Memorja Immune fit-Tixjiħ: Perspettiva Wiesgħa li Tkopri l-Mikrobijota, Moħħ, Metaboliżmu, U Epiġenetika 3

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

L-interazzjoni tal-Metaboliżmu u l-Memorja Immune

Il-metaboliżmu u l-infjammazzjoni metabolika huma proċessi ewlenin li kemm jinfluwenzaw kif ukoll jiġu influwenzati mit-tixjiħ. Mard metaboliku bħad-dijabete mellitus tat-tip 2, mard kardjovaskulari, u l-obeżità huma kkunsidrati wkoll mard relatat mal-età. Dawn il-kundizzjonijiet huma akkumpanjati minn infjammazzjoni kronika, imsejħa metafjammazzjoni, li hija mmexxija minn eċċess ta 'nutrijenti. Għalkemm il-kawżi jistgħu jvarjaw, il-mekkaniżmi sottostanti metafjammazzjoni u infjammazzjoni huma pjuttost simili.

Disfunzjoni mitokondrijali, akkumulazzjoni ta 'ċelluli senescent u debris ċellulari, u iperattivazzjoni ta' risponsi immuni intrinsiċi, bħal inflammasome, jikkontribwixxu għaż-żewġ proċessi [120]. Għalhekk, huwa kruċjali li wieħed jifhem l-interazzjoni bejn it-tixjiħ ċellulari, il-metaboliżmu u l-infjammazzjoni fit-tixjiħ kronoloġiku u l-mard metaboliku relatat mal-età biex ireġġgħu lura.

Metaboliżmu taċ-Ċellola T

Iċ-ċelloli T quiescent jużaw prinċipalment proċessi kataboliċi, filwaqt li ċ-ċelloli attivati ​​jiddependu fuq proċessi anaboliċi biex jappoġġjaw il-produzzjoni u l-proliferazzjoni tal-proteini. Iċ-ċelloli jeħtieġ li jattivaw serine/threonine kinase kritika, il-mira tal-mammiferi tar-rapamicin (mTOR), biex jinduċu mogħdijiet anaboliċi [121]. Waqt li jmexxi t-tkabbir u l-proliferazzjoni, mTOR jirregola wkoll it-trasport tal-glukożju u l-glikolisi.cistanche tubulosa dożaġġ redditIl-glikolisi hija waħda mill-mogħdijiet ewlenin għall-ġenerazzjoni tal-enerġija. Għalkemm mhuwiex enerġetikament effiċjenti ——jistgħu jiġu ġġenerati biss 2 molekuli ta’ adenosine triphosphate (ATP) minn molekula waħda ta’ glukożju —jiġġenera enerġija malajr ħafna, li hija ta’ użu għal ċelluli T attivi u proliferanti[122].L-ipproċessar tal-glukożju jagħti ATP, NADH, u piruvat. Pyruvate imbagħad jiġi kkonvertit għal lactate u esportat bħala aċidu lattiku fil-każ ta 'glycolysis jew mod ieħor trasportat lejn mitokondrija għal fosforilazzjoni ossidattiva (OXPHOS).

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

OXPHOS huwa passaġġ bijoenerġetiku ħafna aktar effiċjenti, li jipproduċi 36 molekula ATP minn kull molekula tal-glukożju [123]. F'dan il-każ, il-piruvat jiġi kkonvertit f'acetyl-CoA u jidħol fiċ-ċiklu tal-aċidu trikarbossiliku (ċiklu TCA), li huwa akkoppjat mal-katina tat-trasport tal-elettroni (TCA) permezz tad-donaturi tal-elettroni NADH u FADH2. Iċ-ċiklu tat-TCA jista 'jiġi rifornit b'aċidi amminiċi u ossidazzjoni ta' aċidi grassi. L-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi (FAO) tintuża prinċipalment minn ċelloli b'domandi baxxi ta 'enerġija u għandha rwol kritiku fil-memorja CD8 u l-iżvilupp CD4 flimkien ma' Treg [124]. Iċ-ċelluli T attivati ​​jirregolaw l-assorbiment tal-glutamina tagħhom u jwettqu glutaminolisi biex jipproduċu -ketoglutarate, li jidħol fiċ-ċiklu TCA.

Barra minn hekk, il-metaboliti taċ-ċiklu tat-TCA jistgħu jirregolaw il-funzjonijiet immuni b'modi oħra għajr il-produzzjoni tal-enerġija. Pereżempju, acetyl-CoA jaġixxi bħala l-kofattur ewlieni għall-aċetilazzjoni tal-histone [125]. F'ċelluli T attivati, acetyl-CoA huwa meħtieġ għall-produzzjoni tal-IFNy permezz tal-aċetilazzjoni tal-histone [126]. Acetyl-CoA jikkontribwixxi wkoll għall-aċetilazzjoni tal-proteini mitokondrijali[127], li għandha konsegwenzi funzjonali vasti kemm għaċ-ċelloli immuni intrinsiċi kif ukoll għal dawk adattivi [128].

Iċ-ċelluli T naive quiescent jissodisfaw il-ħtiġijiet tal-enerġija tagħhom b'OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์Is-sinjalar IL-7 u TCR huma essenzjali għar-regolamentazzjoni metabolika u s-sopravivenza tagħhom [130, 131]. Meta ċ-ċelloli T jiġu attivati, iseħħ ħtieġa immedjata għall-enerġija għall-funzjonijiet effettur u l-ġenerazzjoni tal-bijomassa. Iċ-ċelloli jirregolaw it-trasportaturi bħat-trasportatur tal-glukożju 1 (GLUT1) u jidħlu f'glikolisi aerobika, u jippromwovu l-produzzjoni taċ-ċitokini permezz ta' mogħdijiet, bħall-assi fosfoinositide 3-kinase (PI3K) -AKT-mTOR u proteina kinażi attivata minn mitoġenu (MAPK) sinjalar[132]. Is-swiċċ glikolitiku huwa meħtieġ għall-funzjonijiet effettur, eż., il-produzzjoni ta' IFNy iżda mhux essenzjali għall-prolif-erazzjoni[133]. OXPHOS jista' wkoll jiġi utilizzat għal skopijiet ta' proliferazzjoni u sopravivenza. Għalkemm iċ-ċelluli T attivati ​​jiddependu funzjonalment fuq il-glikolisi, OXPHOS ċertament mhux dispensabbli: meta OXPHOS jiġi inibit b'oligomycin, l-attivazzjoni u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T huma mblukkati [133].

Għalkemm jiddependu fuq OXPHOS u FAO fl-istat ta 'mistrieħ, iċ-ċelluli T tal-memorja jeħtieġ li jirrispondu malajr u b'mod effiċjenti malli jiltaqgħu ma' l-antiġeni. Għalhekk, jistgħu jaqilbu għall-glikolisi aktar malajr minn ċelluli T naive[134]. Massa mitokondrijali akbar u kapaċità respiratorja żejda mitokondrijali qawwija ġew marbuta ma 'dan il-vantaġġ bijoenerġetiku [135, 136]. Barra minn hekk, il-fużjoni mitokondrijali hija essenzjali għall-iżvilupp u l-funzjoni taċ-ċelluli T tal-memorja [137].

Impatt tat-Tixjiħ fuq il-Metaboliżmu taċ-Ċelloli T

Żieda fl-attività p38 MAPK hija waħda mill-karatteristiċi taċ-ċelluli T senescent. L-inibizzjoni ta' p38 itejjeb l-attività tat-telomerase, il-proliferazzjoni, l-awtofaġija, u l-kundizzjoni mitokondrijali, b'mod indipendenti mill-mTOR[17]. L-inibizzjoni tal-MAPK ittejjeb ukoll ir-risponsi taċ-ċelluli T u tal-antikorpi fi ġrieden qodma vaċċinati bl-influwenza[138].

Pazjenti b'mutazzjonijiet ta 'gwadann tal-funzjoni f'PI3K għandhom ċelluli T naive eżawriti iżda akkumulazzjoni ta' ċelluli effetturi senes-cent, bħal fl-anzjani [139]. L-attività ta' inibizzjoni ta' mTOR bi trattament ta' rapamycin terġa' ddaħħal parzjalment il-fenotip senescent f'dawn il-pazjenti. Għalhekk, sinjalazzjoni PI3K/AKT/mTOR attiva żżejjed hija ssuġġerita bħala wieħed mill-muturi tas-senescenza taċ-ċelluli T.

Iċ-ċelluli T naive ta 'età għandhom massa mitokondrijali ogħla, iżda interessanti, inqas kapaċità respiratorja mitokondrijali, possibilment minħabba t-traskrizzjoni downregulation tal-ġeni tal-katina respiratorja [140]. Barra minn hekk, l-enzimi tal-metaboliżmu ta 'karbonju wieħed huma defiċjenti f'ċelluli T naive ta' età, u supplimentazzjoni b'format u gliċina, metaboliti tal-metaboliżmu ta 'karbonju wieħed, ittejjeb is-sopravivenza u l-attivazzjoni taċ-ċelluli [14].

L-awtofaġija hija importanti għall-ġenerazzjoni tal-memorja taċ-ċelluli T, u l-induzzjoni tal-awtofaġija minn spermidine ittejjeb ir-rispons taċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T kontra t-tilqim tal-influwenza fil-ġrieden ta' età [142]. CD4 flimkien ma 'ċelluli T tal-memorja ta' l-anzjani juru fosforilazzjoni ossidattiva upregolata, produzzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS), u ossidazzjoni ta 'aċidu xaħmi [143].bijoflavonojdiHuma għandhom ukoll espressjoni ogħla ta 'Sirtuin 1 (SIRT1), deacetylase dipendenti fuq NAD, meta mqabbla ma' ċelloli iżgħar. SIRT1 u AMPK, żewġ molekuli importanti li jħossu n-nutrijenti u regolaturi negattivi ta' mTOR, jinfluwenzaw lil xulxin b'mod pożittiv [144].B'kuntrast maċ-ċelluli tal-memorja CD4 flimkien ma' ċelluli tal-memorja assoċjati mat-tixjiħ, CD8 flimkien ma' ċelluli T CD28-T differenzjati terminalment assoċjati mat-tixjiħ għandhom kapaċità glikolitika għolja, li hija marbuta mal-espressjoni SIRTI regolata 'l isfel tagħhom [145].

Iċ-ċelloli CD8 flimkien ma 'TEMRA għandhom espressjoni ogħla ta' ġeni relatati mal-glikolisi u l-glutaminolisi u ġabra akbar ta 'ATP meta mqabbla ma' ċelloli naive u EM[146]. Minkejja t-traskrizzjoni glikolitika regolata 'l fuq fiċ-ċelloli TEMRA, il-livelli ta' glikolisi bażali huma simili għal ċelloli naive u EM. Bħaċ-ċelloli EM, iċ-ċelloli TEMRA jistgħu jżidu malajr il-glikolisi u OXPHOS mal-attivazzjoni [146].F'termini ta 'funzjoni, iċ-ċelloli TEMRA huma kapaċi għal ċitotossiċità u produzzjoni ta' ċitokini, minkejja l-istat senescent tagħhom u l-funzjoni mitokondrijali indebolita [17, 36].

Infezzjoni CMV fit-tul, magħrufa li tippromwovi immunosenescence, tbiddel ukoll il-metaboliżmu ċellulari taċ-ċelluli T, iżżid l-assorbiment tal-glukożju, tippromwovi l-glikolisi, tirristruttura ċattri tal-lipidi, u tfixkel il-metaboliżmu tal-kolesterol [147, 148]. Barra minn hekk, infjammazzjoni kronika minħabba CMV tul il-ħajja. infezzjoni tfixkel iċ-ċelluli tal-frixa u żżid ir-riskju għad-dijabete tat-tip 2 fl-anzjani [149].

Metaboliżmu taċ-Ċelluli B

Il-mogħdijiet metaboliċi li jirregolaw iċ-ċelluli T huma wkoll essenzjali għall-funzjoni taċ-ċelluli B, għalkemm ma kienx hemm ħafna riċerka dwar il-metaboliżmu taċ-ċelluli B. Meta ċellula B tiġi attivata mal-għarfien tal-antiġen mill-għajnuna taċ-ċellula BCR u T, din tattiva s-sinjalar PI3K/AKT/mTOR [150]. Eżatt bħal ċelluli T attivati, ċelluli B attivati ​​jeħtieġu produzzjoni ta 'enerġija rapida biex iżidu l-bijomassa u jipproliferaw. Bħala riżultat, l-assorbiment tal-glukożju u l-glutamina jiżdied, flimkien mal-konsum tal-ossiġnu, OXPHOS, u remodeling mitokondrijali [151]. OXPHOS u l-glutamine-fueling taċ-ċiklu TCA ġew ssuġġeriti bħala l-mogħdijiet bijoenergetiċi kritiċi għat-tkabbir u l-funzjoni taċ-ċelluli B, filwaqt li l-glukożju kien dispensabbli [152].

Studju wera li ċ-ċelluli B attivati ​​għandhom aktar mitokondrija iżda ammonti simili ta 'DNA mitokondrijali, li jindika li l-fissjoni ta' mitokondrija taċ-ċelluli B naive b'nukleojdi multipli, aktar milli replikazzjoni mitokondrijali, isseħħ mal-attivazzjoni [152]. Studju ieħor issuġġerixxa li r-rimodelazzjoni mitokondrijali u l-livelli ta 'ROS jiddeterminaw id-destin taċ-ċelluli B attivati. Ċelloli b'massa mitokondrijali miżjuda u livelli ogħla ta 'ROS mal-attivazzjoni huma destinati għal rikombinazzjoni ta' swiċċ tal-klassi, filwaqt li ċelloli b'massa mitokondrijali mnaqqsa jgħaddu minn differenzjazzjoni taċ-ċelluli tal-plażma[153].

Il-ħtiġijiet tal-enerġija taċ-ċelluli B attivati ​​fil-GCs spiss jaqilbu [154].kemm cistanche tieħuFiż-żona tad-dawl hypoxic, iċ-ċelloli jikkunsmaw inqas ossiġnu u huma aktar glikolitiċi.mTORC1 mhuwiex meħtieġ għar-regolamentazzjoni tal-glikolisi hawn, iżda huwa kritiku, flimkien ma 'c-Myc, għall-għażla pożittiva taċ-ċelloli u l-migrazzjoni lejn iż-żona skura għall-proliferazzjoni u l-ipermutazzjoni somatika [155,156].

Cistanche jista 'anti-aging

Mal-maturazzjoni tal-GC, meta ċellula tiddifferenzja f'ċelluli B tal-memorja, l-istat metaboliku jsir aktar kwiexxenti b'OXPHOS dominanti. Madankollu, riattivazzjoni rapida ta 'mTORC1 u glikolisi hija possibbli għal differenzjazzjoni aktar tard fi plasmablasts li jipproduċu l-antikorpi[157]. Barra minn hekk, iċ-ċelloli B tal-memorja għandhom awtofaġija bażali għolja, li hija essenzjali għas-sopravivenza tagħhom sakemm jiltaqgħu mal-antiġeni [158,159].

Il-GCs joħorġu wkoll ċelluli tal-plażma fit-tul, li jistgħu jipproduċu eluf ta 'antikorpi kull sekonda. Dan, naturalment, jeħtieġ ħafna enerġija. mTORC1 huwa essenzjali għall-ġenerazzjoni taċ-ċelluli tal-plażma u s-sintesi tal-antikorpi [160]. Iċ-ċelluli tal-plażma għandhom livelli għoljin ta 'assorbiment ta' glukożju, iżda l-biċċa l-kbira tal-glukożju jintuża għall-glikożilazzjoni tal-proteini [161]. Xorta waħda, is-sopravivenza u l-produzzjoni ta 'antikorpi taċ-ċelluli tal-plażma kienu indeboliti meta t-trasportatur tal-glukożju Glute tħassar [162]. Ukoll, l-importazzjoni mitokondrijali ta 'pyruvate, ipprovduta mill-glikolisi, hija kritika għall-manutenzjoni fit-tul taċ-ċelloli tal-plażma [161].

Fl-aħħarnett, ċelluli B1 B residenti fit-tessuti huma aktar attivi fil-glikolisi u OXPHOS minn ċelluli B oħra, iċ-ċelluli B klassiċi li jipproduċu l-anti-korp, u l-memorja. Barra minn hekk, l-awtofaġija hija kritika għall-funzjoni mitokondrijali u l-awto-tiġdid taċ-ċelloli B1 [163].

Impatt tat-Tixjiħ fuq il-Metaboliżmu taċ-Ċellola B

Hemm inqas letteratura dwar kif il-metaboliżmu taċ-ċelluli B huwa regolat u l-impatti jiffunzjonaw hekk kif l-organiżmi jixjieħu. Studju wera li ċ-ċelluli B li jxerrdu l-antikorpi ta 'individwi ta' età kellhom espressjoni SIRTI aktar baxxa, u livelli ogħla ta 'SIRT1 kienu assoċjati ma' rispons aħjar ta 'antikorpi għal razez multipli tal-virus tal-influwenza [164]. Ukoll, ċelluli B naive u attivati ​​ta 'l-anzjani kellhom kapaċità glikolitika kemmxejn inqas u tnaqqis aktar impressjonanti f'OXPHOS. Fil-ġrieden, ċelluli B ta' età kellhom rati simili ta 'glikolisi u OXPHOS bħall-kontropartijiet żgħar tagħhom iżda ma setgħux itejbu aktar OXPHOS fuq stimulazzjoni[165] . Madankollu, iċ-ċelloli setgħu jirregolaw il-glikolisi biex jissodisfaw il-ħtieġa tal-enerġija tagħhom.

Leptin, ormon pro-infjammatorju mnixxija mill-adipoċiti, huwa ogħla fiċ-ċirkolazzjoni ta 'individwi obeżi [166]. Fost in-nies mhux obeżi, il-konċentrazzjonijiet tal-leptina huma impressjonanti aktar elevati fl-anzjani [167]. L-abbundanza tal-leptina fis-serum hija wkoll assoċjata b'mod pożittiv mal-fraġilità[168]. Wara l-espożizzjoni għal-leptin, iċ-ċelluli B minn individwi dgħif żgħażagħ juru profil simili bħal ċelluli B ta 'individwi dgħif anzjani u obeżi żgħażagħ fir-rigward tal-profil traskrizzjoni u t-tnixxija tal-antikorpi[167]. Leptin inaqqas ukoll il-produzzjoni ta' antikorpi speċifiċi għall-influwenza miċ-ċelluli B in vitro. L-obeżità hija magħrufa li tfixkel ir-rispons taċ-ċelluli B għat-tilqim, u studji jissuġġerixxu li l-leptin jista 'jkun parzjalment responsabbli għal dan [169].

Barra minn hekk, il-glikosilazzjoni ta 'wara t-traskrizzjoni ta' antikorpi timmodula l-funzjoni tagħhom, u mudelli ta 'glikosilazzjoni mibdula ġew marbuta mat-tixjiħ [170,171]. 4-L-attività tal-galactosyltransferase tiżdied bl-età [172], li jkollha konsegwenzi funzjonali, għalkemm għadha mhux esplorata.

Metaboliżmu fl-Immunità Mħarrġa

Ir-riprogrammar metaboliku huwa wieħed mill-mekkaniżmi ewlenin sottostanti l-immunità mħarrġa (magħrufa wkoll bħala memorja immuni intrinsika), flimkien mar-rimodelazzjoni tal-kromatina. Fil-fatt, il-bidliet metaboliċi jistgħu jmexxu bidliet epiġenetiċi peress li ċerti metaboliti, eż., acetyl-CoA, jistgħu jirregolaw l-enzimi epiġenetiċi[173]. Fumarate huwa eżempju wieħed ta 'metaboliti TCA li jmexxu bidliet epiġenetiċi. Jista' jinduċi immunità mħarrġa waħdu, u l-akkumulazzjoni tiegħu matul dan il-proċess jinduċi trimethylation ta' histone 3 lysine 4 fil-promoturi ta' IL-6 u TNF [104]. Dan huwa dovut għal fumarate li jinibixxi l-attività tal-histone demethylase KDM5 speċifiku għall-lysine.

Il-mogħdija AKT/mTOR/HIFl hija l-aktar mogħdija kritika biex tinduċi glikolisi aerobika f'monoċiti mħarrġa bil-glucan[174]. Kuntrarjament għall-immunità mħarrġa indotta minn -glucan, BCG jirregola mhux biss il-glikolisi iżda wkoll OXPHOS [175]. Il-glutaminolisi u s-sintesi tal-kolesterol huma mogħdijiet metaboliċi kruċjali oħra għall-immunità mħarrġa indotta minn -glucan[104]. L-interruzzjoni ta 'dawn il-mogħdijiet timblokka dawn il-proċessi in vitro u in vivo.BCG jinduċi wkoll glutaminolysis, u d-disponibbiltà tal-glutamina hija importanti għar-rispons imħarreġ [175].

Is-sinteżi tal-kolesterol innifsu mhijiex essenzjali għall-immunità mħarrġa iżda pjuttost l-akkumulazzjoni tal-mevalonat intermedju. L-imblukkar tal-ġenerazzjoni tal-mevalonat jinibixxi l-immunità mħarrġa, filwaqt li l-mevalonat waħdu jista’ jinduċi immunità mħarrġa fil-monoċiti permezz tal-attivazzjoni tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir 1(IGF1) li jixbah l-insulina u mTOR [176].x'inhu cistancheBarra minn hekk, il-bidliet fil-mogħdijiet tal-glikolisi u l-mevalonat huma osservati mhux biss fil-monoċiti iżda wkoll fl-HSPCs[108].

oxLDL, induttur mhux mikrobiku tal-memorja immuni intrinsika, jirregola kemm il-glikolisi kif ukoll il-konsum tal-ossiġnu, u disponibbiltà għolja ta' glukożju tkompli ttejjeb ir-rispons tal-immunità mħarrġa[103]. Bl-istess mod, l-immunità mħarrġa indotta mill-katecholamine hija akkumpanjata minn żieda fil-glikolisi u konsum ta 'ossiġnu. Ta 'min jinnota, il-wiring metaboliku partikolari jista' jkun differenti għal indutturi differenti tal-memorja immuni intrinsika. Pereżempju, l-istimulazzjoni b'aldosterone mhix assoċjata ma 'glikolisi elevata jew OXPHOS iżda hija dipendenti fuq is-sintesi tal-aċidu xaħmi [177].

S'issa, risponsi ta' immunità mħarrġa u stati metaboliċi assoċjati ma ġewx ikkaratterizzati fil-kuntest tat-tixjiħ. Madankollu, bosta studji fuq skala kbira li għaddejjin dwar it-tilqim tal-BCG fl-anzjani dalwaqt jitfgħu dawl fuq l-effetti tal-immunità mħarrġa indotta minn BCG fuq il-metaboliżmu ta 'ċelluli immuni ta' età (NCT04537663, NCT04417335).

Rwol ta 'Alterazzjonijiet Epiġenetiċi fil-Memorja Immune

Bidliet epiġenetiċi jinkludu modifiki tal-histone u metilazzjoni tad-DNA li jirregolaw il-mod kif jaħdem ġene. Dawn il-modifiki huma dinamiċi u jaffettwaw iċ-ċelloli u t-tessuti kollha matul il-ħajja. L-ambjent u l-istil tal-ħajja, kif ukoll ix-xjuħija, jistgħu jwasslu għal alterazzjonijiet epiġenetiċi drammatiċi. Għall-iskop ta 'din ir-reviżjoni, aħna se niffukaw fuq kif modifiki epiġenetiċi dipendenti fuq l-età jbiddlu l-memorja immuni intrinsika u adattiva.

Metilazzjoni tad-DNA F'Immunità Adattiva

Il-metilazzjoni tad-DNA hija l-modifikazzjoni epiġenetika l-aktar abbundanti li sseħħ bit-trasferiment ta 'grupp tal-metil għall-5 karbonju taċ-ċitosina [178]. Il-metilazzjoni tad-DNA mhux dejjem tindika espressjoni tal-ġeni aktar baxxa; madankollu, il-metilazzjoni fil-promoturi tal-ġeni hija ġeneralment assoċjata ma 'twaħħil fqir ta' TF u traskrizzjoni mnaqqsa[179]. Is-sess bijoloġiku, l-isfond ġenetiku, il-fatturi ambjentali, u l-età jaffettwaw il-profil tal-metilazzjoni tad-DNA [180]. Fost dawn il-fatturi, il-metilazzjoni dipendenti fuq l-età hija kkaratterizzata tajjeb ħafna. B'mod notevoli, mudelli matematiċi differenti huma żviluppati biex ibassru l-età bijoloġika bbażati fuq il-livelli ta 'metilazzjoni ta' ċerti siti CpG minn diversi tessuti jew ċelloli [180-182].

L-età avvanzata hija assoċjata ma 'telf progressiv ta' marki ta 'metilazzjoni fuq id-DNA [183], għalkemm mudelli anormali ta' ipermetilazzjoni huma osservati wkoll f'xi promoturi tal-ġeni [184]. Bidliet fil-pajsaġġ tal-metilazzjoni huma Telf ta 'proteina ko-stimulatorja CD28 fiċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T hija waħda mill-marki tat-tixjiħ karatterizzati tajjeb, li jwasslu għal attivazzjoni u differenzjazzjoni ta 'ċelluli T indeboliti. Tqabbil tal-profili tal-metilazzjoni taċ-ċelluli T CD28 plus u CD28"l żvela 296 ġeni methylated b'mod differenzjali assoċjati ma 'sinjalazzjoni TCR fqira u rispons ċitotossiku[194]. Barra minn hekk, l-espressjoni tal-ġeni involuti fl-attivazzjoni tal-infjammasomi kienet ogħla fiċ-ċelluli T CD28nul, li tissuġġerixxi. li dawn iċ-ċelluli għandhom stat ogħla ta’ qabel l-attivazzjoni Studju ieħor irrapporta li żieda fil-metilazzjoni fil-locus BACH2 taċ-ċelluli CD4 flimkien ma’ T fil-gruppi ta’ età tan-nofs u tax-xjuħija tirriżulta f’espressjoni BACH2 aktar baxxa [195].BACH2 għandu rwol regolatorju fl-immunità. risponsi, li jimmodulaw id-differenzjazzjoni taċ-ċelluli CD4 flimkien ma 'T u jikkontrollaw l-infjammazzjoni [196] B'mod ġenerali, alterazzjonijiet fil-mudelli tal-metilazzjoni tad-DNA jikkontribwixxu biex iċ-ċelluli CD4 plus T isiru aktar infjammatorji fl-anzjani.

Ftit studji jitfgħu dawl fuq il-profil tal-metilazzjoni tad-DNA taċ-ċelluli B waqt l-attivazzjoni u l-mard [197-200]; madankollu, jekk iċ-ċelluli B humiex affettwati minn bidliet fil-metilazzjoni dipendenti fuq l-età għad irid jiġi magħruf.

Modifiki Histone fl-Immunità Adattiva

Dnub tal-histone N-terminal huma miri għal modifiki enżimatiċi post-traduzzjonali inklużi aċetilazzjoni, metilazzjoni, fosforilazzjoni, ubikwitilazzjoni u sumoilazzjoni [201]; madankollu, din ir-reviżjoni se tiffoka fuq il-metilazzjoni u l-aċetilazzjoni, li huma l-aktar alterazzjonijiet karatterizzati tajjeb li jirregolaw l-istruttura tal-histone. Gruppi tal-metil huma miżjuda mal-histone mill-histone methyltransferases u mneħħija mill-histone demethylases [202]. It-trimethylation ta 'histone 3 lysines 4(H3K4me3), histone 3 lysine 36(H3K36), u histone 3 lysine 79(H3K79) huma marbuta ma' reġjuni miftuħa u traskritti b'mod attiv [203]. Min-naħa l-oħra, il-mono-metilazzjoni ta 'histone 3 lysine 9(H3K9me), histone 3 lysine 27(H3K27me), u histone 4lysine 20(H4K20me) hija assoċjata ma' reġjuni tal-kromatin magħluqa u inattivi. Barra minn hekk, l-aċetilazzjoni tal-histone hija assoċjata ma 'struttura tal-kromatina maħlula u traskrizzjoni tal-ġeni miżjuda [204]. Histone acetyltransferases jikkatalizzaw l-aċetilazzjoni tal-lysine, filwaqt li l-histone deacetylases (HDACs) ireġġgħu lura l-modifika [205]. Modifiki ta 'wara t-traduzzjoni ta' histones mhux biss jinfluwenzaw l-aċċessibbiltà u t-traskrizzjoni tal-ġeni iżda jimmodulaw ukoll splicing alternattiv, replikazzjoni tad-DNA u tiswija [206]. Istones u marki epiġenetiċi fuq histones jgħaddu minn tranżizzjonijiet mat-tixjiħ. HSCs minn ġrieden qodma għandhom aktar qċaċet H3K4me3 u H3K27me3 meta mqabbla ma 'HSCs żgħar [186]. Barra minn hekk, l-espressjoni ta' FLT3, wieħed mir-regolaturi ta 'CLPs, naqset minħabba H3K27me3 fl-HSCs qodma, li tissuġġerixxi rabta bejn il-potenzjal fqir ta' differenzjazzjoni limfojde. ta’ HSCs fl-anzjani. Studju estensiv li sar fuq tewmin monozigoti żgħar u qodma wera li l-modifiki tal-kromatina matul ix-xjuħija mhumiex li jintirtu [207]. Barra minn hekk, il-profili tal-modifika tal-histone huma, sa ċertu punt, omoġenji f'individwi żgħażagħ u eteroġenji fost suġġetti anzjani. Ġiet osservata eteroġeneità fil-modifikazzjonijiet tal-histone bejn individwi u wkoll tipi ta 'ċelluli fl-anzjani.

Il-bidliet epiġenetiċi huma waħda mill-kawżi sottostanti tad-difetti ewlenin li dehru fiċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T ta' l-anzjani. Reġjuni tal-kromatin aktar magħluqa huma osservati fir-reġjuni li jtejbu u li jippromwovu l-ġeni relatati mas-sinjalar taċ-ċelluli T fl-anzjani meta mqabbla maż-żgħażagħ [208]. Barra minn hekk, -7R, fiċ-ċelloli tal-memorja CD8 flimkien ma' T, huwa wieħed mill-aqwa ġeni relatati ma' qċaċet multipli tal-kromatina magħluqa fl-anzjani. Peress li l-IL-7 jiżgura l-omeostażi u l-manutenzjoni taċ-ċelluli T u B, sinjalazzjoni ħażina ta' IL{-7 fl-anzjani tista' tkun raġuni sottostanti għal rispons immuni adattiv indebolit [209]. Barra minn hekk, iċ-ċelluli CD8 plus naive fl-anzjani għandhom aċċessibilità aktar baxxa tal-kromatina fil-promoturi tal-ġeni assoċjati ma' rabta ħażina tal-fattur respiratorju nukleari 1 (NRF1)[140]. Meta wieħed iqis ir-rwol ta 'NRF1 fil-fosforilazzjoni ossidattiva, tnaqqis fl-attività tal-kromatina jista' jispjega parzjalment il-metaboliżmu taċ-ċelluli T CD8 indebolit fl-anzjani[210]. Sejbiet sinifikanti oħra tal-istudju huma li r-reġjuni miftuħa tal-kromatina huma assoċjati ma 'profil taċ-ċelluli tal-memorja, u l-aċċessibbiltà tal-promoturi hija mnaqqsa f'individwi ta' età.

Kif imsemmi fit-taqsima tal-metilazzjoni tad-DNA, tnaqqis fl-espressjoni BACH2 assoċjat mal-età huwa osservat fiċ-ċelluli CD4 flimkien ma 'T. Mekkaniżmu ieħor li jwassal għal traskrizzjoni tal-ġene BACH2 aktar baxxa huwa dovut għal defiċjenza ta 'Menin osservata fis-senescence immuni [211]. Menin jinduċi espressjoni BACH2 billi jorbot mal-locus tiegħu u jżomm l-aċetilazzjoni tal-histone. Tnaqqis tat-twaħħil ta 'Menin mal-locus BACH2 u sussegwentement espressjoni BACH2 mnaqqsa tikkontribwixxi għall-immunosenescence fiċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T. Studju li jinvestiga l-bidliet epiġenetiċi fil-prekursuri taċ-ċelluli B fi ġrieden qodma u żgħar assoċa dawn l-alterazzjonijiet ma 'espressjonijiet tal-ġeni [212]. Żvela li ċ-ċelloli pre-B ta 'età juru telf ta' H3K4me3 fis-sit promotur tas-sottostrat tar-riċettur ta 'l-insulina 1 (IRSI), li huwa assoċjat ma' traskrizzjoni aktar baxxa. Billi s-sinjalar ta' l-insulina huwa meħtieġ għall-iżvilupp taċ-ċelluli B fil-mudullun[213], is-sinjalar imnaqqas tal-fattur tat-tkabbir ta' l-insulina (IGF) jista' jwassal għal difetti fl-iżvilupp taċ-ċelluli B.

Riprogrammazzjoni epiġenetika bħala Marka ta' Immunità Mħarrġa

Profil epiġenetiku distint jirregola r-reazzjonijiet tal-immunità mħarrġa wara l-ewwel insult. Bħala riżultat ta 'ċerti infezzjonijiet jew stimulazzjonijiet, iċ-ċelluli ipprajmata jgħaddu minn riprogrammazzjoni epiġenetika li tippermettilhom jirrispondu aktar b'saħħithom fuq infezzjoni eterologa billi tiffaċilita t-traskrizzjoni ta' ġeni relatati mal-infjammazzjoni u l-metaboliżmu [106].

H3K4me3 hija l-ewwel marka epiġenetika kkaratterizzata fil-monoċiti wara t-trattament -glucan [91]. Analiżi ulterjuri wriet li l-quċċati H3K4me3 huma arrikkit fis-siti promoturi tal-ġeni TNF, IL6, IL18, DESTINY, u MYD88, li jindika li t-traskrizzjonijiet tal-ġeni huma aktar attivi f'dawn ir-reġjuni. Barra minn hekk, iż-żieda ta 'H3K27ac hija marka ta' histone karatterizzata sew f'ċelloli mħarrġa, li tippromwovi l-glikolisi u l-attivazzjoni tal-mogħdija PI3K/AKT[174, 214]. Minbarra l-arrikkiment f'H3K4me3 u H3K27ac, instab tnaqqis fl-H3K9me3 fil-promoturi tal-ġeni relatati mal-produzzjoni taċ-ċitokini u l-glikolisi[175]. Peress li H3K9me3 hija marka ripressiva, trimethylation mnaqqsa tissuġġerixxi l-preżenza ta 'reġjuni tal-kromatina miftuħa. Dawn l-istudji juru li r-risponsi tal-immunità mħarrġa huma modulati minn modifiki epiġenetiċi li jiffaċilitaw risponsi mtejba taċ-ċitokini u bidliet metaboliċi speċifiċi. Ċelloli mħarrġa jaqsmu profil epiġenetiku komuni; madankollu, stimoli differenti jistgħu jwasslu għal alterazzjonijiet epiġenetiċi uniċi minuri.

Infezzjonijiet u ċerti stimulazzjonijiet iħallu marki fuq il-profil tal-metilazzjoni tad-DNA, kif ukoll histones, taċ-ċelloli immuni intrinsiċi [215]. Studji juru r-rwol tal-metilazzjoni tad-DNA fir-rispons kontra l-mikobatterji wara t-tilqim BCG, u jiddiskriminaw dawk li rrispondew minn dawk li ma wieġbux [216,217]. Dawk li jwieġbu għat-tilqim BCG kienu kkaratterizzati minn metilazzjoni mnaqqsa tad-DNA fil-promoturi tal-ġeni infjammatorji [216]. Madankollu, jekk id-DNA(de)metilazzjoni għandhiex rwol dirett fl-iżvilupp ta 'risponsi protettivi mhux speċifiċi għadu qed jiġi investigat.

Bħal fl-adulti, l-immunità mħarrġa hija modulata minn modifiki tal-histone fl-anzjani. Giamarellos-Bourboulis u l-kollegi reċentement urew li żieda fil-produzzjoni taċ-ċitokini fuq tilqim BCG fl-anzjani kienet akkumpanjata minn aċetilazzjoni ta 'H3K27 fir-reġjuni promoturi tal-ġeni TNF u IL6 [113]. Madankollu, aktar studji huma ġġustifikati biex iqabblu d-differenzi epiġenetiċi wara l-iżvilupp tal-memorja immuni intrinsika bejn adulti u individwi anzjani u jesploraw kif it-tixjiħ jinfluwenza l-marki epiġenetiċi fil-kuntest ta 'immunità mħarrġa.

Memorja immuni li timmodula l-mikrobijota tal-musrana

It-tixjiħ jikkawża bidliet fil-ġisem kollu tal-bnedmin, u triljuni ta 'mikrobi li jgħixu m'hemm l-ebda eżenzjoni. Il-kompożizzjoni u d-diversità tal-mikrobijota tal-musrana jinbidlu b'mod dinamiku fit-tfulija, jibqgħu relattivament stabbli matul l-adulti, u jibdew jonqsu max-xjuħija [218].

Interazzjonijiet tal-Mikrobijota u s-Sistema AdaptiveImmune

Il-mikrobijota tal-imsaren għandha rwoli essenzjali fl-edukazzjoni tas-sistema immuni adattiva billi tinduċi ċertu livell ta 'rispons immuni u tirfina l-infjammazzjoni. Pereżempju, Bacteroides fragilis, commensal fl-imsaren, itejjeb u jirregola d-differenzjazzjoni taċ-ċelluli CD4 flimkien ma 'T f'T helper 1 (Th1) u Th2[219]. Fil-preżenza ta' batterji tal-musrana u TGF, ċelluli CD4 u T naive jsiru Tregs, jipproduċi IL-10 biex iżżomm l-omeostasi immuni. Min-naħa l-oħra, iċ-ċelluli Tregs u Th17 fil-follikuli limfojdi tal-imsaren jinduċu bidla fil-klassi taċ-ċelluli B, li tirriżulta f'sekrezzjoni ta 'IgA [220,221]. Is-sekrezzjoni ta 'IgA, IgM, u IgG assoċjata mal-mikrobijota miċ-ċelluli B iseħħ ukoll permezz ta' attivazzjoni tas-sinjalar TLR mingħajr għajnuna taċ-ċelluli T [22].

Is-sistema immuni adattiva tista 'tillimita r-rispons infjammatorju kontra mikrobi tal-imsaren commensali medjati mis-sistema immuni intrinsika. IgA prodotta miċ-ċelluli B hija spjegata bħala parti mill-interazzjoni sostenibbli ospitanti-mikrobi, li tikkontrolla r-rispons infjammatorju kontra mikro-organiżmi ta 'benefiċċju [223]. Barra minn hekk, iċ-ċelloli Treg intestinali jesprimu TCRs għal antiġeni intestinali, bħal prodotti metaboliċi u commensals, filwaqt li Tregs oħra fil-ġisem jesprimu TCRs għal awto-antiġeni [224].B'dan il-mod, Tregs intestinali jrażżnu r-risponsi immuni kontra antiġeni intestinali u għandhom immunoregolazzjoni. rwol fl-imsaren.

Kif il-mikrobijota tifforma b'mod impressjonanti l-iżvilupp tas-sistema immuni adattiva intwera wkoll fi ġrieden ħielsa mill-mikrobi: in-nuqqas ta 'speċi mikrobjali fl-imsaren huwa kkaratterizzat minn difetti fl-iżvilupp tat-tessut limfoid sekondarju [225], u produzzjoni baxxa ta' IgA[226], u Th17 mnaqqsa. ċelluli u Tregs [227]. Għandu jiġi nnutat li l-aċidi grassi b'katina qasira (SCFAs) prodotti minn speċi mikrobjali fl-imsaren jikkontribwixxu ħafna għall-iżvilupp u r-risponsi tas-sistema immuni [228].

Kompożizzjoni b'saħħitha tal-mikrobijota tal-imsaren hija importanti fil-protezzjoni tal-individwi mill-mard. Bħala eżempju, IL-10 li jnixxi IgA flimkien ma' ċelluli tal-plażma u plasmablasts li joriġinaw fl-imsaren jagħtu reżistenza għall-enċefalomielite awtoimmuni sperimentali indotta fil-ġrieden [229]. Studju ieħor irrapporta li l-mikrobijota tal-musrana tipproteġi kontra infezzjonijiet respiratorji indotti minn S.pneumoniae u K. pneumoniae billi tinduċi GM-CSF u sekrezzjoni IL-17A [230].

Ir-Rwol tad-Dysbiosis fix-Xjuħija

L-inċidenza tad-disbiożi tal-musrana, l-iżbilanċ ta 'speċi mikrobjali, tiżdied bl-età u hija assoċjata ma' bosta problemi tas-saħħa [231]. Madankollu, mhuwiex ċar jekk l-alterazzjonijiet ċellulari u molekulari taċ-ċelloli immuni matul ix-xjuħija jaffettwawx il-kompożizzjoni u l-funzjonament tal-mikrobijota tal-musrana, jew jekk id-disbijosi relatata mal-età tqanqal risponsi immuni difettużi. Huwa probabbli li t-tnejn huma veri fl-istess ħin, iżda huwa meħtieġ fehim aħjar tal-interazzjonijiet tal-mikrobijota tal-imsaren u s-sistema immuni biex tissolva din il-mistoqsija.

Hekk kif l-individwi jixjieħu, tnaqqis f'ċerti speċi batterjali ta' benefiċċju, bħal Bifidobacterium, jiġi sostitwit bit-tkabbir ta' speċi patoġeniċi, jiġifieri, Enterobacteriaceae [232]. Tnaqqis f'Firmicutes u żieda fil-Proteobacteria huma rrappurtati wkoll f'nies anzjani [233]. Barra minn hekk, id-disbijożi tal-musrana hija assoċjata ma' diversi mard relatat mal-età, inkluża l-obeżità [234], id-dijabete tat-tip 2 [235], il-marda ta' Alzheimer [236], u żieda fl-inċidenza ta' infezzjonijiet [237-239). Ir-riskju li jiżviluppa kanċer huwa wkoll ogħla fl-anzjani minħabba infjammazzjoni kronika assoċjata mad-dysbiosis, fagoċitożi mdgħajfa ta 'ċelluli tat-tumur senescent u reqdin, u attivazzjoni indebolita ta' ċelluli CD8 plus T speċifiċi għat-tumur [240].

Id-disbiożi ġiet proposta wkoll li tkun raġuni ewlenija għal diversi patoloġiji assoċjati mal-età u mewt prematura f'individwi anzjani billi tiskatta infjammazzjoni żejda u diversi kumplikazzjonijiet, inkluż imsaren leaky u funzjonijiet imnaqqsa tal-passaġġ gastrointestinali [228]. F'konformità ma 'dan, kompożizzjoni partikolari u diversità ta' speċi mikrobjali hija korrelata ma 'saħħa, fitness, u sopravivenza akbar fl-anzjani [241,242]. Studju reċenti wera li l-anzjani b'saħħithom jesperjenzaw drift partikolari fil-kompożizzjoni tal-mikrobijota tagħhom, filwaqt li dan id-drift huwa nieqes fl-anzjani fraġli [242]. Barra minn hekk, li jkun hemm abbundanza għolja ta' Bacteroides matul it-tixjiħ jikkorrelata ma' rata ta' sopravivenza mnaqqsa matul is-segwitu ta' 4-sena. Xogħol reċenti ieħor bi 15-il sena ta 'segwitu rrapporta li l-abbundanza ta' Enterobacteriaceae kienet marbuta b'mod sinifikanti ma 'mwiet relatati ma' kawżi gastrointestinali u respiratorji fl-anzjani [243].

Dysbiosis tista 'twassal għal difetti fl-integrità tal-barriera intestinali, li tirriżulta fit-traslokazzjoni ta' speċi batterjali għat-tessuti ospitanti. Dawk il-batterji joħolqu infjammazzjoni permezz tar-reklutaġġ ta 'newtrofili u ċelluli Th17 differenzjati [244]. Pereżempju, it-traslokazzjoni ta 'patobionts gram-pożittivi E.gallinarum li tirriżulta minn difetti fil-barriera tal-musrana tinduċi rispons Th17 u produzzjoni ta' awtoantikorpi [245].

Akkermansia huwa kommensali ta 'benefiċċju muri li jipproteġi l-integrità tal-barriera tal-musrana [228] u jtejjeb ir-risponsi tal-antikorpi u taċ-ċelluli T [246]. It-telf ta’ Akkermansia huwa assoċjat ma’ reżistenza għall-insulina f’primati u ġrieden ta’ età mhux umani [247. It-tnaqqis tal-butirat u l-abbundanza ta 'Akkermansia jżidu t-tnixxija tal-musrana, li mbagħad iżid ir-risponsi pro-infjammatorji.

Studju fuq il-bniedem, min-naħa l-oħra, irrapporta li Akker-mania hija aktar abbundanti fl-anzjani [248]. Barra minn hekk, Akkermansia kienet korrelata b'mod sinifikanti ma 'ċelluli IgA fis-serum u CD8 flimkien ma' T u korrelata b'mod negattiv ma 'ċelluli CD4 flimkien ma' T f'nies anzjani. Bacteroidetes, li huma inqas abbundanti fl-anzjani, kienu korrelatati b'mod pożittiv ma 'livelli ta' IgG fis-serum u abbundanza ta 'ċelluli CD4 flimkien ma' T fil-grupp ta 'età medja. Bħala konklużjoni, dan l-istudju jenfasizza r-relazzjoni bejn is-sistema immuni adattiva u l-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana, għalkemm ir-rabta diretta bejniethom hija nieqsa.

Il-mikrobijota taffettwa wkoll il-kors tal-mard u r-risponsi tat-tilqim fl-anzjani. Anki jekk it-terapija antivirali għall-virus tal-immunodefiċjenza umana (HIV) hija ta 'suċċess u żżid l-istennija tal-ħajja tal-pazjenti, l-HIV anzjani flimkien ma' nies ibatu aktar minn komorbiditajiet meta mqabbla mal-anzjani bl-HV. HIV flimkien ma' anzjani għandhom inqas CD4 plus Tcells u aktar CD8 plus Tcells minn HIV-individwi akbar minn 55[249]. Barra minn hekk, l-abbundanza ta' Prevotella fl-imsaren hija ogħla b'mod sinifikanti f'individwi b'għadd baxx ta' CD4 u Tcell. Prevotella kienet assoċjata qabel ma 'mard kardjovaskulari [250], iżda kif jinteraġixxi mas-sistema immuni għadu mhux ċar. Alterazzjonijiet dipendenti fuq l-età fil-mikrobijota tal-musrana x'aktarx jikkontribwixxu għal rispons immuni fqir wara t-tilqim [251]. Xi studji rrappurtaw li s-supplimenti probijotiċi jżidu t-titers tal-antikorpi wara l-vaċċin tal-influwenza fl-anzjani [252-255], filwaqt li ftit studji wrew effett limitat jew l-ebda effett [87,256,257]. Varjazzjonijiet fir-riżultati jistgħu jkunu dovuti għal fatturi multipli, inkluż id-daqs tal-kampjun, it-tip ta 'probijotiċi, u r-rotta tal-kunsinna. Madankollu, studji jissuġġerixxu bil-qawwa li l-iżbilanċi fil-mikrobijota jikkawżaw reazzjonijiet immuni indeboliti, u r-restawr tal-kompożizzjoni b'saħħitha jista 'jkun ta' benefiċċju għal rispons aħjar tal-vaċċin fl-anzjani.

Induzzjoni tal-Memorja Immuni Innata mill-Mikrobijota tal-Imsaren

Bħala ċ-ċelloli immuni adattivi, il-membri tas-sistema immuni intrinsika jinteraġixxu mill-qrib mal-mikrobijota tal-musrana. Ftit studji jissuġġerixxu li l-mikrobijota tista 'tirregola l-iżvilupp tal-memorja immuni billi tippremja jew tollerizza ċ-ċelloli b'antiġeni mikrobjali u SCFAs. Pereżempju, -glucan, komponent tal-ħajt taċ-ċelluli fungali, u BCG jaġixxu permezz ta' mogħdijiet ta' sinjalazzjoni Dectin-1 u NOD2, rispettivament [91,100]. Peress li Dectin-1 u riċetturi Nod-like (NLRs) jinstabu fuq diversi tipi ta’ ċelluli fl-imsaren, inklużi ċelloli mhux immuni, huwa plawsibbli li jiġi propost li dawn iċ-ċelloli jiżviluppaw memorja immuni minħabba l-espożizzjoni tagħhom għall-mikrobijoma tal-imsaren. . Jappoġġaw dan l-argument, frammenti ta 'peptidoglycan derivati ​​mill-mikrobijota tal-imsaren intwerew li jmexxu s-sistema immuni intrinsika, u jippromwovu l-kapaċità tal-qtil tan-newtrofili [258].

Barra minn hekk, il-mikrobijota tal-imsaren intweriet li tinduċi majelopoiesi biex tipproteġi l-ġrieden kontra l-infezzjoni [259], simili għaż-żieda fin-numru ta 'proġenituri majelojdi fil-mudullun tal-ġrieden wara induzzjoni ta' immunità mħarrġa bl-amministrazzjoni ta '-glucan[108]. Komponenti oħra derivati ​​mill-mikrobijota, bħal lipopolysaccharide (LPS), flagellin, u -glucan, jistgħu wkoll ikunu kapaċi jinduċu immunità mħarrġa fl-imsaren, għalkemm id-doża tal-istimoli hija kritika għall-memorja immuni jew ir-rispons tat-tolleranza [260]. Kif issemma qabel, l-immunità mħarrġa hija medjata minn programmazzjoni metabolika u epiġenetika estensiva. Il-molekuli u l-metaboliti prodotti minn mikrobi tal-imsaren commensali u mikrobi nfushom huma kapaċi jinduċu bidliet bħal dawn kemm fiċ-ċelloli immuni intrinsiċi kif ukoll f'dawk adattivi [261]. Pereżempju, minkejja li jikkawża żieda fl-attività kontra l-mikrobi, il-butirrat prodott minn mikrobi tal-imsaren għandu effetti opposti għall-immunità mħarrġa fil-makrofaġi, possibbilment ġejja minn attività mTOR mnaqqsa u inibizzjoni ta 'HDAC3 [262].

Huwa importanti li wieħed jinnota li ċelluli mhux immuni, eż, fibroblasti [263], ċelluli epiteljali [264], u ċelluli stromali intestinali (ISCs) [265] huma wkoll kapaċi jiffurmaw memorja immuni, li juru rispons akbar wara infezzjoni sekondarja. Intwera li l-ISCs jistgħu jneħħu l-infezzjoni aktar malajr waqt infezzjoni sekondarja relatata jew mhux relatata, li jindika l-preżenza ta 'memorja immuni [266]. Għalhekk, ċelluli mhux immuni jikkontribwixxu wkoll għall-omeostasi bejn il-mikrobi tal-imsaren u s-sistema immuni.

Meta wieħed iqis ir-rabtiet b'saħħithom bejn il-mikrobijota tal-imsaren u l-induzzjoni tal-memorja immuni intrinsika, ikun konċepibbli li wieħed ipotetizza li r-rispons tal-immunità mħarrġa jista' jiġi disregolat minn diżbijożi fl-anzjani. Ir-rispons tal-immunità mħarrġa ħażin jista' jagħmel lill-anzjani aktar suxxettibbli għall-infezzjonijiet, filwaqt li rispons eżuberanti jista' jikkontribwixxi għall-patoġenesi tal-mard. Madankollu, hija meħtieġa aktar riċerka biex tifhem kif il-bidliet fil-mikrobijota relatati mal-età jaffettwaw il-memorja immuni intrinsika.

Cross talk Bejn is-Sistema Immune u l-Moħħ

It-tixjiħ jikkawża ħafna deterjorament fis-sistema nervuża ċentrali (CNS) permezz ta 'ħsara fid-DNA, akkumulazzjoni ta' prodotti ta 'skart, stress ossidattiv, omeostasi tal-enerġija disturbata, u funzjoni indebolita [267]. Il-moħħ u l-bqija tas-CNS mhumiex iżolati immunoloġikament, kif darba kien maħsub: hemm cross-talk estensiv bejn is-sistema immuni u s-CNS. L-omeostasi u r-riġenerazzjoni tal-moħħ jiddependu minn sistema immuni robusta [268]. Għalhekk, id-deterjorazzjoni tas-sistema immuni max-xjuħija tikkontribwixxi għal u teskala t-tixjiħ tal-moħħ u l-mard newrodeġenerattiv.

Fil-parenkima tas-CNS, it-tip ta 'ċellula immuni residenti hija l-mikroglia, li toriġina minn proġenituri tal-makrofaġi primittiv fil-borża tal-isfar kmieni fl-iżvilupp [269]. Il-mikroglia huma estremament importanti għaż-żamma ta 'moħħ b'saħħtu. Huma jwettqu immunosorveljanza, jirrispondu għall-infezzjonijiet, orkestraw il-komunikazzjoni mas-sistema immuni li tiċċirkola, jirregolaw newroni, u tipi oħra ta 'ċelluli fil-moħħ, fagoċitosi debris ċellulari, proteini mitwija ħażin, prodotti tossiċi, u anke sinapsi [270]. Il-mikroglia huma mibdula bit-tixjiħ u jikkontribwixxu għal mard newrodeġenerattiv relatat mal-età [271]. Il-kapaċità fagoċitika tagħhom titnaqqas mal-età avvanzata, u jikkontribwixxu għal stat ta 'infjammazzjoni kronika ta' grad baxx. Minħabba l-fokus ta 'din ir-reviżjoni fuq il-memorja immuni, mhux se nidħlu fid-dettall dwar il-mikro-glia u minflok niffukaw fuq ir-rwol tal-immunità adattiva u l-immunità mħarrġa fil-kuntest tat-tixjiħ tal-moħħ.

Il-barriera tad-demm-moħħ (BBB) ​​fil-biċċa l-kbira jipprevjeni l-infiltrazzjoni taċ-ċelloli immuni fil-moħħ. Madankollu, ċerti tipi ta 'ċelluli immuni huma preżenti fil-fluwidu ċerebrospinali (CSF) u l-barriera demm-CSF fil-plexus korojde (CP)[272]. CP, li jinsab fil-ventrikuli tal-moħħ, huwa netwerk taċ-ċelluli epiteljali li jipproduċi CSF b'kapillari inkorporati. Iċ-ċelluli T huma preżenti fis-CP, u jirregolaw it-traffikar taċ-ċelluli immuni fis-CSF permezz ta 'attivazzjoni dipendenti fuq IFNy tal-epitelju CP [273].

Iċ-ċelloli immuni jikkontribwixxu għas-sopravivenza newronali u n-newroġenesi waqt l-omeostasi, wara korriment, jew taħt kundizzjonijiet newrodeġenerattivi [272]. Il-ħsara lis-CNS tinduċi rispons protettiv taċ-ċelluli T li jipprevjeni t-telf newronali [274]. CD4 plus limfoċiti għandhom l-aktar rwol prominenti f'din "l-immunità newroprotettiva."

Immunità taċ-Ċellula T newroprotettiva

CP jospita CD4 flimkien ma' ċelluli T b'fenotip ta' memorja effetur li jirrikonoxxu awto-antiġeni speċifiċi għas-CNS[275]. Dawn iċ-ċelloli jistgħu jirċievu sinjali miċ-ċirkolazzjoni permezz tal-epitelju u s-CNS permezz tas-CSF u orkestraw rispons integrat biex iżommu l-omeostasi tal-moħħ [276]. Astro-cytes, tip ta 'ċellula li jgħin biex iżomm is-sinapsi u l-BBB, fost diversi funzjonijiet oħra, jassumu fenotip newroprotettiv u jnaqqsu l-apoptosi newronali meta kkultivati ​​flimkien ma' ċelluli T [277]. Waqt il-korriment tas-sinsla tad-dahar, iċ-ċelluli T awtoreattivi speċifiċi għas-CNS jemigraw lejn is-sit tal-korriment, jinibixxu l-formazzjoni taċ-ċisti, u jikkontribwixxu għall-preservazzjoni tal-axons [278].

Fil-ġrieden defiċjenti taċ-ċelluli T, il-proliferazzjoni taċ-ċelluli proġenitriċi titnaqqas, li twassal għal numri aktar baxxi ta 'newroni ġodda, filwaqt li n-newroġenesi hija msaħħa fil-ġrieden transġeniċi b'ċelluli T awtoreattivi speċifiċi għas-CNS żejda [268]. Is-supplimentazzjoni taċ-ċitokine derivat miċ-ċelluli T IFNy tista 'ttejjeb in-newroġenesi fi ġrieden qodma bil-marda ta' Alzheimer [279]. Iċ-ċelloli T speċifiċi għas-CNS huma wkoll kritiċi għat-tagħlim u l-memorja spazjali. Fil-ġrieden immunodefiċjenti, il-memorja spazjali hija indebolita iżda tista 'tiġi restawrata bir-rikostituzzjoni ta' ċelloli immuni anki fil-ġrieden ta 'età [280]. F'mudelli tal-marda ta 'motor newron sklerożi laterali amjotrofika (ALS), defiċjenza taċ-ċelluli T taċċellera l-marda, filwaqt li r-rikostituzzjoni tippromwovi n-newroprotezzjoni u idewwem il-progressjoni tal-marda [281-283]. Madankollu, ta 'nota, iċ-ċelluli T jikkontribwixxu għall-mewt ta' newroni dopaminerġiċi f'mudelli tal-ġrieden tal-marda ta 'Parkinson [284].

Mekkaniżmu wieħed li permezz tiegħu ċ-ċelluli T itejbu l-manutenzjoni tal-moħħ huwa r-regolamentazzjoni tal-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF). Is-sinjalar tal-BDNF permezz ta’ tropomyosin receptor kinase B (TrkB) għandu rwoli b’firxa wiesgħa, pereżempju, fin-newroġenesi tal-adulti [285], formazzjoni tal-memorja , u l-irkupru [286,287], u huwa regolat minn trattamenti anti-dipressanti [288].BDNFlevels huma aktar baxxi fil-ġrieden defiċjenti ta 'Tcell [268]. BDNF huwa assoċjat ma 'imġieba depressiva u immunizzazzjoni ta' ġrieden b'peptide derivat mill-myelin, li jiġġenera immunità speċifika għas-CNS, jirrestawra l-livelli ta 'BDNF, itejjeb in-newroġenesi u jnaqqas l-imġieba depressiva [289]. Barra minn hekk, ir-rispons għall-istress b'saħħtu fil-ġrieden huwa assoċjat mat-traffikar taċ-ċelluli T fil-livelli tal-moħħ u BDNF. Imġieba anzjuża kkawżata minn stress titnaqqas ukoll permezz ta 'immunizzazzjoni b'peptide derivat mill-mjelina [290]. Minbarra n-newroni u l-mikroglia, iċ-ċelluli T infushom huma murija li joħorġu BDNF [291].

Tregs jintwerew ukoll li huma protettivi u jdewmu l-progressjoni tal-marda fl-ALS billi jnaqqsu l-attivazzjoni tal-mikroglia [292]. F'mudelli tal-marda ta 'Alzheimer, it-trapjant ta' Treg isaħħaħ l-abbiltajiet konjittivi u jnaqqas il-plakki amilojdi [293]. Barra minn hekk, proporzjon Treg/Th17 aktar baxx huwa korrelatat ma 'mard aktar sever f'pazjenti bi sklerożi multipla, marda awtoimmuni debilitanti li taffettwa n-newroni [294].

Għalkemm rispons immuni eżuberant iżżejjed ifixkel il-funzjoni tal-moħħ, immunità taċ-ċelluli T sintonizzata b'mod ċar hija vitali għall-omeostasi tal-moħħ b'saħħtu u l-irkupru minn korriment. Kwalunkwe intervent li jimmira dan il-fenomenu għandu jiġi kkontrollat ​​bir-reqqa biex tiġi evitata ħsara infjammatorja; madankollu, l-għarfien dwar ir-rwol tal-immunità adattiva fis-saħħa tal-moħħ jiftħu toroq ġodda biex jiġġieldu l-ħsara fil-moħħ jew il-mard newrodeġenerattiv relatat mal-età.

Immunità mħarrġa fil-Mikroglia

Studji reċenti jissuġġerixxu li memorja immuni intrinsika tista 'tiġi indotta fiċ-ċelloli mikrogliali. Studju wieħed sab riprogrammazzjoni epiġenetika fil-mikroglia preżenti għal mill-inqas 6 xhur wara amministrazzjoni sistemika ta 'LPS [295]. Interessanti, filwaqt li injezzjoni waħda ta 'LPS indotta fenotip imħarreġ fil-mikroglia, injezzjoni ripetuta ta' LPS wasslet għall-induzzjoni ta 'tolleranza. Bl-istess mod, l-amministrazzjoni ta' doża baxxa ta' TNF instabet ukoll li tinduċi t-taħriġ tal-mikroglia. F'mudell tal-ġurdien tal-marda ta 'Alzheimer, l-immunità mħarrġa aggravat il-marda filwaqt li t-tolleranza ttaffiha. Studju reċenti kkonferma s-sejba ta 'taħriġ indott minn LPS u wera li l-amministrazzjoni sistemika ta' -glucan tista 'wkoll tinduċi immunità mħarrġa fil-mikroglia [296]. Madankollu, il-fenotip imħarreġ tal-mikroglia kien osservat biss jumejn wara l-priming u ma kienx għadu preżenti fil-jum 7, possibbilment jindika nuqqas ta 'riprogrammazzjoni epiġenetika sostnuta. Għalhekk, ta 'min jinvestiga s-saħħa u l-persistenza tat-taħriġ b'dożi differenti u reġimi ta' injezzjoni differenti.

Il-Moħħ li qed Tixjieħ

Ħafna funzjonijiet tal-moħħ jiddeterjoraw mat-tixjiħ, b'xi wħud saħansitra jibdew jonqsu wara t-tielet deċennju tal-ħajja [297]. Il-funzjonijiet indeboliti jinkludu l-veloċità tal-ipproċessar, is-soluzzjoni tal-problemi, ir-raġunament fluwidu, l-abbiltajiet perċettivi, il-ħeffa verbali u l-memorja tax-xogħol. Madankollu, l-indebolimenti mhux neċessarjament jikkorrelataw mal-età kronoloġika. Huwa pjuttost riżultat ta 'żieda fid-domanda għall-manutenzjoni permezz ta' l-akkumulazzjoni ta 'ħsara u l-inkapaċità tas-sistema immuni biex tissorvelja l-moħħ biex tissodisfa dawn it-talbiet. Naturalment, it-tixjiħ jikkontribwixxi kemm għad-domanda kif ukoll għall-inkapaċità tas-sistema immuni permezz tal-mekkaniżmi diskussi qabel.

Il-mikroglia anzjana tiżviluppa fenotip pro-infjammatorju [298]. Wara korriment fir-ras jew infezzjoni, jipproduċu ammont eċċessiv ta’ ċitokini pro-infjammatorji għal żmien itwal meta mqabbel ma’ moħħ żagħżugħ b’saħħtu[299]. Dan l-istat infjammatorju jwassal għal newroġenesi inibita [300, 301]. Ambjent pro-infjammatorju jinibixxi wkoll modulaturi tal-memorja fit-tul bħal BDNF u proteina assoċjata maċ-ċitoskeletri dipendenti mill-attività u tikkawża disfunzjoni tal-memorja [299]. Il-livelli ta' BDNF li jiċċirkolaw jonqsu bl-età fil-bnedmin, u l-livelli tal-moħħ huma murija li jonqsu f'mudelli ta' annimali gerriema [302], li jistgħu jirriflettu t-tnaqqis assoċjat mal-età fin-numri u l-funzjoni taċ-ċelluli T.

It-tixjiħ huwa assoċjat ukoll ma’ żieda fir-reklutaġġ ta’ memorja effettur CD8 flimkien ma’ ċelluli T għas-CP u l-meninges —il-membrani li jkopru l-moħħ [303]. Dawn iċ-ċelloli intwerew li jfixklu l-funzjoni tal-mikroglia waqt l-omeostasi iżda jtejbu l-produzzjoni taċ-ċitokini pro-infjammatorji wara l-ħsara. Barra minn hekk, in-numri Treg huma elevati f'individwi anzjani; madankollu, il-kapaċità u l-funzjoni migratorja tagħhom x'aktarx huma indeboliti peress li mhumiex kapaċi jikkontrollaw in-newrodeġenerazzjoni. Pereżempju, Tregs ta' pazjenti bi sklerożi multipla għandhom l-inqas kapaċità immunosoppressiva u ma jistgħux jgħixu f'leżjonijiet sklerotiċi fil-moħħ [304].

Fil-każ ta 'infjammazzjoni kronika, filwaqt li ċ-ċelloli immuni intrinsiċi tipikament juru tolleranza li twassal għal produzzjoni ta' ċitokini aktar baxxa, mikroglia tikseb ipprajmata biex tesibixxi fenotip aktar infjammatorju, taċċellera t-tnaqqis konjittiv [305]. Barra minn hekk, livelli għoljin ta 'TNFa ċirkolanti osservati f'organiżmi età jista 'wkoll jikkawża ħsara billi jinduċi immunità mħarrġa fil-mikroglia, kif diskuss hawn fuq. Għalhekk, immunità intrinsika bbilanċjata tajjeb hija essenzjali għall-manutenzjoni b'saħħitha tal-moħħ daqs l-immunità adattiva.

Nindirizzaw Tixjiħ Immuni Mill-Angoli Kollha

L-isforzi biex titnaqqas jew terġa' lura t-tixjiħ huma 'l bogħod milli jkunu skarsi. Madankollu, il-miżuri tar-riżultat evalwati mill-biċċa l-kbira tal-istudji huma ristretti fis-sens li ma joffrux għarfien mekkanistiku jew jiffokaw fuq proċessi speċifiċi. Madankollu, xi interventi eċċitanti, inklużi restrizzjoni kalorika, metformin, u eżerċizzju fiżiku, jinterferixxu mat-tixjiħ fuq livelli multipli li jinkludu l-immunità, il-metaboliżmu, l-epiġenetika, il-mikrobijota u s-sistema nervuża (Fig. 2). Il-kapitoli li ġejjin jiddiskutu

Fig.2 Interventi promettenti kontra t-tixjiħ li jimmiraw aspetti multipli tal-proċess tat-tixjiħ. Metformin idewwem it-tixjiħ taċ-ċelloli staminali, itejjeb il-funzjoni mitokondrijali, jipprevjeni t-tqassir tat-telomeri, ireġġa 'lura l-modifiki epiġenetiċi relatati mal-età, u jnaqqas it-tnixxija tal-musrana u d-disbiożi. L-eżerċizzju fiżiku, anki jekk jinbeda tard fil-ħajja, itejjeb in-numri u l-funzjonijiet taċ-ċelluli immuni, jirrestawra l-metaboliżmu mitokondrijali, jipprevjeni s-senescence ċellulari, jikkontrobatti t-tnaqqis konjittiv, u jnaqqas ir-riskji għal mard newrodeġenerattiv. Resveratrol, disponibbli fl-għeneb u fl-inbid aħmar, jaġixxi bħala antiossidant, jestendi l-ħajja f'diversi organiżmi mudell, jnaqqas l-infjammazzjoni sistemika, u jnaqqas it-tixjiħ epiġenetiku. Ir-restrizzjoni kalorika bi 20-40 fil-mija ttejjeb il-ħajja u tnaqqas il-mortalità minn kull kawża fi primati mhux umani, ittardja t-tixjiħ epiġenetiku, tirrestawra l-mikrobijota tal-musrana, u tnaqqas it-tnaqqis konjittiv. Mekkaniżmi ċellulari kondiviżi minn dawn it-trattamenti jinkludu limitazzjoni tal-assi mTOR / AKT u attivazzjoni ta 'AMPK u SIRT1 b'modi differenti biex tiġi indirizzata l-problema tat-tixjiħ u jagħtu dettalji tal-mekkaniżmi tat-trattamenti kontra t-tixjiħ l-aktar promettenti.

Interventi Metaboliċi

Għal ħafna mill-evoluzzjoni tal-bniedem, in-nutrijenti kienu skarsi, u kienet meħtieġa ħafna attività fiżika biex jinkisbu. Għalhekk, il-bnedmin evolvew biex jadattaw għal dawk il-kundizzjonijiet. L-istil tal-ħajja sedentarja attwali tagħna b'abbundanza żejda ta 'nutrijenti huwa propost li jikkawża l-prevalenza għolja ta' mard metaboliku, bħall-obeżità, id-dijabete u l-mard kardjovaskulari [306]. Barra minn hekk, l-età hija fattur ta 'riskju għal dawn il-kundizzjonijiet, kif imsemmi qabel, u l-immunosenescence għandha ħafna komuni mal-profili tal-mard metaboliku. Għalhekk, li tiffoka fuq interventi metaboliċi huwa approċċ sensibbli biex jiġu ttrattati t-tixjiħ u d-disturbi metaboliċi simultanjament. Restrizzjoni kalorika (CR) u eżerċizzju, li jġibuna eqreb lejn il-kundizzjonijiet antenati, jieħdu t-tmexxija f'din il-linja ta 'riċerka.

CR tirreferi għal tnaqqis tal-konsum totali ta' kaloriji bi 20-40 fil-mija . Mill-ħmira sa mhux primati, CR intwera ripetutament li jtejjeb it-tul tal-ħajja [307].Fix-xadini rhesus, CR li jibda minn età adulta żgħira naqqas ir-riskju ta 'mortalità relatata ma' kawżi relatati mal-età bi tliet darbiet u mortalità għal kull kawża b'1.{ {6}}darbiet [308].Fi studju ieħor, CR naqqas l-inċidenza tad-dijabete, kanċer u mard kardjovaskulari filwaqt li ttardja wkoll il-bidu tal-marda [309]. Studju kuntrastanti ma rrapporta l-ebda titjib fis-sopravivenza, għalkemm l-inċidenza tal-kanċer u d-dijabete tnaqqset [310].

Fi prova kkontrollata randomised ta’ 218-il persuna mhux obeżi, dieta CR ta’ 2-sena naqqset il-livelli ta’ TNF li jiċċirkola u naqqset b’mod impressjonanti l-markaturi tar-riskju kardjometaboliku, bħall-kolesterol u t-trigliċeridi, mingħajr ebda effett avvers relatat mal-intervent [311]. S'issa, m'hemm l-ebda studju uman li jirrapporta effett sinifikanti ta 'CR fuq il-lonġevità. Studji kbar u estensivi b'popolazzjonijiet ġenetikament diversi huma meħtieġa biex jissolidifikaw il-wegħda ta 'CR fil-bnedmin.

Diversi impatti metaboliċi ta 'CR jinkludu downregulation ta' mTOR u sinjalazzjoni ta 'insulina u attivazzjoni ta' SIRT1, li kollha għandhom implikazzjonijiet wesgħin fuq il-funzjoni taċ-ċelluli immuni [312]. CR huwa muri li jdewwem is-senescenza taċ-ċelluli T fix-xadini rhesus [313]. Barra minn hekk, CD4t u CD8 flimkien ma 'pools ta' Tcell naive ġew estiżi, u l-output timiku u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T żdiedu, iżda l-produzzjoni ta 'IFNy minn ċelluli CD8 plus tnaqqset wara CR. Għalkemm it-tnaqqis tan-numru ta’ kaloriji meħuda jidher li jreġġa’ lura l-bidliet metaboliċi kkaġunati mill-età u jtejjeb is-saħħa u l-lonġevità, huwa importanti li wieħed jinnota li ftit studji f’annimali gerriema rrappurtaw rispons adattiv indebolit u żieda fil-mortalità kontra l-viruses tal-influwenza A u West Nile f’annimali anzjani. wara CR [314,315]. Madankollu, studju reċenti tal-ġrieden wera effetti protettivi ta 'CR kontra infezzjoni M.tuberculosis. Dan l-effett kien relatat ma' ċaqliq metaboliku kkaratterizzat minn inibizzjoni ta' mTOR iżda glikolisi msaħħa u FAO mnaqqsa, flimkien ma'

żieda fl-awtofaġija [316].mTOR inibitur rapamycin aġixxa b'mod sinerġiku ma 'CR u saħħaħ aktar l-awtofaġija, li wassal għal inibizzjoni aktar effiċjenti ta' M. tuberculosis.

Simili għal CR, l-eżerċizzju qed jipprometti li jinterferixxi mal-immunosenescence. Nisa anzjani li jeżerċitaw regolarment kellhom funzjonijiet aħjar taċ-ċelluli NK u T meta mqabbla ma 'nisa sedentarji mqabbla mal-età [317]. In-numri ta 'ċelluli T naive u l-output timiku kienu ogħla f'anzjani fiżikament attivi, simili għal adulti żgħażagħ, meta mqabbla ma' dawk sedentarji [318]. Huma kellhom ukoll IL-6 li jiċċirkola aktar baxx u IL-7 ogħla, li huwa essenzjali għall-iżvilupp taċ-ċelluli T. Madankollu, CD8 senescent flimkien ma 'numri taċ-ċelluli T ma kinux differenti bejn il-gruppi. Wara programm ta' taħriġ ta' 8-ġimgħa, ċelluli immuni ta' adulti anzjani wrew awtofaġija msaħħa u inflammasome NLRP3 regolat 'l isfel [319]. L-eżerċizzju tejjeb ukoll il-mitofaġija u l-bijoġenesi mitokondrijali fiċ-ċelloli tal-muskoli skeletriċi u ċ-ċelloli immuni bl-istess mod, u rrestawra l-istatus metaboliku ċellulari indebolit mit-tixjiħ[320].

Minbarra l-interventi tal-istil tal-ħajja, ir-regolaturi metaboliċi kimiċi huma investigati wkoll għall-potenzjal tagħhom kontra t-tixjiħ. Metformin, użat b'mod sigur fil-bnedmin għal aktar minn 60 sena għall-effett tiegħu li jbaxxi l-glukożju, jnaqqas il-karatteristiċi assoċjati mal-età permezz ta 'pletora ta' mekkaniżmi. Dawn jinkludu attivazzjoni ta 'AMPK, inibizzjoni ta' mTORCl, bijoġenesi mitokondrijali mtejba, downregulation tas-sinjalar ta 'insulina/IGF1, u ​​attivazzjoni ta' SIRT1 [321]. Barra minn hekk, met-formin idewwem it-tixjiħ taċ-ċelloli staminali u jnaqqas it-tqassir tat-telomeri. B'mod ġenerali, jidher li jaġixxi fuq il-karatteristiċi kollha tat-tixjiħ. Prova klinika kbira ta' aktar minn 3000 individwu ta' 65-79 bħalissa qed tiġi ppjanata biex jiġi vvalutat il-potenzjal kontra t-tixjiħ tal-metformin (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, inibitur ieħor tal-mTOR, attenwat l-immunosenescence u tejbu r-risponsi tal-antikorpi għat-tilqim tal-influwenza fl-anzjani [322]. Anki jekk il-biċċa l-kbira tas-sottosettijiet taċ-ċelluli immuni ma ġewx mibdula f'dan l-istudju, iċ-ċelluli T pożittivi għall-proteina programmata tal-mewt taċ-ċelluli 1 (PD-1), markatur ta 'eżawriment, tnaqqsu b'mod sinifikanti. Studju ta' segwitu b'264 suġġett anzjan irrapporta espressjoni antivirali regolata 'l fuq, rispons imtejjeb għat-tilqim tal-influwenza, u b'mod ġenerali inqas infezzjonijiet [323]. L-attivazzjoni ta' SIRT1 hija approċċ ieħor biex tiġi indirizzata l-immunosenescence. Huwa magħruf li jtejjeb il-proliferazzjoni u l-funzjoni taċ-ċelluli B, u għalhekk jista 'jgħin biex itejjeb ir-risponsi tal-antikorpi li jonqsu bl-età [324]. SIRT1 jista 'jimmodula l-mogħdijiet metaboliċi permezz tad-deacetylation tal-proteini u l-histone [325]. Il-miri ta' SIRTl jinkludu NF-KB, fattur 1-alfa li jinduċi l-ipoksja (HIFla), u fatturi ta' traskrizzjoni FOXO. Barra minn hekk, l-attivazzjoni ta 'SIRT1 ssaħħaħ ir-rispons immunitarju mħarreġ indott minn BCG [326]. Minkejja studji tal-ġrieden b'attivaturi SIRT1-li juru fenotipi dewmien relatati mal-età u tul ta' ħajja miżjuda [327, 328], m'hemm l-ebda evidenza li tissuġġerixxi li SIRTl huwa assoċjat mal-lonġevità fil-bnedmin [329].

Resveratrol, kompost polifenol misjub fl-inbid aħmar, huwa attivatur qawwi ta 'SIRT1[330]. Jintwera wkoll li jattiva l-AMPK, u għalhekk jirreprimi s-sinjalar tal-mTOR[331]. Minbarra studji in vitro u mudelli ta' mard infjammatorju li juru l-attività anti-ossidanti u anti-infjammatorja tar-resveratrol[332], bosta studji fuq il-ġrieden jiżvelaw il-kapaċità antivirali tiegħu[333,334].F'termini ta' lonġevità, studji naqsu milli jirrappurtaw estensjoni sinifikanti tal-ħajja mir-resveratrol f' ġrieden b'saħħithom [327,335]. Madankollu, fil-ġrieden mitmugħa b'dieta b'ħafna kaloriji, resveratrol biddel il-profil traskrizzjoni lejn dak tal-ġrieden mitmugħa standard [336]. Tejbet ukoll is-sensittività għall-insulina u żiedet is-sopravivenza. Riżultati simili ġew osservati f'xadini rhesus fuq dieta b'ħafna xaħam u zokkor [337]. Is-supplimentazzjoni ta’ tletin jum ta’ irġiel obeżi b’resveratrol indotta bidliet metaboliċi permezz tal-assi AMPK-SIRT1 u naqqas il-livelli ta’ infjammazzjoni sistemika, glukożju u trigliċeridi[338]. Madankollu, studju simili ma rrapporta l-ebda effett ta 'benefiċċju ta' resveratrol [339].

B'mod ġenerali, hemm approċċi terapewtiċi promettenti ħafna li jimmiraw mogħdijiet metaboliċi sottostanti l-immunosenescence u l-mard metaboliku assoċjat ma 'l-età. Madankollu, provi ta 'kontroll randomised fuq skala kbira fil-bnedmin huma meħtieġa biex tara jekk dawn l-osservazzjonijiet eċċitanti f'primati mhux umani u organiżmi mudell iżgħar humiex tradotti għall-użu mill-bniedem.

Strateġiji li Modulaw l-Epiġenetika

Intużaw interventi epiġenetiċi għal diversi mard relatat mal-età, eż., kanċer, dijabete, u marda ta' Alzheimer; madankollu, ftit studji biss jimmiraw speċifikament għal bidliet fl-istruttura epiġenetika li jiddependu mill-età[340]. Minflok, interventi metaboliċi użati biex iwaqqfu l-immunoġenu jaħdmu wkoll billi jbiddlu l-pajsaġġ epiġenetiku assoċjat mal-età. Resveratrol, CR, u metformin huma tliet għażliet terapewtiċi promettenti għall-konfigurazzjoni mill-ġdid tal-metilazzjoni tad-DNA u l-modifiki tal-histone relatati mal-età fl-anzjani.

Studju intriganti wera li r-riġenerazzjoni tat-timu rriżultat f'età epiġenetika iżgħar ta' 2.5-snin [341]. Parteċipanti bejn 51 u 65 sena rċevew kura ta' 1-sena b'ormon tat-tkabbir uman rikombinanti, dehydroepiandrosterone (DHEA), li huwa prekursur tal-ormon sterojdi, u metformin. It-trattament wassal għal massa timika funzjonali restawrata, bidliet fis-sottosettijiet taċ-ċelluli immuni, u produzzjoni ta 'ċitokini, kif ukoll profil epiġenetiku mibdul, li kien assoċjat ma' età iżgħar.

Ix-xadini Rhesus, li kienu esposti għal restrizzjoni kalorika ta '40 fil-mija, kienu tard biex juru l-bidliet fil-metilazzjoni misjuba fix-xadini anzjani [342]. Għalkemm dan l-istudju ma jipprovdix evidenza diretta ta 'ħajja itwal assoċjata ma' drift tal-metilazzjoni mdewma, jissuġġerixxi li CR jista 'jintuża biex inaqqas il-proċess tat-tixjiħ. F'konformità ma 'dan, it-titjib tal-ħajja tal-ġrieden b'resveratrol jew CR irriżulta f'tixjiħ epiġenetiku aktar bil-mod [343]. CR tul il-ħajja intwera wkoll li jipprevjeni bidliet fil-metilazzjoni tad-DNA relatati mal-età fil-moħħ, li jipprovdi newroprotezzjoni [344].

Ftit studji jispjegaw kif CR jista 'jaffettwa l-epiġenetika. Dawn il-mekkaniżmi jinkludu tnaqqis fl-aċetilazzjoni tal-histone medjata minn żieda fl-espressjoni SIRTI, attività ogħla tad-DNA methyltransferase (DNMT), u ipermetilazzjoni ta 'ġeni regolatorji speċifiċi, bħal Ras [340]. Bl-istess mod, metformin jaġixxi fuq marki epiġenetiċi billi jattiva SIRT1 u jinibixxi l-HDACs[345]. Sa fejn nafu tagħna, m'hemm l-ebda riċerka li tinvestiga l-effetti ta 'CR fuq alterazzjonijiet epiġenetiċi relatati mat-tixjiħ, possibbilment minħabba l-limitazzjonijiet tal-implimentazzjoni ta' tali interventi fit-tul fuq il-bnedmin.

Trattamenti Potenzjali Immirati għall-Mikrobijota

Peress li l-mikrobijota tal-musrana tirregola l-metaboliżmu ospitanti, interventi kontra t-tixjiħ li jimmiraw il-metaboliżmu inevitabbilment jaffettwaw il-mikrobijota tal-musrana. Bħala eżempju, minbarra li jaġixxi fuq mogħdijiet metaboliċi, metformin jimmodula l-mikrobijota tal-musrana. Studju li jinvestiga l-effetti tal-metformin fi ġrieden obeżi u anzjani sab tnaqqis fl-IL-1 u IL{-6 fix-xaħam tal-epididimal, li kien assoċjat ma’ bidliet fil-mikrobi tal-imsaren [346]. Barra minn hekk, pazjenti bid-dijabete tat-tip 2 li jieħdu metformin kellhom abbundanza ogħla ta’ Akkermansia fl-imsaren tagħhom [347], li kienet korrelata ma’ traslokazzjoni batterjali aktar baxxa u riskju ta’ dysbiosis [348].F’konformità ma’ dawn, metformin naqqas l-imsaren leaky relatat mal-età u infjammazzjoni fil-ġrieden [349].

Strateġija oħra ta 'trattament biex twaqqaf l-immunoġenu billi timmira l-mikrobijota hija l-użu ta' pro- u prebijotiċi. Il-probijotiċi huma supplimenti li fihom mikro-organiżmi ħajjin, filwaqt li l-prebijotiċi huma sottostrati li mikro-organiżmi jistgħu jutilizzaw għall-għajxien [350]. Għalkemm hemm evidenza konfliġġenti, studji jissuġġerixxu li l-użu regolari probijotiku jista 'jimmodula d-diversità u l-abbundanza tal-mikrobi tal-imsaren, u jnaqqas l-inċidenza ta' dysbiosis [351,352]. Il-probijotiċi huma assoċjati ma 'risponsi immuni mtejba evidenti minn żieda fl-għadd taċ-ċelluli B u T, attività msaħħa taċ-ċelluli NK [353], u produzzjoni ogħla ta' IgA kontra l-virus tal-influwenza f'individwi anzjani [354]. Barra minn hekk, is-supplimentazzjoni bi probijotiċi għenet biex tnaqqas it-tkabbir ta' batterji opportunistiċi Clostridium dif-file fost l-anzjani[355]. Kuntrarjament għal dawn is-sejbiet, meta-analiżi ta '10 studji kkontrollati randomised ma wriet l-ebda effett ta' benefiċċju ta 'probijotiċi fuq it-tnaqqis tal-produzzjoni ta' ċitokini infjammatorji [356].

Il-kombinazzjoni ta 'probijotiċi ma' prebijotiċi, jiġifieri, sinbijotiċi, għandha wkoll effetti ta 'benefiċċju, bħal supplimentazzjoni ta' probijotiċi. Xahrejn ta 'trattament f'individwi anzjani b'formula sibijotika tejbet b'mod sinifikanti l-parametri tas-sindromu metaboliku fiċ-ċirkolazzjoni u naqsu proteini infjammatorji, bħal TNF u proteina C-reattiva [357]. Studju ta' trattament simbjotiku double-blind 4-ġimgħat irrapporta żieda fil-Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes, u l-metabolit butyrate fil-grupp tat-trattament meta mqabbel mal-plaċebo, filwaqt li Proteobacteria u ċitokini pro-infjammatorji kienu aktar baxxi [358].

Ir-restrizzjoni kalorika tista 'tkun strateġija oħra ta' trattament biex ittejjeb il-funzjonijiet konjittivi, il-parametri metaboliċi, u l-mikrobijota tal-musrana fl-anzjani. CR naqqset it-tnaqqis konjittiv f'mudell tal-ġurdien tal-marda ta 'Alzheimer, assoċjati ma' żieda fil-Bacteroides fl-imsaren. Ġrieden età li rċevew 30 fil-mija inqas kaloriji għal 2 xhur urew bidliet sinifikanti fil-mikrobijota tagħhom lejn kompożizzjoni aktar bilanċjata simili għal dik ta 'ġrieden żgħar [359]. CR tul il-ħajja indotta bidliet aktar estensivi fil-mikrobijota, naqqas il-konċentrazzjoni ta 'peptidi infjammatorji, u żied il-ħajja tal-ġrieden [360]. Madankollu, studju reċenti wera li CR severa, aktar minn 50 fil-mija, tfixkel id-diversità tal-mikrobijota u twassal għat-tkabbir ta 'batterji patoġeniċi C. difficile [361]. Għalhekk, huwa kritiku li tiddetermina bir-reqqa l-firxa u t-tul ta 'CR.

Interventi għat-Tixjiħ tal-Moħħ

L-eżerċizzju fiżiku huwa mod eċċellenti biex tiġi promossa s-saħħa tal-moħħ. L-eżerċizzju jmur kontra l-indeboliment konjittiv, inaqqas ir-riskju tad-dimenzja, itejjeb il-memorja spazjali, u jsaħħaħ in-newroplastiċità [362]. L-attività fiżika tista' tattenwa l-effetti tal-alleli tar-riskju għal indeboliment tal-memorja [363] u tipproteġi kontra l-iżvilupp tal-marda ta' Alzheimer [364,365]. Reviżjoni sistematika ta 'studju 16 b'total ta' 163,797 parteċipant irrapporta li eżerċizzju regolari wassal għal tnaqqis tar-riskju ta '28 fil-mija u 45 fil-mija fid-dimenzja u l-Alzheimer, rispettivament [366]. Ta 'min jinnota, it-tnaqqis tar-riskju assoċjat ma' l-eżerċizzju kien osservat f'ħafna mill-istudji individwali irrispettivament mill-frekwenza u l-intensità ta 'l-eżerċizzju.

Studji jissuġġerixxu effetti antiossidanti u anti-infjammatorji tal-eżerċizzju bħala mekkaniżmi potenzjali wara n-newroprotezzjoni [367,368]. Konsegwenzi anti-infjammatorji tal-eżerċizzju jinkludu tnaqqis fil-ċirkolazzjoni ta' IL-6 iżda żieda fl-IL-10 u IL{-1RA, numri aktar baxxi ta' Treg, numri ogħla ta' monoċiti infjammatorji fiċ-ċirkolazzjoni, u funzjoni inibita tal-monoċiti [ 369]. Minbarra dawn, l-eżerċizzju fiżiku huwa assoċjat ma 'ċelluli T senescent imnaqqsa, żieda fiċ-ċitotossiċità taċ-ċelluli NK u fagoċitosi tan-newtrofili, u telomeri itwal fil-lewkoċiti [370]. Barra minn hekk, eżerċizzju kardjovaskulari moderat tejjeb is-seroprotezzjoni wara t-tilqim tal-influwenza fl-anzjani [371]. It-tnaqqis ta 'l-immunosenescence jillimita t-tixjiħ tal-moħħ u t-tnaqqis konjittiv permezz ta' immunosorveljanza mtejba u tiswija tas-CNS.

Barra minn hekk, anke sessjoni waħda ta 'eżerċizzju żżid il-livelli ta' BDNF li hija msaħħa aktar b'eżerċizzju regolari [372]. Interessanti, iż-żieda relatata mal-eżerċizzju fil-BDNF hija aktar evidenti fl-irġiel meta mqabbla man-nisa. Il-korpi ketoni huma murija wkoll li jinduċu espressjoni BDNF [373,374], possibbilment jikkontribwixxu għall-effett newroprotettiv ta 'dieti ketoġeniċi f'mard newroloġiku [375].

CR huwa intervent ieħor muri li jipprevjeni ħsara newronali. Iwassal għal żieda fl-espressjoni tal-BDNF u newroġenesi msaħħa [376], tikkawża bidla enerġetika mill-glikolisi għall-użu ta 'korpi ketoni, tipproteġi l-integrità tal-materja bajda, u ttejjeb il-memorja fit-tul fil-ġrieden[377]. Fil-firien, reġimen CR ta 'ġurnata alternattiva jippromwovi reżistenza newronali għal ħsara indotta kimikament [378]. Mekkaniżmu wieħed ta 'newroprotezzjoni indotta minn CR huwa probabbli minħabba s-soppressjoni ta' stress ossidattiv fil-moħħ [379,380]. Madankollu, CR severa bi tnaqqis ta’ 50 fil-mija fit-teħid ta’ kaloriji ġie rrappurtat li jikkawża mġiba depressiva fil-firien [381].F’mudelli tal-ġurdien tal-marda ta’ Alzheimer, CR kapaċi jillimita d-depożizzjoni tal-plakka amilojde[382,383], possibbilment permezz ta’ mekkaniżmu li jinvolvi l-attivazzjoni ta’ SIRT1. [384].

Minkejja r-riżultati pożittivi kollha fl-annimali gerriema, l-effetti newroprotettivi ta 'CR mhumiex ċari ħafna fil-primati mhux umani, filwaqt li studji umani kbar huma nieqsa [385]. Madankollu, prova żgħira kkontrollata randomised mal-bnedmin ma rriżultat fl-ebda titjib sinifikanti fil-funzjoni konjittiva [386]. Studju kliniku ieħor fuq adulti anzjani wera punteġġi tal-memorja mtejba wara 3 xhur ta 'CR [387]. Memorja mtejba, flimkien ma 'konnettività funzjonali ogħla fl-ippokampus, ġiet irrappurtata f'nisa obeżi li għaddew minn dieta CR ta' 3-xahar [388]. Studji umani aktar estensivi b'CR huma meħtieġa biex wieħed jifhem il-firxa tal-effetti newroprotettivi.

Interessanti, it-tilqim BCG reċentement intwera li jnaqqas ir-riskju ta 'mard ta' Alzheimer u Parkinson f'pazjenti bil-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina kkurati b'immunoterapija BCG, meta mqabbla ma 'pazjenti mhux ittrattati [389, 390]. Fit-trattament tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, BCG jiġi applikat direttament fil-bużżieqa tal-awrina, aktar milli r-rotta tas-soltu ta 'amministrazzjoni intradermali. Proġetti ta 'riċerka futuri eċċitanti jkunu qed jivvalutaw l-effetti tal-BCG intradermali fuq mard newrodeġenerattiv u jinvestigaw il-mekkaniżmi sottostanti biex issir taf jekk l-immunità mħarrġa għandhiex rwol fl-effetti newroprotettivi. Bħalissa, qed issir prova klinika bl-użu ta' injezzjonijiet intra-dermali ta' BCG f'pazjenti ta' Alzheimer li jibdew tard (NCT04449926).

Rimarki tal-Konklużjoni

It-tixjiħ bijoloġiku huwa proċess kumpless li jinvolvi s-sistemi kollha tal-organiżmu. Is-sistema immunitarja tinsab fiċ-ċentru tagħha, interazzjoni ma 'l-oħrajn kollha. Is-sistema immuni li qed tixjieħ hija ħati għas-suxxettibilità għolja tal-anzjani għal infezzjonijiet u mard metaboliku u newrodeġenerattiv relatat mal-età, fost oħrajn. Għalhekk, it-titjib tar-risponsi immunoloġiċi intrinsika u adattivi huwa importanti immens biex titnaqqas il-morbidità u l-mortalità relatati mal-infezzjoni u tittejjeb ir-rispons għall-vaċċin f'individwi anzjani. Hawnhekk, ippreżentajna wkoll korp kbir ta 'riċerka li tagħti ħjiel lejn rwoli ġodda ta' memorja immuni fir-regolamentazzjoni metabolika u ż-żamma ta 'sistema nervuża ċentrali b'saħħitha. L-avviċinament tat-tixjiħ mill-angoli kollha, bl-immunità bħala nodu ċentrali, u t-tfassil ta 'interventi kontra t-tixjiħ immirati lejn il-mekkaniżmi komuni affettwati minn kullimkien mit-tixjiħ huwa mod sensibbli għal aktar riċerka. Interventi ta 'mġieba bħal restrizzjoni kalorika u eżerċizzju fiżiku kif ukoll aġenti farmakoloġiċi bħal metformin u resveratrol huma kapaċi jirregolaw ħafna aspetti tat-tixjiħ u taw riżultati promettenti f'mudelli ta' annimali u bnedmin. Strateġija komprensiva hija essenzjali għall-bnedmin li qed jistinkaw biex jgħixu ħajja twila b'imsaren b'saħħithom, imħuħ funzjonali, u ħielsa minn infezzjonijiet severi.

Dikjarazzjonijiet

Kunflitt ta' Interess L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda interessi li jikkompetu.

Aċċess Miftuħ Dan l-artikolu huwa liċenzjat taħt Creative Commons Attribution 4.0 Liċenzja Internazzjonali, li tippermetti l-użu, il-qsim, l-adattament, id-distribuzzjoni, u r-riproduzzjoni fi kwalunkwe mezz jew format, sakemm tagħti kreditu xieraq lill-awtur oriġinali (s) u s-sors, ipprovdi link għal-liċenzja Creative Commons, u indika jekk sarux bidliet. L-immaġini jew materjal ieħor ta’ partijiet terzi f’dan l-artikolu huma inklużi fil-liċenzja Creative Commons tal-artikolu sakemm ma jkunx indikat mod ieħor f’linja ta’ kreditu għall-materjal. Jekk il-materjal mhuwiex inkluż fil-liċenzja Creative Commons tal-artikolu u l-użu intiż tiegħek mhuwiex permess minn regolament statutorju jew jaqbeż l-użu permess, ikollok bżonn tikseb permess direttament mid-detentur tad-drittijiet tal-awtur. Biex tara kopja ta' din il-liċenzja, żur http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Dan l-artikolu huwa estratt minn Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x