Espressjoni tal-Ġeni Immuni U Netwerks Funzjonali fi Klassijiet Distinti ta' Lupus Nefrite Ⅱ
Nov 08, 2023
RIŻULTATI
Karatterizzazzjoni tal-koorti
Mill-arkivjat tagħnaBijopsiji tal-kliewi FFPE, identifikajna 55 bijopsija LN li fihom tessut suffiċjenti għall-analiżi. Il-bijopsiji kienu minn pazjenti nisa u kienu jikkonsistu minn bijopsiji LN tal-klassi III (n=11), tal-klassi IV (n=23), u tal-klassi V (n=21). Kienu inklużi biss bijopsiji LN tal-Klassi III u IV b'leżjonijiet attivi (jiġifieri, A jew A/C iżda mhux C). Aħna użajna l-marda tat-TBM (n=14) bħala kontrolli. Aħna qabbilna wkoll klassi V LN ma MN (n=9) minħabba xebh istoloġiċi ċari fuq mikroskopija tad-dawl iżda etjoloġiji differenti. Id-dejta demografika, klinika u tal-bijopsija tidher fit-Tabella 1. L-etajiet tal-bijopsija kienu jvarjaw minn inqas minn sena għal aktar minn 11-il sena. Leżjonijiet glomerulari attivi, crescents glomerulari, u nekrożi kienu preżenti fil-klassi III u IV iżda mhux fil-bijopsiji LN tal-klassi V. Trombożi glomerulari ġiet identifikata biss f'bijopsija waħda tal-klassi III. Inklużjonijiet tubupartikolari (TRIs) ġew identifikati fil-biċċa l-kbira tal-bijopsiji tal-klassi III (91%), klassi IV (78%), u klassi V (81%). IFTA kien baxx fil-klassijiet kollha.Krejatinina fis-serumu proteini tal-awrina:krejatininaproporzjon kien ogħla fil-klassi IV meta mqabbel ma 'jew klassi III jew klassi V LN (tabella 1, figura supplimentari online 1A u B). L-albumina tas-serum tnaqqset fil-klassijiet kollha relattiva għal TBM (tabella 1, figura supplimentari onlajn 1B). Il-kumplimenti C3 u C4 tnaqqsu b'mod sinifikanti kemm fil-klassi III kif ukoll fil-klassi IV meta mqabbla mal-klassi V LN (tabella 1, figura supplimentari onlajn 1C).
IKKLIKKJA HAWN BIEX TIKSEB FORMULAZZJONI TAL-ĦEJAR TA' CISTANCHE GĦALL-KLIEI
Analiżi tal-espressjoni tal-ġeni immuni f'bijopsiji renali LN
L-ewwel qabbilna l-espressjoni tal-ġeni bejn il-klassijiet kollha LN u l-kampjuni TBM u identifikajna 171 (159 żdiedu u 12 naqsu) ġeni espressi b'mod differenzjat (figura 1A, dejta supplimentari onlajn S3). Analiżi tal-mogħdija wrew li s-sinjalar ta 'l-IFN tat-tip I kien arrikkit ħafna f'LN fuq kontrolli minbarra s-sinjalar JAK-STAT, kaskata ta' komplement, MHC II, rabta ta 'Integrin, NF-κB u mogħdijiet ta' apoptożi (figura 1B, dejta supplimentari onlajn S4 u S5). Raggruppament ġerarkiku bl-użu ta' traskrizzjonijiet b'bidla log2 darbiet (FC) ta' Akbar minn jew ugwali għal 1 (n=49) jew Inqas minn jew ugwali għal -0.5 (n=5) fuq il-koorti kollu żvelat tliet gruppi ewlenin (figura 1C). Mix-xellug għal-lemin fil-Figura 1C, il-grupp 1 kien fih biss kampjuni LN (n=16), il-grupp 2 kien fih il-kampjuni TBM kollha ħlief wieħed (n=13TBM, n=3LN) u l-grupp 3 kien dominanti LN (n=36LN vs n=1TBM). Kif irrappurtat,16 ma kien hemm l-ebda relazzjoni ċara bejn raggruppamenti molekulari u klassijiet LN istoloġiċi (figura 1C).
Tqabbil tal-klassi V LN u MN idjopatiku
Il-leżjoni istoloġika fil-klassi V LN hija membranuża diffusaglomerulopatijab'xebh ma' MN idjopatiku. Meta qabbilna l-klassi V LN ma 'kampjuni MN kien hemm 26 (23 ogħla u 3 espressjoni aktar baxxa) ġeni espressi b'mod differenzjali (figura 2A, dejta supplimentari onlajn S6). L-ogħla terminu ta 'arrikkiment kien is-sinjalar IFN tat-tip I (figura 2B, dejta supplimentari onlajn S4 u S7). Sett ewlieni ta’ 67 ġeni assoċjati ma’ IFN tat-tip I huwa rregolat ’l fuq f’sottogruppi ta’ lewkoċiti (newtro phils, ċelluli T pożittivi CD4 u CD8, monoċiti) f’SLE.24 Il-pannell tagħna kien fih sondi li jimmiraw 17 minn dawn il-ġeni u 13 mit-23 traskrizzjonijiet b’ogħla livell. espressjoni kienu parti minn dan is-sett ewlieni, li jindika li l-firma tat-tip I IFN hija distinzjoni molekulari ewlenija bejn il-klassi V LN u MN.
Figura 1 DGE f'LN meta mqabbel mal-marda TBM. (A) Plott tal-vulkan li juri DGE ta 'LN (n=55 bijopsiji) vs marda TBM (n=14 bijopsiji). Benjamini-Hochberg aġġusta p=0.05 u log2 FC cut-off=0.5. (B) Netwerk ta' interazzjoni STRING għall-171 ġeni espressi b'mod differenzjali sinifikanti kollha bejn LN u TBM (l-ogħla punteġġ ta' kunfidenza=0.9). Nodi ħomor-tip I IFN; nodi blu — jikkumplimentaw kaskata; nodi roża-MHC II; nodi isfar — sinjalar JAK-STAT; nodi vjola-integrin vinkolanti; nodi aħdar ċar—dominju NF-κB + TIR; nodi aħdar skur — NF-κB u modulazzjoni tal-apoptożi. (C) Mappa tas-sħana tat-traskrizzjonijiet kollha espressi b'mod differenzjali miżjuda b'mod sinifikanti b'log2 FC Akbar minn jew ugwali għal 1 (n=49) u t-traskrizzjonijiet kollha b'mod sinifikanti downregolati b'log2 FC Inqas minn jew ugwali għal -0.5 (n=5 ) identifikati f'LN vs TBM, tul il-koorti kollha (bijopsiji LN n=55, bijopsiji MN n=9, bijopsiji TBM n=14). DGE, espressjoni tal-ġeni differenzjali; FC, bidla darbiet; LN, lupus nefrite; MN, nefropatija tal-membrana; NS, mhux sinifikanti; TBM, membrana rqiqa tal-kantina.
Raggruppament ġerarkiku bl-użu tas-17-il traskrizzjoni assoċjata mal-IFN tat-tip I issepara LN kemm mill-kampjuni MN kif ukoll TBM (figura 2C). Il-proporzjon ta' bijopsiji LN fil-cluster pożittiv għall-IFN (n=48, 87%) kien akbar b'mod sinifikanti minn dak fil-cluster negattiv għall-IFN (n=7, 13%, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Analiżi tal-espressjoni tal-ġeni fi ħdan il-klassijiet istoloġiċi LN
Imbagħad wettaqna DGE (figura 3A-C) u analiżi tal-mogħdija (figura supplimentari onlajn 3 u dejta supplimentari onlajn S4, S16-S18) għal kull klassi LN. Meta mqabbel mal-marda TBM, fil-klassi III LN kien hemm 63 ġeni espressi b'mod differenzjali (60 żdiedu u 3 naqsu, figura 3A, dejta supplimentari onlajn S8); fil-klassi IV LN 205 ġeni espressi b'mod differenzjali (189 żdiedu u 16 naqsu, figura 3B, dejta supplimentari onlajn S9) u fil-klassi V LN 95 ġeni espressi b'mod differenzjali (92 żdiedu u 3 naqsu, figura 3C, dejta supplimentari onlajn S10). Kien hemm 52 ġeni espressi b'mod differenzjali sinifikanti komuni bejn il-klassijiet (figura 3D, tabella supplimentari onlajn 2) u l-analiżi tal-mogħdija wriet arrikkiment għal mogħdijiet ta 'sinjali IFN tat-tip I, komplement u MHC II (figura 3E, dejta supplimentari onlajn S4 u S11). Il-FC kien akbar fil-klassi IV għat-52 ġeni kollha meta mqabbla mal-klassi V u għal 85% tal-ġeni meta mqabbla mal-klassi III (tabella supplimentari onlajn 2).
Meta mqabbel mal-marda tat-TBM, kien hemm 105 ġeni li kienu espressi b'mod sinifikanti b'mod differenzjat fil-klassi IV iżda mhux fil-bijopsiji tal-klassi III jew V LN (figura 3D). L-analiżi tal-mogħdija wriet arrikkiment għas-sinjalar NF-κB u d-dominju tar-reżistenza għal Toll-IL1-, regolazzjoni pożittiva ta’ proċessi metaboliċi ta’ speċi ossidattivi reattivi (ROS), u regolazzjoni pożittiva tal-mogħdijiet tal-attività tal-peptidase (figura 3F, dejta supplimentari onlajn S4 u S12 ). Meta plottajna d-daqsijiet tal-effett tal-205 traskrizzjonijiet kollha tal-klassi IV espressi b'mod differenzjat b'mod sinifikanti bid-daqsijiet tal-effett rispettivi għall-klassi III (figura 3G) u klassi IV (figura 3H) LN. ħafna mill-bidliet kienu konkordanti. Dan indika li numru żgħir biss ta 'traskrizzjonijiet fis-sett tad-dejta tagħna kienu regolati b'mod uniku b'mod differenzjat fil-bijopsiji LN tal-klassi IV (jiġifieri, fejn daqsijiet tal-effett sinifikanti fit-traskrizzjonijiet tal-klassi IV LN kellhom daqsijiet ta' effett baxx jew żero fil-klassi III jew klassi IV LN).
Biex tesplora d-differenzi bejn LN proliferattiv u membranuż, qabbilna l-klassi IV mal-klassi V LN. Dan wera 179 (167 espressjoni ogħla u 12 aktar baxxa) ġeni espressi b'mod differenzjat fil-klassi IV (figura 4A, dejta supplimentari onlajn S13). L-analiżi tal-mogħdija wriet arrikkiment għal sinjalar IFN tat-tip I, sinjalar JAK-STAT, Cascade Kumplimentari, MHC II, rbit ta 'Integrin, NF-κB u mogħdijiet ta' apoptożi (figura 4B, dejta supplimentari onlajn S4 u S14). Filwaqt li ħafna minn dawn il-mogħdijiet ġew identifikati wkoll fl-analiżi tas-sottoklassi waħda tagħna tal-klassi IV u V meta mqabbla mal-marda TBM (figura supplimentari onlajn 3BC), rispettivament, osservajna regolazzjoni u arrikkiment sinifikanti addizzjonali għal dawn il-mogħdijiet fil-klassi IV relattiva għall-klassi V ( figura 4B).
Figura 4 Espressjoni tal-ġeni differenzjali bejn il-klassi IV u l-klassi V LN. Plottijiet tal-vulkan li juru l-espressjoni tal-ġeni differenzjali (DGE) tal-klassi IV (bijopsiji n=23) vs bijopsiji tal-klassi V (n=21). Benjamini-Hochberg aġġusta p=0.05 u log2 FC cut-off=0.5. (B) Netwerk ta 'interazzjoni STRING għal 167 ġeni espressi b'mod differenzjali sinifikanti b'espressjoni ogħla fil-klassi IV vs klassi V (l-ogħla punteġġ ta' kunfidenza=0.9). Nodi ħomor-tip I IFN; nodi blu-jikkumplimentaw kaskata; nodi roża-MHC II; nodi isfar — sinjalar JAK-STAT; nodi vjola-integrin vinkolanti; nodi aħdar ċar—dominju NF-κB + TIR; nodi aħdar skur — NF- κB u modulazzjoni tal-apoptożi. FC, bidla darbiet; LN, lupus nefrite; NS, mhux sinifikanti.
Meta mqabbel mal-marda tat-TBM, kien hemm 105 ġeni li kienu espressi b'mod sinifikanti b'mod differenzjat fil-klassi IV iżda mhux fil-bijopsiji tal-klassi III jew V LN (figura 3D). L-analiżi tal-mogħdija wriet arrikkiment għas-sinjalar NF-κB u d-dominju tar-reżistenza għal Toll-IL1-, regolazzjoni pożittiva ta 'proċessi metaboliċi ta' speċi ossidattivi reattivi (ROS) u regolazzjoni pożittiva tal-mogħdijiet tal-attività tal-peptidase (figura 3F, dejta supplimentari onlajn S4 u S12) . Meta plottajna d-daqsijiet tal-effett tal-205 traskrizzjonijiet kollha tal-klassi IV espressi b'mod differenzjat b'mod sinifikanti bid-daqsijiet tal-effett rispettivi għall-klassi III (figura 3G) u klassi IV (figura 3H) LN. ħafna mill-bidliet kienu konkordanti. Dan indika li numru żgħir biss ta 'traskrizzjonijiet fis-sett tad-dejta tagħna kienu regolati b'mod uniku b'mod differenzjat fil-bijopsiji LN tal-klassi IV (jiġifieri, fejn daqsijiet tal-effett sinifikanti fit-traskrizzjonijiet tal-klassi IV LN kellhom daqsijiet ta' effett baxx jew żero fil-klassi III jew klassi IV LN).
Biex tesplora d-differenzi bejn LN proliferattiv u membranuż, qabbilna l-klassi IV mal-klassi V LN. Dan wera 179 (167 espressjoni ogħla u 12 aktar baxxa) ġeni espressi b'mod differenzjat fil-klassi IV (figura 4A, dejta supplimentari onlajn S13). Analiżi tal-mogħdija wriet arrikkiment għas-sinjalar IFN tat-tip I, sinjalar JAK-STAT, Cascade Kumplimentari, MHC II, rabta ta' Integrin, NF-κB, umogħdijiet ta' apoptożi(Figura 4B, dejta supplimentari onlajn S4 u S14). Filwaqt li ħafna minn dawn il-mogħdijiet ġew identifikati wkoll fl-analiżi tas-sottoklassi waħda tagħna tal-klassi IV u V meta mqabbla mal-marda TBM (figura supplimentari onlajn 3BC), rispettivament, osservajna regolazzjoni u arrikkiment sinifikanti addizzjonali għal dawn il-mogħdijiet fil-klassi IV relattiva għall-klassi V ( figura 4B).
DISKUSSJONI
L-istudju tagħna u oħrajn16 18 19 wrew il-fattibbiltà tal-użu tat-teknoloġija NanoString biex jikkwantifikaw l-espressjoni tat-traskrizzjoni fuqTessut tal-bijopsija renali FFPEu, b'mod notevoli, dan kien possibbli bl-użu ta 'bijopsiji li kellhom sa 11-il sena. Dan l-approċċ għandu utilità klinika potenzjali peress li t-tessut FFPE huwa komponent integrali tal-mogħdija dijanjostika tal-bijopsija renali. Fil-paragun tagħna ta 'LN mal-marda TBM, ġew identifikati 36 raggruppament ta' netwerk STRING sinifikanti, bl-aqwa 10 termini jinvolvu NF-κB (l-aqwa 6 raggruppamenti STRING, 8 minn 36 totali) jew sinjalazzjoni IFN alfa/beta (6 minn 36 raggruppamenti STRING) . Il-kumpliment kien rappreżentat ħafna wkoll (6 minn 36 raggruppament STRING). B'mod konsistenti mad-dejta ppubblikata, nistgħu niskopru firma IFN tat-tip I fit-tliet klassijiet LN kollha.16 Din il-firma traskrittomika assoċjata mal-IFN kienet rappreżentata tant tajjeb f'LN li ddifferenzjat b'mod ċar bejn il-klassi V LN u MN, minkejja s-similaritajiet morfoloġiċi impressjonanti tagħhom. Interessanti, ma kien hemm l-ebda traskrizzjonijiet miżjuda b'mod sinifikanti meta qabbilna MN ma 'TBM.
Il-profil molekulari ta 'LN ġie studjat l-ewwel bl-użu ta' glomeruli maqbuda bil-laser minn tessut iffriżat minn pazjenti b'LN proliferattiv (klassi III u IV). matriċi ġew deskritti. Notevolment, kien hemm eteroġeneità mmarkata bejn bijopsiji (li tista 'tkun kemm għal raġunijiet tekniċi kif ukoll bijoloġiċi) u l-ebda profil distint bejn bijopsiji tal-klassi III u IV. Fi studju li kien jinkludi LN proliferattiv, imħallat u tal-klassi V u li analizza l-kompartimenti glomerulari u tubulointerstizjali separatament, l-abbundanza ta’ traskrizzjonijiet tal-RNA ma kkorrelatax la mal-klassi istoloġika u lanqas mal-indiċi tal-attività u tal-kroniċità tal-Istitut Nazzjonali tas-Saħħa.16 Bl-istess mod, fi studju ta’ 28 bijopsija paired minn 14-il pazjent b’LN, evalwati bl-użu ta’ panel immuni NanoString analogu għall-istudju tagħna, ma kien hemm l-ebda raggruppamenti distinti meta l-abbundanza tat-traskrizzjoni tal-RNA ġiet analizzata minn kompartimenti jew glomerulari jew tubulointerstizjali.18 Qawwa ewlenija tal-istudju tagħna kienet il- għażla ta' bijopsiji tal-klassi III, IV, u V definiti sew mingħajr leżjonijiet imħallta. Minkejja dan l-approċċ, u bi qbil ma 'l-istudji deskritti hawn fuq, ma stajniex niskopru firma traskrittomika distinta għal kull sottotip istoloġiku.
Aħna, madankollu, identifikajna 52 ġeni espressi b'mod differenzjali fit-tliet klassijiet LN kollha. L-analiżi STRING wriet arrikkiment għas-sinjalar IFN, MHC II u attivazzjoni klassika tal-kompliment medjata mill-antikorpi. Il-FC fil-klassi IV LN kien akbar għal ħafna minn dawn il-ġeni meta mqabbel ma 'jew klassi III jew V. Huwa notevoli li l-espressjoni intrarenali ta' ġeni assoċjati ma 'IFN hija influwenzata minn flare u trattament tal-mard, b'MX1, STAT1 u IRF7 kollha regolati 'l fuq. fi flare, u mnaqqsa jew elevata aktar fil-bijopsija ta 'wara t-trattament tat-trattament jew dawk li ma wieġbux, rispettivament. 19 F'din u l-analiżi tagħna, ma kienx possibbli li jiġu ddeterminati l-kontribuzzjonijiet tar-rispons IFN minn ċelluli endoteljali glomerulari residenti u minn lewkoċiti li jinfiltraw, is-sinjal minn dawn tal-aħħar kien aktar probabbli li jiġi influwenzat minn terapija anti-infjammatorja. Aħna identifikajna 105 ġeni espressi b'mod differenzjat b'mod sinifikanti fil-klassi IV LN fejn il-clusters kollha ta 'arrikkiment STRING identifikati kienu involuti f'NF-κB u apoptożi. L-evidenza akkumulata timplika NF-κB fil-patoġenesi ta 'LN inkluża ħsara podocyte,25 u l-espressjoni taċ-ċitokini medjata minn NF-κB ġiet enfasizzata fin-nuqqas ta' rispons. 19 Varjanti ta’ diversi ġeni fis-sinjalar TLR/NF-κB huma assoċjati ma’ LN, inklużi TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 u TNIP1, 26 iżda din hija l-ewwel darba li NF-κB ġie attribwit għall-klassi IV LN. VCAM-1 ġie ssuġġerit bħala bijomarkatur tal-attività LN,27 b'espressjoni akbar bejn bijopsija inizjali u flare18 u l-abbiltà li tiddistingwi l-klassi IV minn klassijiet oħra. Bi qbil, osservajna biss elevazzjoni sinifikanti fl-istudju tagħna fil-klassi IV LN. L-analiżi tal-klassi IV tagħna enfasizzat ukoll ir-regolamentazzjoni tal-proċessi metaboliċi ROS, li ġie rrappurtat li għandu rwol fl-SLE.21 CYBB, il-ġene li jikkodifika l-katina beta taċ-ċitokrom-245, subunità tal-kumpless tal-enżimi NADPH oxidase. , u l-markatur tal-makrofagi M2 CD163 żdiedu fil-klassijiet kollha iżda l-aktar immarkati fil-klassi IV. CD163 ġie ssuġġerit bħala bijomarkatur urinarju ta 'attività fl-LN.18 Il-preżenza ta' sinjalar IFN tat-tip I ġiet assoċjata ma 'anormalitajiet mitokondrijali, li wasslu għal insuffiċjenza mitokondrijali u żieda fil-mewt taċ-ċelluli bħala mekkaniżmu regolatorju fir-rispons persistenti ta' IFN tat-tip I.21 Madankollu, intwera f'mudelli tal-annimali li disfunzjoni metabolika mibdula hija bidla riversibbli fit-tessuti affettwati mill-lupus, mhux immexxija mill-espożizzjoni tal-IFN tat-tip I u l-modulazzjoni korretta tista 'tiġi rrestawrata wara immunosoppressjoni f'mudelli tal-annimali.28 Aħna osservajna netwerk ta' interazzjoni STRING simili f'tagħna. klassi IV vs klassi V u klassi IV tagħna kontra analiżi TBM. Fil-fatt, it-tqabbil tat-tnejn, 71.4% (135 minn 189) tal-ġeni identifikati relattivi għal TBM huma wkoll ogħla b'mod sinifikanti meta titqabbel il-klassi IV mal-klassi V, b'mogħdijiet arrikkit għal sinjalar IFN tat-tip I, sinjalar JAK-STAT, Cascade Kumplimentari, MHC II, rabta ta 'Integrin, NF-κB u apoptożi. Minn dan, nistgħu nikkonkludu li l-arrikkiment immunoloġiku fil-klassi IV LN huwa rregolat b'mod sinifikanti mill-kontroll tal-marda tagħna (il-bijopsiji TBM) u mill-klassi V LN.
L-analiżi esploratorja identifikat l-osteopontin (OPN/ SPP1), il-fibronektin (FN1) u l-galectin-3 (LGALS3) bħala ġeni ta’ interess fir-rigward tal-attività tal-marda tal-lupus.16 FN1 ġie wkoll marbut ma’ flare.18 Fl-istudju tagħna, LGALS3 ma kienx espress b'mod sinifikanti. Madankollu, FN1 kien sinifikanti kemm fil-klassi IV kif ukoll fil-V. OPN kien sinifikanti fil-klassi IV biss, osservazzjoni mhux miġbuda fl-istudju oriġinali. OPN ġie propost bħala markatur kandidat ta 'LN16 aggressiv u proliferattiv u ġie assoċjat ma' iperċellulità, proliferazzjoni ċellulari u formazzjoni tan-nofs tan-nofs fl-LN murini.29 Għan ewlieni tal-istudju tagħna kien li jipprovdiprofili transcriptomic tal-kliewi sħaħgħall-klassi III, IV, u V LN bil-għan li jiġu identifikati mogħdijiet molekulari u molekuli infjammatorji li jistgħu jiġu mmirati għat-terapija. Filwaqt li ma identifikajniex mogħdijiet ġodda għall-immirar fl-LN, l-approvazzjoni reċenti ta 'anifrumab, antikorp li jimblokka monoklonali uman għas-subunità 1 tar-riċettur IFN tat-tip I, għat-trattament tal-lupus tipprovdi opportunità biex wieħed jifhem kif il-firma IFN intrarenali tista' tinfluwenza r-rispons. L-inibizzjoni tal-komplement tista’ tkun ukoll terapija potenzjali fl-LN u l-użu ta’ markaturi tal-kompliment renali, bħall-kombinazzjoni ta’ profili immunostaining tal-kompliment u profili transcriptomic, jista’ jkun metodu ta’ kif jintgħażlu pazjenti għal studji tal-prova tal-kunċett.30
L-istudju tagħna għandu limitazzjonijiet importanti. L-analiżi traskrittomika kienet limitata għat-traskrizzjonijiet 750 interrogati mill-panel NanoString tagħna. Madankollu, il-panel intgħażel għall-kapaċità tiegħu li jinterroga traskrizzjonijiet immuni u relatati ma 'l-infjammazzjoni li huma b'mod ċar ta' importanza kbira biex jifhmu l-patoġenesi molekulari ta 'LN. Aħna użajna sezzjonijiet sħaħ tat-tessut renali aktar milli nisseparaw it-tessut glomerulari u tubulointerstizjali, għalhekk ma stajniex niddistingwu espressjoni minn kompartimenti differenti tal-kliewi. L-użu ta 'tessut sħiħ għandu l-vantaġġ li jkun l-aktar approċċ teknikament fattibbli b'mod sperimentali u l-aktar prattiku għall-applikazzjoni klinika downstream. Dan kien studju retrospettiv u għalhekk l-approċċi tat-trattament kienu eteroġenji. Aħna llimitajna l-bijopsiji tagħna għal leżjonijiet tal-klassi III, IV u V definiti sew mingħajr ċikatriċi sinifikanti biex insaħħu l-kapaċità tagħna li niskopru differenzi bejn il-klassijiet. Kif is-sinjali jkunu affettwati minn leżjonijiet imħallta jew leżjonijiet bi ħsara kronika (eż., arterjosklerożi, IFTA, u glomerulosklerożi) ikun jeħtieġ aktar studju.
Fil-qosor, ipprovdejna analiżi transcriptomic ta 'sezzjoni sħiħa tal-kliewi ta' bijopsiji LN tal-klassi III, IV, u V bl-użu ta 'pannell ta' sondi tal-ġeni immuni u ta 'infjammazzjoni. Aħna identifikajna mogħdijiet komuni għat-tliet klassijiet kollha u kkaratterizzajna mogħdijiet li kienu modulati b'mod sinifikanti biss fil-bijopsiji tal-klassi IV tagħna. Hekk kif jiġu żviluppati trattamenti aktar immirati għal LN, jista 'jkun possibbli li tintuża analiżi traskrittomika biex tinforma l-għażla tat-trattament.
Rikonoxximenti Nixtiequ nirringrazzjaw lill-kollaboraturi tal-pazjenti tagħna għall-involviment tagħhom mal-konsorzju MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/masterplans/). Nixtiequ nirringrazzjaw ukoll lil James E. Peters għall-għajnuna tiegħu fil-kodifikazzjoni, pariri statistiċi u appoġġ. Nirringrazzjaw lill-University College London Nanostring Facility. Aħna nirrikonoxxu l-appoġġ mill-Istitut Nazzjonali għar-Riċerka tas-Saħħa taċ-Ċentru tar-Riċerka Bijomedika bbażat fl-Imperial College Healthcare National Health Service Trust u l-Imperial College London u min-Netwerk tar-Riċerka Klinika tal-Istitut Nazzjonali għar-Riċerka tas-Saħħa. L-INB huwa Investigatur Anzjan Emeritus tal-Istitut Nazzjonali għar-Riċerka tas-Saħħa (NIHR) u huwa ffinanzjat miċ-Ċentru tar-Riċerka Bijomedika tal-NIHR Manchester.
Kontributuri ACG wettqu l-esperimenti, analizzaw id-dejta u kitbu flimkien il-manuskritt. HRW ipprovda għajnuna għall-akkwist tal-kampjuni u l-fenotipi kliniku. HTC ipprovda għarfien espert b'patoloġija renali. MB, LL, TDC u INB ipprovdew għajnuna fil-fenotipi kliniku u l-interpretazzjoni tad-dejta. L-MCP issorvelja l-proġett u kiteb flimkien il-manuskritt u huwa l-garanti.
Finanzjament Dan ix-xogħol ġie ffinanzjat mill-Kunsill tar-Riċerka Medika, għotja MR/ M01665X/1, "Maximizing SLE Therapeutic Potential by Application of Novel and Systemic Approaches and the Engineering (MASTERPLANS)".
Ċaħda ta' responsabbiltà L-opinjonijiet espressi huma dawk tal-awturi u mhux neċessarjament dawk tas-Servizz Nazzjonali tas-Saħħa, l-Istitut Nazzjonali għar-Riċerka tas-Saħħa, jew id-Dipartiment tas-Saħħa.
Interessi li jikkompetu Xejn iddikjarat.
Kunsens tal-pazjent għall-pubblikazzjoni Mhux applikabbli.
Approvazzjoni etika L-approvazzjoni etika nkisbet permezz tal-Imperial College Tissue Bank: MREC 12/WA/0196, Proġett: R16063. Il-parteċipanti taw il-kunsens infurmat biex jipparteċipaw fl-istudju qabel ma ħadu sehem.
Provenjenza u reviżjoni minn pari Mhux ikkummissjonat; evalwat minn pari esternament.
Dikjarazzjoni tad-disponibbiltà tad-dejta Id-dejta hija disponibbli fuq talba raġonevoli. Id-dejta kollha rilevanti għall-istudju hija inkluża fl-artiklu jew imtella’ bħala informazzjoni supplimentari. Id-dejta hija pprovduta fil-fajl Excel supplimentari. Fajls tad-dejta mhux maħduma huma disponibbli fuq talba.
REFERENZI
1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Lupus nefrite: preżentazzjonijiet kliniċi u riżultati fis-seklu 21. Rewmatoloġija 2020;59:v39–51.
2 Hoover PJ, Costenbader KH. Intuwizzjonijiet dwar l-epidemjoloġija u l-ġestjoni tan-nefrite tal-lupus mill-perspettiva tar-rewmatologu Amerikan. Kidney Int 2016;90:487–92.
3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. Aġġornament tal-2019 tar-rakkomandazzjonijiet tal-Lega Ewropea konġunta kontra r-Rewmatiżmu u l-Assoċjazzjoni Ewropea tal-Klili – Assoċjazzjoni Ewropea tad-Dijaliżi u t-Trapjant (EULAR/ ERA-EDTA) għall-ġestjoni tan-nefrite tal-lupus. Ann Rheum Dis 2020;79:713–23.
4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, et al. Mudelli li jinbidlu fil-preżentazzjoni klinika-istoloġika u r-riżultat renali matul l-aħħar ħames deċennji f'koorti ta '499 pazjent b'nefrite lupus. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–2
5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. Il-klassifikazzjoni tal-glomerulonefrite fil-lupus erythematosus sistemiku reġgħet ġiet eżaminata. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–50.
6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Reviżjoni tas-Soċjetà Internazzjonali tan-Nefroloġija/Klassifikazzjoni tas-Soċjetà tal-Patoloġija Renali għan-nefrite tal-lupus: kjarifika tad-definizzjonijiet, u indiċijiet ta 'attività u kronoċità tal-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa modifikati. Kidney Int 2018;93:789–96.
7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. Is-sottoklassijiet segmentali u globali tan-nefrite tal-lupus tal-klassi IV għandhom riżultati renali simili. J Am Soc Nephrol 2012;23:149–54.
8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, et al. Nefrite tal-lupus proliferattiva diffusa: identifikazzjoni ta 'karatteristiċi patoloġiċi speċifiċi li jaffettwaw ir-riżultat tal-kliewi. Kidney Int 1984;25:689–95.
9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. Tbassir tar-riżultat tal-kliewi fit-tul fil-provi tan-nefrite tal-lupus: lezzjonijiet mitgħallma mill-koorti tan-nefrite Euro-Lupus. Artrite Rheumatol 2015;67:1305–13.
10 Moroni G, Gatto M, Tamborini F, et al. In-nuqqas ta' rispons EULAR/ERA-EDTA wara sena tbassar riżultati ħżiena tal-kliewi fit-tul f'pazjenti b'nefrite lupus. Ann Rheum Dis 2020;79:1077–83.
Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
