Integrità tas-Sinjali IFN fl-immunità u l-immunoterapija tal-kanċer tal-kolorektum

Il-maġġoranza tal-pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum ma jirrispondux għall-imblokk tal-punti ta 'kontroll immuni (ICB). Il-mogħdija tas-sinjalar tal-interferon-gamma (IFN) tmexxi immunità kontra t-tumur spontanja u indotta mill-ICB. F'din ir-reviżjoni, aħna nġabru fil-qosor l-avvanzi reċenti fl-integrità epiġenetika, ġenetika u funzjonali tal-mogħdija tas-sinjalar IFN fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum u r-rilevanza immunoloġika tagħha fl-effikaċja terapewtika u r-reżistenza għall-ICB. Barra minn hekk, niddiskutu kif nimmiraw is-sinjalar IFN biex jinfurmaw provi kliniċi ġodda biex jittrattaw pazjenti b'kanċer tal-kolorektum.

Fl-istudju tat-titjib tal-immunità, sibna li l-estratt ta 'Cistanche deserticola jista' jgħin ukoll biex itejjeb l-immunità. L-ingredjenti attivi f'Cistanche deserticola jistgħu jinibixxu reazzjonijiet infjammatorji, inaqqsu l-immunosoppressjoni u r-reazzjonijiet awtoimmuni, u b'hekk itejbu l-immunità. Billi tippromwovi l-iżvilupp ta 'organi immuni: Cistanche tista' wkoll tippromwovi l-iżvilupp ta 'organi immuni u ttejjeb il-funzjoni immuni tal-ġisem. Fl-istess ħin, għandu effett antiossidant: Cistanche hija rikka f'diversi sustanzi antiossidanti, li jistgħu jneħħu r-radikali ħielsa, jipproteġu ċ-ċelloli mill-ħsara ossidattiva, u b'hekk itejbu l-immunità.

Ikklikkja fejn tixtri cistanche

Kliem ewlieni:

IFNGR; Interferon; MHC; Palmitoylation; Ċellula T; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; Apoptożi; Ferroptożi; Kanċer tal-kolorektum; Immunità.

INTRODUZZJONI

L-iskoperta bikrija tal-iskrining tejbet is-sopravivenza tal-pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum. Madankollu, il-kanċer tal-kolorektum jibqa’ waħda mill-aktar kawżi komuni ta’ mortalità relatata mal-kanċer fl-Istati Uniti u madwar id-dinja [1]. It-terapija tal-imblokk tal-punti ta 'kontroll immuni (ICB) hija approċċ terapewtiku ġdid għall-kanċer tal-kolorektum. Abbażi tar-riżultati ta’ prova waħda multiċentrika ta’ fażi III [2], l-Amministrazzjoni tal-Ikel u tad-Droga tal-Istati Uniti (FDA) approvat Keytruda (pembrolizumab, antikorp monoklonali anti-PD-1) biex jikkura sottogrupp żgħir ta’ pazjenti b’kanċer tal-kolorektum. . Ibbażat fuq l-approvazzjoni tal-FDA, Keytruda jista 'jintuża bħala l-ewwel trattament għal pazjenti b'kanċer tal-kolorektum mhux resectable jew metastatiku tal-mikrosatelliti b'instabilità għolja (MSI-H) jew kanċer tal-kolorektum b'nuqqas ta' tiswija (dMMR) mingħajr kimoterapija. Din id-deċiżjoni tipprovdi tama għal pazjenti b'kanċer tal-kolorektum MSI-H jew dMMR reżistenti għall-kimoterapija u fi stadju tard [3, 4]. Sfortunatament, minħabba li ftit pazjenti għandhom dawn l-alterazzjonijiet partikolari, il-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti b'kanċer tal-kolorektum ma jirrispondux għat-terapija ICB, u tenfasizza l-ħtieġa kritika li jiġu żvelati determinanti ċellulari u molekulari tar-reżistenza tat-tumur għal terapiji bbażati fuq l-immunità.

Alterazzjonijiet ġenetiċi u epiġenetiċi tat-tumur u netwerks immunosoppressivi fil-mikroambjent tat-tumur jikkontribwixxu għar-reżistenza tat-tumur għall-ICB [5]. Pereżempju, is-sinjalar ta '-catenin [6], ir-regolamentazzjoni epiġenetika [7, 8], u mogħdijiet bijoloġiċi oħra [9-11] ifixklu t-traffikar u l-funzjoni tat-tumur taċ-ċelluli T effeturi. Mutazzjonijiet ta 'telf ta' funzjoni u alterazzjonijiet ġenomiċi fil-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ta' IFN u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ta' preżentazzjoni ta 'antiġeni jirriżultaw f'evażjoni immuni tal-kanċer u jappoġġjaw ir-reżistenza tat-tumur għal ICB [12- 15]. Notevolment, mutazzjonijiet ġenetiċi fil-mogħdija tas-sinjalar IFN u l-ġeni tal-makkinarju li jippreżenta l-antiġen mhumiex frekwenti fil-maġġoranza tal-pazjenti bil-kanċer, inklużi pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum.

Għalhekk, huwa essenzjali li jiġu esplorati l-mekkaniżmi ta 'reżistenza għall-immunoterapija f'tipi differenti ta' kanċer tal-bniedem, inkluż il-kanċer tal-kolorektum. Is-sinjalar IFN, inklużi l-IFNs tat-tip I (IFN u IFN ) u l-IFN tat-tip II (IFN ), jirregola r-risponsi immuni tat-tumur [16]. Aħna niffokaw fuq il-mogħdija tas-sinjalar IFN f'din ir-reviżjoni. Studji riċenti bdew jiddissezzjonaw ir-relazzjoni mekkanistika bejn l-integrità tal-mogħdija tas-sinjalar IFN u r-reżistenza ICB fil-mikroambjent tat-tumur. Minħabba l-importanza tal-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN fl-immunità tat-tumur u l-immunoterapija, f'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor il-fehim attwali tagħna tal-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN fil-kanċer tal-kolorektum u niddiskutu approċċi terapewtiċi ġodda potenzjali.

SORSI ĊELLULARI TA' IFNΓ FIL-MIKROAMBJENT TAL-KANĊER TAL-KOLORETKALI

Fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum, ċelluli T effeturi li jinfiltraw it-tumur u ċelluli naturali killer (NK) huma s-sorsi primarji ta 'IFN. Kontributuri minuri oħra jinkludu Foxp3 flimkien ma 'CD4 flimkien ma' ċelluli T regolatorji (Tregs), ċelluli Th17, ċelluli Th22, ċelluli NKT, ċelluli limfoid intrinsiċi (ILCs), u ċelluli li jippreżentaw l-antiġeni (APCs).

CD8 flimkien ma' ċelluli T

Ċelloli CD8 u T li jinfiltraw it-tumur huma fost l-aktar produtturi abbundanti ta 'IFN u jikkontribwixxu b'mod kritiku għall-immunità kontra t-tumur [17-19]. Għalhekk, ħafna ta 'strateġiji immunomodulatorji assoċjati mat-tumur għandhom l-għan li jbiddlu l-funzjonijiet taċ-ċelluli T CD8 flimkien ma' T. Minbarra n-netwerks immunosoppressivi magħrufa sew, inklużi CD4 plus Foxp3 plus Tregs, ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi (MDSCs), u makrofagi inibitorji immuni [5], studji reċenti wrew mekkaniżmi ġodda li jaffettwaw il-funzjoni taċ-ċelluli T CD8 flimkien, inkluż it-tibdil. Espressjoni IFN fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolon. Pereżempju, waqt tumoġenesi intestinali sporadika, il-mitofaġija fiċ-ċelloli epiteljali intestinali tal-kolon tikkawża permeabilizzazzjoni tal-membrana lisosomali permezz ta' akkumulazzjoni tal-ħadid, sussegwentement ittejjeb l-espressjoni ta' IFN fiċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T u żżid il-preżentazzjoni maġġuri tal-kumpless tal-istokompatibilità tal-klassi I (MHC-I) f'ċelloli dendritiċi (DCs). ) [20].

Madankollu, mekkaniżmi assoċjati maċ-ċelluli tal-kanċer ħafna drabi jinibixxu l-produzzjoni ta 'IFN billi jrażżnu t-traffikar, is-sopravivenza u l-funzjoni tat-tumur taċ-ċelluli T CD8 flimkien ma' T. Pereżempju, iċ-ċelluli tat-tumur jesprimu ħafna t-trasportatur tal-methionine SLC43A2, li jista 'jikkompeti għall-metaboliżmu tal-metjonina f'ċelluli CD8 flimkien ma' T, li jwassal għal attivazzjoni mnaqqsa ta 'STAT5 f'ċelluli CD8 flimkien ma' T u indeboliment sussegwenti tal-produzzjoni IFN taċ-ċelluli T CD8 flimkien ma' tumuri. ġrieden u pazjenti b'kanċer tal-kolorektum [21]. Barra minn hekk, il-kolesterol jista 'jnaqqas il-produzzjoni ta' IFN fiċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T fil-kanċer tal-kolon billi jżid l-istress tar-retikulu endoplasmiku (ER) [22]. L-inibizzjoni tas-sensor tal-istress ER X-box li torbot il-proteina 1 tnaqqas il-kolesterol fiċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T u tista' tirrestawra l-attività antitumorali. Il-mikrobijota intestinali tista 'wkoll tħalli impatt fuq il-produzzjoni ta' CD8 flimkien ma 'ċelluli T IFN. Xi razez batterjali minn ħmieġ ta 'donaturi umani b'saħħithom jistgħu jippromwovu IFN flimkien ma' CD8 flimkien ma 'ċelluli T fl-imsaren u jtejbu l-effikaċja ta' ICB fil-ġrieden li jġorru l-kanċer tal-kolon [23]. Għalhekk, saffi multipli ta 'mekkaniżmi regolatorji jistgħu jaffettwaw il-produzzjoni ta' IFN minn ċelluli CD8 flimkien ma 'T fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolon.

CD4 flimkien ma' T helper (Th) subsettijiet

Filwaqt li ċ-ċelloli Th1 jistgħu jkunu sors importanti ta 'IFN, dawn iċ-ċelloli jistgħu jinbidlu funzjonalment fil-mikroambjent tat-tumur [24]. Il-metaboliżmu u partikolarment il-glikolisi aerobika jirregolaw il-funzjoni taċ-ċelluli T CD4 flimkien mal-produzzjoni ta 'IFN. Ċelloli CD4 flimkien ma 'T ikkultivati ​​b'galactose, monosaccharide li jista' jidħol fil-glikolisi, juru difetti severi fil-produzzjoni ta' IFN [25]. Defiċjenza fil-lactate dehydrogenase A, enzima essenzjali fil-glikolisi, twassal għal espressjoni mnaqqsa ta 'IFN fiċ-ċelluli CD4 flimkien ma' T taħt kundizzjonijiet Th1 [26]. Il-produzzjoni ta 'l-IFN taċ-ċelluli Th1 hija regolata wkoll minn fatturi ta' sinjalazzjoni u ċelluli immuni immunosoppressivi fil-mikroambjent tal-kanċer. Pereżempju, TGF [27], fattur ta 'traskrizzjoni p73 (proteina tat-tumur p73) [28], Tregs [29], u MDSCs [30] jistgħu jinibixxu l-espressjoni ta' IFN fiċ-ċelloli Th1.

Minbarra ċ-ċelluli Th1, CD4 u subsettijiet taċ-ċelluli T oħra li jinfiltraw il-kanċer tal-kolon uman, inklużi ċelluli Th17 [31, 32], ċelluli Th22, u Tregs, jistgħu jesprimu IFN. Ir-rwol taċ-ċelluli Th17 fil-kanċer tal-kolorektum huwa kontroversjali, b'xi studji jissuġġerixxu funzjoni protumorigenika u oħrajn juru immunità msaħħa tat-tumur [32]. Iċ-ċelloli Th22 jippromwovu l-istaminazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolorektum u l-progressjoni tal-kanċer permezz ta' passaġġ dipendenti IL-22–STAT3- fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum [33].

Madankollu, ir-rwol tal-IFN prodott miċ-ċelloli Th17 u ċ-ċelloli Th22 ma ġiex studjat speċifikament f'dan jew tipi oħra ta 'kanċer tal-bniedem. Anki jekk Tregs jrażżnu r-rispons immuni tal-kanċer permezz ta 'mogħdijiet multipli [34, 35], Tregs jesprimu wkoll IFN, u IFN flimkien ma' Tregs jibqgħu immunoloġikament soppressivi fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum uman [36, 37]. Neuropilin-1 huwa meħtieġ għall-istabbiltà u l-funzjoni ta 'Tregs li jinfiltraw it-tumur. It-telf ta 'newropilin-1 jibdel il-fenotip Treg u jiffaċilita l-eliminazzjoni tat-tumur [38]. Barra minn hekk, l-ablazzjoni tal-fattur nukleari κB subunità c-Rel iżżid l-espressjoni ta 'IFN fi Tregs, u b'hekk ittardja t-tkabbir tat-tumur [39]. L-interruzzjoni tal-kumpless tas-signalosome CARMA1-BCL{10-MALT1 fi Tregs maturi ttejjeb il-produzzjoni ta’ IFN fil-mikroambjent tat-tumur, li jirriżulta fi tkabbir ta’ tumuri stronjat [40].

Għalhekk, sottogruppi differenti ta 'ċelluli T jistgħu jesprimu IFN, u b'hekk ibiddlu r-risponsi immuni fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum.

Ċelloli NK

Iċ-ċelloli NK huma sors ewlieni ieħor ta 'IFN waqt ir-risponsi immuni [41]. Iċ-ċelloli NK jipproduċu malajr IFN mal-attivazzjoni u jeżerċitaw funzjonijiet antitumorali. Madankollu, il-progressjoni tat-tumur tista 'twassal għal eżawriment taċ-ċelluli NK, u b'hekk jillimita l-potenzjal antitumorali taċ-ċelluli NK. L-imblokk tar-riċettur tal-punt ta 'kontroll TIGIT (immunoglobulina taċ-ċelluli T u immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain) jista' jreġġa' lura l-eżawriment taċ-ċelluli NK li jinfiltraw it-tumur u jippromwovi l-produzzjoni ta 'IFN f'mudell tal-ġrieden li jġorr il-kanċer tal-kolon [42].

Ċelloli NKT

Iċ-ċelloli NKT għandhom il-potenzjal li jipproduċu kemm ċitokini proinfjammatorji kif ukoll anti-infjammatorji [43]. Din il-produzzjoni differenzjali taċ-ċitokini tiddependi fuq l-ambjent fil-ħin tal-attivazzjoni taċ-ċelluli NKT. L-istimulazzjoni permezz tar-riċettur IL-12 jew NKR-P1 (riċettur prototip taċ-ċelluli NK) tinduċi b'mod preferenzjali produzzjoni ta' IFN taċ-ċelluli NKT [44], li hija vitali għall-attività antitumorali [45]. Bl-istess mod, il-membru tal-familja tal-fattur ta 'traskrizzjoni helix–loop–helix bażiku e40 (Bhlhe40) huwa espress ħafna fiċ-ċelloli NKT u jiffunzjona bħala kofattur għall-fattur ta' traskrizzjoni T-box Tbx21 (T-bet), li jsaħħaħ il-produzzjoni ta 'IFN fiċ-ċelloli NKT. L-evidenza sperimentali tissuġġerixxi li ċ-ċelloli NKT defiċjenti ta' Bhlhe40- ddeboliw il-produzzjoni ta' IFN u naqsu l-effetti kontra t-tumur [46].

ILCs

Ibbażat fuq l-espressjoni ta 'fatturi ta' traskrizzjoni prinċipali u ċitokini effetturi, ILCs huma klassikament maqsuma fi tliet gruppi ewlenin: ILC1s, ILC2s, u ILC3s. ILC1s jiddependu fuq T-bet għall-iżvilupp tagħhom, jistgħu jipproduċu IFN, u jistgħu jiffunzjonaw fis-sorveljanza u t-tneħħija tal-immunità tat-tumur [47]. Fl-istadju tard tal-kanċer tal-kolorektum, l-ILC1s huma mnaqqsa u jipproduċu inqas IFN [48]. Madankollu, l-ILCs huma funzjonalment tal-plastik, u l-kapaċità tagħhom għall-produzzjoni tal-IFN tista’ tiġi regolata [49]. Pereżempju, il-fattur ta 'traskrizzjoni GATA-binding protein 3 (GATA3) f'ILC2s jeħel mal-element regolatorju tal-ġeni effetor ILC, u b'hekk jirrestrinġi l-produzzjoni IFN [50]. ILC3s jistgħu jipproduċu livelli għoljin ta' IFN u juru ċertu grad ta' plastikità, peress li IL-12 jista' jmexxi l-konverżjoni ta' dawn iċ-ċelloli għal ILC1s li jipproduċu IFN [51].

APCs

IL-12 u IL-18 jistgħu jistimulaw APCs, inklużi DCs u makrofaġi, biex jipproduċu IFN [52, 53]. Melanomi umani jżommu IFN li jipproduċu makrofaġi fil-mikroambjent tat-tumur [54]. Is-sinifikat bijoloġiku ta' IFN derivat minn APC ma ġiex definit fl-immunità tal-kanċer tal-kolon.

Fil-qosor, IFN jista 'jiġi espress minn sottogruppi ta' ċelluli immuni multipli fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum. Il-kontribuzzjoni relattiva ta 'kull tip ta' ċellula għal-livelli totali ta 'IFN tista' tiddependi fuq il-kwantità u l-kwalità ta 'kull subsett immuni fit-tumur u x'aktarx hija soġġetta għal saffi multipli ta' regolament fil-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum.

REGOLAMENT TA' SINJALI TA' IFNΓ FIL-MIKROAMBJENT TAL-KANĊER TAL-KOLORETTI

Il-mogħdija tas-sinjalar IFN hija netwerk molekulari kkontrollat ​​tajjeb. IFN jeħel mar-riċetturi IFN (IFNGRs) u jistimula t-transducer tas-sinjal Janus kinase (JAK) u attivatur tat-traskrizzjoni (STAT), li min-naħa tiegħu jattiva programm ta 'traskrizzjoni ta' ġene stimulat minn IFN (ISG) u jirregola r-rispons immuni. Is-soppressor tal-familja tal-proteini tas-sinjalar taċ-ċitokini (SOCS) (primarjament SOCS1 u SOCS3) huwa regolatur negattiv magħruf tal-mogħdija tas-sinjalar IFN [55]. Għalhekk, aħna ffukajna fuq ir-regolamentazzjoni tal-passaġġ ta 'sinjalazzjoni IFN fil-livelli epiġenetiċi, traskrizzjoni, posttraskrizzjoni, u posttranslational fil-kuntest tal-immunità tal-kanċer (Fig. 1).

Regolament epiġenetiku

Modifiki epiġenetiċi tal-histone mill-kumpless repressiv polycomb 2 (PRC2) u kumplessi SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) huma involuti fir-regolamentazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN fil-kanċer tal-kolorektum. Din ir-regolamentazzjoni sseħħ parzjalment permezz tal-kontroll tal-kimokini tat-tip Th1-, bħal chemokine (CXC motif) ligand 9 (CXCL9) u CXCL10, li jirregolaw ir-reklutaġġ taċ-ċelluli T effeturi għall-mikroambjent tal-kanċer tal-kolorektum. Enhancer ta 'zest homolog 2 (EZH2), komponent PRC2, jimmedja t-trimetilazzjoni tal-histone H3 lysine 27 u jrażżan il-produzzjoni tat-tumur ta' CXCL9 u CXCL10 [7, 56]. Bil-maqlub, ARID1A (BAF250A), membru ewlieni tal-kumpless SWI/SNF, jappoġġja l-espressjoni CXCL9 u CXCL10 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum tal-bniedem, li jirriżulta f'reklutaġġ imtejjeb ta 'ċelluli immuni li jipproduċu IFN [57].

Ġie rrappurtat li defiċjenza ġenetika f'ARID1A tirriżulta fi tnaqqis fl-aċċessibbiltà tal-kromatina fil-loċi tal-kimokini tat-tip Th1-fiċ-ċelloli tat-tumur, inklużi ċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolon, u ARID1A jinteraġixxi ma' EZH2 permezz tat-terminal karbossiliku tiegħu, u b'hekk trażżan l-inibizzjoni. effett ta 'EZH2 fuq l-espressjoni tal-ġeni medjata minn sinjal ta' IFN [57]. Barra minn hekk, EZH2 jista 'jirregola s-sinjalar IFN billi jissikket retroviruses endoġeni (ERVs). Sottoklassi ta 'ERVs imsejħa sekwenzi ta' kodifikazzjoni retrovirali antisens stimulated 3 prime (SPARCS), jgħaddu minn amplifikazzjoni ta 'sinjal ta' feedback pożittiv minħabba lokalizzazzjoni antisens fir-reġjun 3'-untranslated (3'-UTR) ta 'ISGs. EZH2 jista 'jsikket l-effett ta' SPARCS fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun ta 'ċelluli żgħar tal-bniedem H69AR [58].

Barra minn hekk, bħala mod addizzjonali ta 'modifika epiġenetika, histone deacetylase (HDAC) u histone acetyltransferase jirregolaw b'mod dinamiku l-aċetilazzjoni STAT1, li tikkontrobatti l-fosforilazzjoni STAT1 indotta minn IFN, it-traslokazzjoni nukleari, it-twaħħil tad-DNA u l-espressjoni tal-ġeni fil-mira. Is-swiċċ phosphoacetyl jirregola s-sinjalar STAT1 permezz ta 'proteina li torbot CREB, HDAC3, u proteina tyrosine phosphatase taċ-ċelluli T (TCP45). Inibituri HDAC jimblukkaw il-fosforilazzjoni STAT1 indotta minn IFN ta 'residwu kritiku tat-tyrosine fit-terminal C STAT1 fiċ-ċelloli ematopojetiċi [59-61]. Għad irid jiġi determinat jekk dawn it-tipi ta 'regolazzjoni epiġenetika jseħħux fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolon.

Il-metilazzjoni tad-DNA minn DNA methyltransferases (DNMTs) u d-demethylation minn familja ta 'trażlokazzjoni għaxar-ħdax tal-proteina 2 (TET2) jistgħu wkoll jirregolaw il-mogħdija ta' sinjalazzjoni IFN fiċ-ċelloli tat-tumur. DNMT1 irażżan il-produzzjoni tat-tumur ta 'CXCL9 u CXCL10 u sussegwentement inaqqas il-migrazzjoni tat-tumur taċ-ċelluli T [7]. Barra minn hekk, l-istimulazzjoni IFN tirriżulta fil-fosforilazzjoni u t-traslokazzjoni nukleari ta 'STAT1, li twassal għal assoċjazzjonijiet STAT1-TET2. Ħafna ġeni li jirrispondu għall-IFN, inklużi PD-L1, CXCL9, CXCL10, u CXCL11, huma msikkta permezz tal-metilazzjoni tad-DNA. Id-demetilazzjoni tad-DNA medjata minn TET2-żżid il-livelli ta' 5hmC fuq il-promoturi ta' dawn il-ġeni li jirrispondu għall-IFN, u b'hekk tippromwovi l-immunità antitumorali [62]. Għalhekk, ir-regolazzjoni epiġenetika tal-mogħdija tas-sinjalar IFN tista 'taffettwa l-immunità tat-tumur u l-immunoterapija (Fig. 2).

Regolament ta' traskrizzjoni

Elementi ripetittivi (REs) iżommu l-istabbiltà ġenomika u jmexxu d-diversità tal-ġenoma tal-bniedem. Il-proteina F-Box 44 (FBXO44) ġiet identifikata bħala repressur essenzjali ta 'REs f'pannell ta' ċelluli tal-kanċer, inklużi linji taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolon. FBXO44 jirrekluta SUV39H1 għal REs, li huwa essenzjali għas-sajlenser tat-traskrizzjoni medjat minn H3K9me3-res fiċ-ċelloli tal-kanċer. L-inibizzjoni ta' FBXO44 tattiva mill-ġdid REs, li twassal għal attivazzjoni tas-sinjalar IFN fiċ-ċelloli tal-kanċer, kif muri mill-espressjoni akbar ta 'IFNGR1, IFNGR2, u ISGs oħra u l-espressjoni mnaqqsa ta' proteina tyrosine phosphatase nonreceptor tip 2 (PTPN2), inibitur ta 'sinjalazzjoni IFN [9] . Għalhekk, l-inibizzjoni FBXO44 / SUV39H1 tista 'ttejjeb l-immunoġeniċità taċ-ċelluli tal-kanċer u tegħleb ir-reżistenza ICB permezz tar-regolazzjoni traskrizzjoni tas-sinjalar IFN [63].

Barra minn hekk, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) jista' jimmedja r-regolazzjoni tat-traskrizzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN fit-tumuri. Hemm regolazzjoni reċiproka bejn il-mogħdija tas-sinjalar IFN u PI3K. Filwaqt li s-sinjalar IFN jattiva PI3K, PI3K simultanjament jinduċi espressjoni tal-ġeni li jirrispondu għall-IFN f'fibroblasti embrijoniċi tal-ġrieden [64]. Barra minn hekk, RNAs twal mhux kodifikanti (lncRNAs) jistgħu jkunu involuti fir-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni fil-mira tal-IFN. Pereżempju, il-LIMIT tal-lncRNA jista 'jattiva cis il-grupp tal-ġeni tal-proteina li torbot il-guanylate, li jfixkel l-assoċjazzjoni bejn il-proteina ta' xokk tas-sħana 90 u l-fattur ta 'xokk tas-sħana -1 (HSF1). Dan it-tfixkil jirriżulta fl-attivazzjoni tal-HSF1 u l-upregulation traskrizzjoni ta 'MHC-I f'diversi tipi ta' ċelluli tal-kanċer, inklużi ċelluli tal-kanċer tal-kolon [65]. Għalhekk, il-mogħdija tas-sinjalar IFN tista 'tiġi modulata fil-livell traskrizzjoni permezz ta' mekkaniżmi distinti multipli.

Regolament ta' wara t-traskrizzjoni

Ġew irrappurtati diversi mekkaniżmi ta' wara t-traskrizzjoni li jimmodulaw il-produzzjoni ta' IFN fiċ-ċelluli T, inklużi ċelluli T li jinfiltraw it-tumur. Il-kostimulazzjoni CD28 [66] u l-attivazzjoni tal-proteina kinase C [67] jikkontribwixxu għall-istabbilizzazzjoni tal-mRNA tal-IFN u l-produzzjoni tal-proteina IFN fiċ-ċelloli T. Bl-istess mod, nuqqas ta 'elementi b'ħafna adenylate-uridylate (AREs) fi ħdan it-3ʹ-UTR iżomm l-istabbiltà tal-mRNA tal-IFN u jsaħħaħ l-espressjoni tal-proteina IFN fiċ-ċelluli T li jinfiltraw it-tumur [66]; glikolisi aerobika indebolita, li ta 'spiss isseħħ fil-mikroambjent tat-tumur, twassal għal rabta msaħħa ta' GAPDH ma' IFN AREs, u b'hekk tnaqqas l-espressjoni ta 'IFN [25]. L-editjar ta 'adenosine-to-inosine f'RNA double-stranded huwa modifika ta' wara t-traskrizzjoni prevalenti ħafna, u din il-modifika hija katalizzata minn adenosine deaminase li taġixxi fuq l-enzimi RNA (ADAR). In-nuqqas ta 'editjar ADAR1 jirriżulta fl-upregulation tal-espressjoni tal-ġeni li jirrispondu għall-IFN [68] u żżid is-sensing tal-ligand RNA double-stranded u s-sinjalar tal-IFN fit-tumuri [68]. B'mod konsistenti ma 'dan, id-defiċjenza tat-tumur ADAR1 jissensibilizza l-kanċer tal-kolon tal-ġrieden CT26 u MC38 għal ICB f'mudelli tal-ġrieden [11].

Modifika wara t-traduzzjoni

Modifiki ta 'wara t-traduzzjoni ta' medjaturi ta 'sinjalazzjoni IFN, bħal IFNGR u JAK/STAT1, permezz ta' palmitoylation, fosforilazzjoni u SUMOylation huma regolaturi kritiċi tas-sinjalar IFN. IFNGRs, inklużi IFNGR1 u IFNGR2, huma elementi essenzjali fil-mogħdija tas-sinjalar IFN. IFNGR1 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum jista 'jiġi palmitoylated, li jippermetti l-interazzjoni tiegħu ma' AP3D1, adapter tal-għażla liżosomali, u jiffaċilita l-għażla u d-degradazzjoni liżosomali ta 'IFNGR1. Għalhekk, IFNGR1 palmitoylation jippromwovi d-degradazzjoni u l-instabilità ta 'IFNGR1 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum [69]. IFNGR1 jgħaddi wkoll minn polyubiquitination K48 rapida, li hija modulata minn glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3), f'ċelloli epiteljali u linji ta 'ċelluli monoċitiċi. L-inibizzjoni ta' GSK3 tista' tiddestabilizza IFNGR1 [70]. Il-fosforilazzjoni medjata minn Bruton tyrosine kinase ta 'IFNGR2 f'tyrosine 289 tippromwovi t-traslokazzjoni tal-membrana IFNGR2 fiċ-ċelloli HEK293T [71]. Din it-traslokazzjoni hija meħtieġa biex IFNGR2 jifforma eterodimer funzjonali ma' IFNGR1 biex iħoss IFN extraċellulari. Madankollu, għad irid jiġi determinat jekk din ir-regolamentazzjoni ta 'IFNGR2 isseħħx fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum.

JAK1 u STAT1 jimmedjaw it-trasduzzjoni tas-sinjal IFNGR. PTPN2 jiddefosforila JAK1 u STAT1 u jirregola b'mod negattiv is-sinjalar IFN. It-telf ta 'PTPN2 jirriżulta f'żieda fil-preżentazzjoni tal-antiġen tat-tumur u t-traffikar taċ-ċelluli T minħabba espressjoni msaħħa ta' ġeni li jirrispondu għal IFN, inklużi MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11, u Ccl5 [9]. JAK1 u IFNGR1 jistgħu wkoll jiġu modifikati mill-proteina scaffold Ajuba LIM proteina (AJUBA). AJUBA jorbot speċifikament id-dominju FERM (F għal proteina 4.1, E għal ezrin, R għal radixin, u M għal moesin) ta 'JAK1 u jimblokka l-interazzjoni bejn JAK1 u IFNGR1. Konsegwentement, AJUBA irażżan il-fosforilazzjoni u t-traslokazzjoni STAT1 stimulata minn IFN, u tippromwovi t-tkabbir tal-kanċer tal-kolorektum [72].

Espressjoni żejda ta 'modifikatur simili ubiquitin żgħir (SUMO) twassal għal STAT1 SUMOylation, u b'hekk tnaqqas il-fosforilazzjoni STAT1 indotta minn IFN. Ir-rispons tat-traskrizzjoni IFN huwa sensittiv għal SUMO, u l-aċidu ginkgolide jimmedja l-inibizzjoni ta 'SUMOylation, li jirriżulta f'fosforilazzjoni għolja ta' STAT1 indotta minn IFN fiċ-ċelloli HeLa [73]. Għalhekk, il-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN hija soġġetta għal varjetà wiesgħa ta 'modifiki regolatorji ta' wara t-traduzzjoni u tista 'tkun mira għall-modulazzjoni tal-immunità antitumorali.

MUTAZZJONIJIET ĠENETIĊI U T-TELF TAL-ĠENI TA' SINJALI TA' IFNΓ

Mutazzjonijiet fil-komponenti tal-mogħdija tas-sinjalar IFN ġew irrappurtati f'diversi tipi ta 'kanċer tal-bniedem, inkluż kanċer tal-kolorektum (Tabella 1). Notevolment, it-telf tal-espressjoni IFNGR ġie identifikat fil-kanċer tal-kolorektum [69].

mutazzjonijiet JAK

Tumuri b'piż mutazzjonali għoli huma aktar probabbli li jirrispondu għat-terapija ICB. Madankollu, xi pazjenti jonqsu milli jirrispondu minkejja li għandhom tagħbija mutazzjonali għolja. Mutazzjonijiet inattivanti JAK1/JAK2 huma skoperti f'xi tipi ta 'tumur (partikolarment melanoma), li jagħmlu dawn il-mutazzjonijiet kandidati għal reżistenza ICB osservata. Is-sekwenzjar tal-exome kollu żvela mutazzjonijiet omozigoti b'telf ta' funzjoni b'mutazzjoni bla sens Q503* fil-ġene li jikkodifika JAK1, mutazzjoni ta' splice-site F547 fil-ġene li tikkodifika JAK2, u 4-bp S14 frameshift deletion fl-eson 1 tal-komponent beta-2-mikroglobulina ta' MHC-klassi I f'pazjenti b'melanoma metastatika li huma reżistenti għat-terapija ICB [12]. Iċ-ċelloli mutati JAK1-jonqsu milli jirregolaw l-ISGs, bħal JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1, u PD-L2, wara stimulazzjoni ta' IFN. Iċ-ċelloli mutati JAK2- jippreżentaw telf sħiħ ta' ġeni JAK-STAT indotti minn IFN, bħal IRF1 u PD-L1 [74]. Mutazzjonijiet maqtugħin, tħassir omozigoti, u livelli baxxi ta 'proteini ta' IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1, u IRF1 f'pazjenti b'melanoma jirriżultaw f'sopravivenza iqsar minn dik ta 'pazjenti b'ġeni ta' sinjalazzjoni IFN tat-tip selvaġġ [75]. Barra minn hekk, pazjenti b'mutazzjonijiet ta 'telf ta' funzjoni f'JAK1/2 jonqsu milli jirrispondu għat-terapija ICB [14].

Għalhekk, mutazzjonijiet JAK1 u JAK2 jistgħu jikkontribwixxu għar-reżistenza għall-ICB f'pazjenti b'dawn il-mutazzjonijiet ġenetiċi [12]. Madankollu, mutazzjonijiet ġenetiċi fil-ġeni tas-sinjalar IFN mhumiex frekwenti f'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum, li jseħħu f'inqas minn 10 fil-mija tal-pazjenti b'adenokarċinoma tal-kolorektum [14]. Alterazzjonijiet ta 'telf ta' funzjoni, inklużi frameshifts JAK1, jinstabu f'inqas minn 3 fil-mija ta 'kampjuni ta' adenokarċinoma tal-kolon b'instabbiltà mikrosatellita baxxa (MSI-L) [76], li jiffurmaw 85 fil-mija tal-pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum [77]. Minħabba li l-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum m'għandhomx mutazzjonijiet fil-ġeni tas-sinjalar tal-IFN, huwa improbabbli li dan jirrappreżenta kontribut kbir għar-reżistenza għall-ICB f'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum.

Mutazzjonijiet kumplessi MHC-I

Il-kumpless MHC-I jikkonsisti minn ġene HLA li jikkodifika ktajjen tqal u ġene B2M li jikkodifika katina ħafifa. Mutazzjonijiet B2M jinstabu fi 3.4 fil-mija tal-pazjenti b'kanċer tal-kolorektum [78]. L-aberrazzjonijiet B2M jikkontribwixxu għar-reżistenza għall-ICB f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum [13].

Telf ta' espressjoni ta' optineurin u IFNGR1

Minħabba li l-pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum juru mutazzjonijiet mhux frekwenti tal-ġeni tas-sinjalar tal-IFN u MHC u ġeneralment huma reżistenti għall-ICB, studju reċenti esplora mekkaniżmi alternattivi li jistgħu jillimitaw is-sinjalar tal-IFN fil-kanċer tal-kolorektum [69]. Dan ir-rapport juri li optineurin huwa nodu kondiviż bejn il-mogħdijiet tal-ġeni ta 'sinjalazzjoni IFN u MHC, u t-telf ta' optineurin iseħħ fi stadju bikri tal-kanċer tal-kolorektum uman. Interessanti, id-defiċjenza ta 'optineurin taċċellera d-degradazzjoni ta' IFNGR1 u tabolixxi l-espressjoni MHC-I. Din id-defiċjenza tfixkel l-immunità medjata miċ-ċelluli T u tnaqqas l-effikaċja ta 'l-immunoterapija f'mudelli ta' kanċer murini u pazjenti bil-kanċer. Għalhekk, telf ta 'optineurin ifixkel l-integrità tal-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni IFN - u MHC-I permezz tad-degradazzjoni ta 'IFNGR1, u b'hekk imexxi l-evażjoni immuni u r-reżistenza intrinsika għall-immunoterapija fil-kanċer tal-kolorektum [69] (Fig. 3). Għalhekk, filwaqt li huwa evidenti li l-mutazzjonijiet JAK1, JAK2, u B2M jistgħu jikkontribwixxu għal reżistenza immuni f'diversi tipi ta 'kanċer, it-telf ta' espressjoni tal-ġeni ta 'sinjalazzjoni IFN jista' jkun is-sors predominanti ta 'reżistenza ICB fil-kanċer tal-kolorektum.

EFFETTI DOPPJU TA' IFNΓ

Is-sinjalar tal-ġeni IFN jippromwovi immunità kontra l-kanċer spontanja u indotta mit-terapija. Madankollu, l-evidenza li takkumula tissuġġerixxi effetti doppji fejn is-sinjalar IFN jippromwovi l-iżvilupp tal-kanċer u l-evażjoni immuni (Fig. 4).

Rwol ta' IFN f'effetti kontra t-tumur

Is-sinjalar IFN għandu rwol kritiku fl-immunità kontra t-tumur. IFN jistimula l-espressjoni ta 'MHC-I u MHC-II fiċ-ċelluli tat-tumur u APCs, isaħħaħ il-produzzjoni IL-12 mill-APCs, jiffaċilita l-polarizzazzjoni Th1, u jippromwovi t-traffikar ta' tumuri taċ-ċelluli T u NK permezz ta' Th1- produzzjoni tat-tip chemokine fil-mikroambjent tat-tumur. Barra minn hekk, IFN jista 'jeżerċita effett dirett kontra l-kanċer fuq il-proliferazzjoni taċ-ċelluli [79] u jinduċi apoptożi taċ-ċelluli tal-kanċer [80] u nekroptożi [81]. Barra minn hekk, IFN jirregola l-espressjoni ta 'SLC3A2 u SLC7A11, żewġ subunitajiet tas-sistema antiporter glutamate-cystine xc-, ifixkel l-assorbiment ta' cystine miċ-ċelloli tat-tumur, u sussegwentement jippromwovi l-perossidazzjoni tal-lipidi taċ-ċelluli tat-tumur u l-ferroptosi [82, 83] (Fig. ). Notevolment, IFN huwa wieħed mill-atturi li jinduċi mewt taċ-ċelluli tat-tumur, inklużi apoptożi, nekroptożi u ferroptożi. In-natura tal-mewt taċ-ċelluli tat-tumur regolata minn IFN tista' tiddependi fuq mekkaniżmi sottostanti speċifiċi, l-imsieħba ta 'IFN, u t-tip taċ-ċelluli tat-tumur fil-mikroambjent tat-tumur [83].

Minħabba li l-IFN ħafna drabi jiġi rilaxxat minn ċelluli CD8 flimkien ma 'T attivati, studji reċenti eżaminaw kemm jista' jilħaq IFN fil-mikroambjent tat-tumur. Dawn l-istudji wrew li s-sensing ta 'IFN jista' jseħħ f'distanzi twal minn żoni pożittivi għall-antiġen (Ag) flimkien ma 'żoni Ag-, li jindika effett ta' IFN fil-qrib [84, 85]. Dawn ir-rapporti jissuġġerixxu li r-regolamentazzjoni spazjotemporali tas-sinjalar IFN hija importanti fir-risponsi immuni kontra t-tumur, inklużi l-effetti speċifiċi għall-antiġeni assoċjati mat-tumur u dawk fil-qrib, u tirregola l-mewt taċ-ċelluli tat-tumur (apoptożi, nekrożi u ferroptosi).

Rwol tal-IFN fl-evażjoni immuni tal-kanċer

Minbarra l-effetti kontra t-tumur, IFN jista 'jikkontribwixxi għall-evażjoni immuni tat-tumur. Pereżempju, IFN jinduċi l-espressjoni ta' molekuli inibitorji immuni, inklużi B7-H1 (PD-L1), indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO), u arginase, fil-mikroambjent tat-tumur. PD-L1 huwa espress fiċ-ċelluli tat-tumur u ċelloli immuni, partikolarment APCs fil-lymph nodes li jbattu t-tumur u l-mikroambjent tat-tumur [86–89]. IFN jistimula bil-qawwa l-espressjoni PD-L1 fil-mikroambjent tat-tumur, u b'hekk ixekkel l-immunità kontra t-tumur u t-terapija ICB [86, 90]. IDO hija enzima mogħdija ta 'kynurenine li tikkatalizza l-ewwel pass u li jillimita r-rata fil-kataboliżmu tat-triptofan biex tifforma Nformyl-kynurenine. IDO huwa espress f'ċelloli tat-tumur, fibroblasti, u ċelloli immuni li jinfiltraw il-mikroambjent tat-tumur. IDO jikkontribwixxi għal mikroambjent ta 'tumur tolleranti għall-immunità u jikkorrelata ma' pronjosi ħażina fi spettru wiesa 'ta' tipi ta 'kanċer, inkluż kanċer tal-kolorektum. IFN huwa induttur qawwi tal-espressjoni IDO, li jservi bħala mutur patoġeniku tal-progressjoni tal-kanċer tal-kolorektum. Il-metaboliti ta 'Kynurenine jattivaw is-sinjalar PI3K-Akt fl-epitelju neoplastiku, u jippromwovu l-proliferazzjoni ċellulari u r-reżistenza għall-apoptożi. Knockout IDO speċifiku għall-epitelju intestinali jirriżulta fi tnaqqis fit-tumuriġenesi tal-kolon f'mudell tal-ġrieden ta 'kanċer tal-kolon [91]. Madankollu, l-inibizzjoni ta' IDO1 bħala approċċ kontra l-kanċer għadha inċerta.

Studju kliniku ta’ fażi III, randomised, double-blind li juża l-inibitur selettiv IDO1 epacadostat flimkien ma’ pembrolizumab naqas milli jtejjeb is-sopravivenza mingħajr progressjoni jew is-sopravivenza ġenerali meta mqabbla ma’ monoterapija ta’ pembrolizumab f’pazjenti b’melanoma mhux resectable jew metastatika [92]. Ir-rwol tal-IFN fil-produzzjoni tal-IDO1 f'din il-prova għad irid jiġi determinat. Arginase hija enzima li idrolizza l-arginine għal ornithine u urea. IFN jinduċi espressjoni ta 'arginase f'ħafna tipi differenti ta' ċelloli [93, 94]. Arginase jikkontribwixxi għall-attivitajiet immunosoppressivi ta 'makrofaġi, DCs, u MDSCs fil-mikroambjent tat-tumur billi jimmetabolizzaw nutrijenti li huma essenzjali għall-attivazzjoni taċ-ċelluli T CD8 flimkien ma' T [94-96].

Fil-qosor, l-impatt dinamiku u kinetiku ta 'IFN fuq l-immunoġeniċità u l-evażjoni immuni jista' jiddetermina d-destin tal-progressjoni tat-tumur. F'konformità ma 'dan il-kunċett, l-espożizzjoni għal sinjalar IFN persistenti tippermetti li t-tumuri jiksbu reżistenza immuni u żżid l-espressjoni ta' molekuli inibitorji immuni [97]. Għalhekk, l-azzjoni immunoġenika ta 'IFN tista' tkun inevitabbilment akkumpanjata minn mekkaniżmu elevat ta 'evażjoni immuni (PDL1, IDO1, u Arg1) fil-mikroambjent tat-tumur, u kombinazzjoni terapewtika speċifika tista' tegħleb dan l-effett mhux mixtieq. Abbażi ta’ din is-sejba, qed jiġu esplorati varjetà ta’ approċċi kombinatorji ma’ ICB (Tabella 2) [98]. L-imblukkar tal-mogħdija tar-riċettur tal-idrokarburi aril f'tumuri li jesprimu l-IDO jegħleb il-limitazzjoni ta 'aġenti li jimmiraw IDO singoli u jtejjeb l-effikaċja tat-terapija kombinata b'ICB [99]. Inibitur selettiv ARG1/2 (OATD-02) wera attivitajiet kontra t-tumur f'mudelli ta' tumuri prekliniċi waħdu jew flimkien ma' anti-PD-1 [100]. Għalhekk, għandhom jiġu esplorati mekkaniżmi immunosoppressivi intrinsiċi indotti minn IFN f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum.

IL-MODJA TA' SINJALI TA' L-IFNΓ U L-IMMUNOTERAPIJA TAL-KANĊER TAL-KOLORETTI

ICB fil-kanċer tal-kolorektum

L-FDA approvat żewġ antikorpi li jimblokkaw is-sinjalar PD-L1/PD-1, pembrolizumab, u nivolumab, għat-trattament ta' pazjenti b'kanċer metastatiku tal-kolorektum MSI-H jew dMMR. Peress li ~ 15 fil-mija tal-pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum juru MSI-H jew dMMR [101-103], il-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti tal-kanċer tal-kolorektum ma jibbenefikawx minn ICB. Diversi provi kliniċi li għadhom għaddejjin qed jevalwaw l-effikaċja ta 'ICB flimkien ma' kimoterapija, radjuterapija, u terapiji fil-mira f'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum (Tabella 2). Kombinazzjonijiet ta’ terapiji multipli bbażati fuq l-immunità, bħall-imblokkaturi CTLA-4 u PD{-1, taw sopravivenza mingħajr progressjoni mtejba u rati ta’ sopravivenza ġenerali f’pazjenti b’kanċer metastatiku tal-kolorektum dMMR-MSI-H [104, 105]. Peress li l-kimoterapija għandha effetti immunomodulatorji plejotropiċi [106, 107], il-kimoterapija immunoġenika tista 'tissensibilizza tumuri għal ICB [108]. FOLFOX huwa l-kors ta’ kimoterapija primarju għat-trattament tal-kanċer tal-kolorektum u jinkludi folinic (FOL), fluorouracil (F), u oxaliplatin (OX). Il-kombinazzjoni ta' FOLFOX u anti-PD-1 ittejjeb il-kontroll tat-tumur fil-ġrieden li jġorru l-kanċer tal-kolorektum [109].

Madankollu, l-effikaċja ta' din il-kombinazzjoni fil-pazjenti għadha ma ġietx stabbilita [110, 111]. Fil-kanċer metastatiku, ir-radjoterapija hija aġġuvant qawwi għall-immunoterapija, kultant tamplifika l-effikaċja klinika u ttejjeb is-sopravivenza tal-pazjent [112]. Il-kombinazzjoni ta 'terapija bir-radjazzjoni u ICB hija tollerata tajjeb fil-pazjenti [113]. Madankollu, l-effikaċja ta’ din il-kombinazzjoni hija limitata f’pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum MSS [114]. Terapiji mmirati jistgħu jimpedixxu t-tkabbir tat-tumur u jinduċu attakk immuni. Il-mogħdija tas-sinjalar tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGFR) tista 'timmedja l-inibizzjoni taċ-ċelluli T u żżid ir-reklutaġġ tat-tumur ta' Tregs u MDSCs [115]. Il-kombinazzjoni ta 'inibituri VEGF/VEGFR u ICB tista' tiġġenera benefiċċji kliniċi għal pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum. Jidher li din il-kombinazzjoni għandha profil ta' sigurtà maniġġabbli. Madankollu, ir-rata oġġettiva ta 'rispons tat-tumur tibqa' limitata f'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum MSS [116, 117].

Provi kliniċi addizzjonali qed jesploraw kombinazzjonijiet oħra. Vaċċini tal-kanċer jistgħu jikkawżaw reazzjonijiet immuni ċitotossiċi kontra t-tumur għal antiġeni multipli speċifiċi għat-tumur, inklużi neoantiġeni [118]. Provi kliniċi attwali qed jittestjaw il-kombinazzjoni ta 'vaċċini tal-kanċer u ICB f'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum (Tabella 2). L-interazzjoni bejn il-batterji commensali u ċ-ċelloli immuni jistgħu jaffettwaw l-immunità sistemika u lokali fl-imsaren [119]. Il-kombinazzjoni tal-EDP1503 antimikrobiku monoklonali ma 'ICB tista' ttejjeb ir-rispons antitumorali f'pazjenti metastatiċi bil-kanċer tal-kolorektum. Din il-kombinazzjoni bħalissa tinsab fi studji tal-fażi I/II (Tabella 2).

Minħabba li ħafna minn dawn il-provi kliniċi jinsabu fil-fażi I/II, l-effikaċja terapewtika għad trid tiġi determinata. Kif timmira pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum b'MSI-L, MSS, jew tiswija profiċjenti ta' nuqqas ta' qbil tibqa' sfida sinifikanti xjentifikament u klinikament.

Timmira tal-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN fit-terapija tal-kanċer tal-kolorektum

It-telf tal-espressjoni tal-ġeni tas-sinjalar tal-IFN ġie osservat f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum. Strateġiji li jtejbu s-sinjalar IFN huma approċċ razzjonali u ġdid għall-ġestjoni ta 'pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum (Fig. 6).

Hekk kif is-sajlenser epiġenetiku jnaqqas il-kimokini tat-tip Th1- biex jillimita t-traffikar taċ-ċelluli T effeturi għat-tumur, ICB flimkien ma 'inibituri ta' EZH2 u DNMT1 inaqqas il-progressjoni tal-kanċer fil-kanċer tal-ovarji ID8 [7] u mudelli tal-kolon CT26 [120]. Provi kliniċi bil-kombinazzjoni ta 'inibituri DNMT u ICB jinsabu fl-istadji bikrija [121]. Studju wieħed ta' fażi II wera li pembrolizumab (antikorp anti-PD-1) flimkien ma' azacytidine (inibitur DNMT) kien fattibbli bi profil ta' sigurtà tollerabbli. Madankollu, din il-kombinazzjoni tat effetti minimi kontra t-tumur għall-kanċer metastatiku tal-kolorektum MSS [121]. Għad irid jiġi determinat jekk azacytidine jaffettwax il-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN f'dawn il-pazjenti u jekk inibituri DNMT oħra jistgħux jiġu evalwati klinikament.

It-telf ta' TET2 inaqqas is-sinjalar ta' IFN u jfixkel l-espressjoni ta' kimokini tat-tip Th1-fiċ-ċelloli MC38 tal-kanċer tal-kolon tal-marieni. Il-Vitamina Ċ/lascorbic acid jistgħu jistimulaw l-attività tat-TET, u b'hekk itejbu l-espressjoni ta' kimokini tat-tip Th1-u l-infiltrazzjoni tat-tumur taċ-ċelluli T u jwasslu għal immunità mtejba kontra t-tumur u effikaċja ICB fil-ġrieden b'ċelluli B16-OVA trapjantati [62 ]. Għalhekk, il-vitamina Ċ tista 'potenzjalment tintuża flimkien ma' ICB biex ittejjeb l-effikaċja.

Minħabba li l-palmitoylation IFNGR1 hija essenzjali għall-interazzjoni tagħha ma 'AP3D1 u l-issortjar u d-degradazzjoni liżosomali sussegwenti ta' IFNGR1 fil-kanċer tal-kolon, is-soppressjoni tal-palmitoylation IFNGR1 tista 'terġa' tirrestawra l-integrità tas-sinjalar tal-IFN tal-kanċer u tissensibilizza ċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum għall-immunoterapija [69]. L-immirar tal-istabbiltà tal-IFNGR1, inkluża l-palmitoylation, jista 'jkun approċċ promettenti biex tingħeleb ir-reżistenza intrinsika tal-ICB f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum.

KONKLUŻJONI

ICB ġie approvat biex jikkura pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum b'mard metastatiku dMMR-MSI-H. Madankollu, mhux il-pazjenti kollha b'dMMR-MSI-H u prattikament ħadd mingħajr dawn l-alterazzjonijiet jirrispondu b'mod effettiv għall-ICB. Biex jitjiebu r-riżultati tal-pazjenti bil-kanċer tal-kolorektum, terapiji kombinatorji bl-ICB qed jiġu esplorati fi provi kliniċi differenti. Ħafna minn dawn il-provi kliniċi bikrija juru profili ta' sigurtà aċċettabbli. Minħabba l-importanza tal-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN fl-immunità tal-kanċer tal-kolorektum u li s-sinjalar tal-IFN li ma jiffunzjonax fiċ-ċelloli tat-tumur huwa mekkaniżmu ta 'reżistenza għall-immunoterapija, huwa kritiku li jiġu studjati l-bidliet kinetiċi fil-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN waqt ICB f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum. Applikazzjonijiet kliniċi ġodda joħorġu minn skoperti xjentifiċi permezz ta 'riċerka bażika u skoperta, u fehim aktar profond tal-integrità tal-mogħdija tas-sinjalar tal-IFN fil-mikroambjenti tal-kanċer tal-kolorektum huwa kritiku. Tagħrif ġdid dwar ir-regolamentazzjoni ġenetika, epiġenetika u metabolika tas-sinjalar IFN se jwitti t-triq għal provi kliniċi ġodda u terapiji ġodda bbażati fuq l-immunità għal pazjenti b'kanċer tal-kolorektum.

REFERENZI

1. Siegel RL, Miller KD, Goding Sauer A, Fedewa SA, Butterly LF, Anderson JC, et al. Statistika tal-kanċer tal-kolorektum, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:145–64.

2. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab f'instabilità ta' mikrosatelliti – kanċer tal-kolorektum avvanzat għoli. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, et al. Imblokk tal-PD-1 f'tumuri b'defiċjenza ta' tiswija ta' nuqqas ta' qbil. N Engl J Med. 2015;372:2509–20

4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Defiċjenza ta' tiswija ta' nuqqas ta' tqabbil tbassar ir-rispons ta' tumuri solidi għall-imblokk tal-PD-1. Xjenza. 2017;357:409–13.

5. Pitt JM, Vétizou M, Daillère R, Roberti MP, Yamazaki T, Routy B, et al. Mekkaniżmi ta 'reżistenza għall-imblokk tal-punti ta' kontroll immuni fil-kanċer: fatturi intrinsiċi u estrinsiċi tat-tumur. Immunità. 2016;44:1255–69.

6. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Is-sinjalar tal-melanoma-intrinsiku -catenin jipprevjeni l-immunità kontra t-tumur. Natura. 2015;523:231–5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Is-sajlenser epiġenetiku ta' kimokini tat-tip TH 1-jiffurma l-immunità tat-tumur u l-immunoterapija. Natura. 2015;527:249–53.

8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. L-ablation LSD1 tistimula l-immunità kontra t-tumur u tippermetti l-imblokk tal-punt ta 'kontroll. Ċellula. 2018;174:549–63.

9. Manguso RT, Pope HW, Zimmer MD, Brown FD, Yates KB, Miller BC, et al. L-iskrining CRISPR in vivo jidentifika Ptpn2 bħala mira tal-immunoterapija tal-kanċer. Natura. 2017;547:413–8.

10. Patel SJ, Sanjana NE, Kishton RJ, Eidizadeh A, Vodnala SK, Cam M, et al. Identifikazzjoni ta 'ġeni essenzjali għall-immunoterapija tal-kanċer. Natura. 2017;548:537–42.

11. Ishizuka JJ, Manguso RT, Cheruiyot CK, Bi K, Panda A, Iracheta-Vellve A, et al. Telf ta 'ADAR1 fit-tumuri jegħleb ir-reżistenza għall-imblokk tal-punti ta' kontroll immuni. Natura. 2019;565:43–8.

12. Zaretsky JM, Garcia-Diaz A, Shin DS, Escuin-Ordinas H, Hugo W, Hu-Lieskovan S, et al. Mutazzjonijiet assoċjati ma' reżistenza miksuba għall-imblokk tal-PD-1 fil-melanoma. N Engl J Med. 2016;375:819–29.

13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP, et al. Reżistenza għal terapija ta' imblokk tal-punt ta' kontroll permezz ta' inattivazzjoni tal-preżentazzjoni tal-antiġen. Nat Commun. 2017;8:1–11.

14. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, Garcia-Diaz A, Hu-Lieskovan S, Kalbasi A, et al. Reżistenza primarja għall-imblokk tal-PD-1 medjat minn mutazzjonijiet JAK1/2. Cancer Discov. 2017;7:188–201.

15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q, et al. Telf ta' ġeni tal-mogħdija IFN fiċ-ċelloli tat-tumur bħala mekkaniżmu ta' reżistenza għat-terapija anti-CTLA-4. Ċellula. 2016;167:397–404.

16. Dunn GP, ​​Koebel CM, Schreiber RD. Interferoni, immunità, u immunoediting tal-kanċer. Nat Rev Immunol. 2006;6:836–48.

17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Interferon-gamma prodott minn interleukin-12-tumur attivat li jinfiltra ċelluli CD8 plus T direttament jinduċi apoptosi ta 'karċinoma epatoċellulari tal-ġrieden. J Hepatol. 2006;45:662–72.

18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 flimkien ma' limfoċiti T ċitotossiċi fl-immunoterapija tal-kanċer: reviżjoni. J Cell Physiol. 2019;234:8509–21.

19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Produzzjoni differenzjali ta' interferon minn ċelluli T CD8 naive u simili għall-memorja. J Leukoc Biol. 2020;108:1329–37.

20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Il-mitofaġija fiċ-ċelluli epiteljali intestinali tikkawża immunità adattiva waqt it-tumuriġenesi. Ċellula. 2018;174:88–101.

21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J, et al. Kanċer SLC43A2 jibdel il-metaboliżmu tal-metjonina taċ-ċelluli T u l-metilazzjoni tal-histone. Natura. 2020;585:277–82.

22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L, et al. Il-kolesterol jinduċi CD8 flimkien ma' eżawriment taċ-ċelluli T fil-mikroambjent tat-tumur. Cell Metab. 2019;30:143–56.

23. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Konsorzju kommensali definit iqajjem ċelluli T CD8 u immunità kontra l-kanċer. Natura. 2019;565:600–5.

24. Schoenborn JR, Wilson CB. Regolamentazzjoni ta 'interferon- matul risponsi immuni intrinsika u adattivi. Adv Immunol. 2007;96:41–101.

25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Kontroll ta' wara t-traskrizzjoni tal-funzjoni ta' effettur taċ-ċelluli T permezz ta' glikolisi aerobika. Ċellula. 2013;153:1239–51.

26. Peng M, Yin N, Chhangawala S, Xu K, Leslie CS, Li MO. Glikolisi aerobika tippromwovi d-differenzjazzjoni taċ-ċelluli T helper 1 permezz ta 'mekkaniżmu epiġenetiku. Xjenza. 2016;354:481–4.

27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF imexxi l-evażjoni immuni fil-metastasi tal-kanċer tal-kolon rikostitwit ġenetikament. Natura. 2018;554:538–43.

28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J, et al. Il-fattur tat-traskrizzjoni p73 jirregola d-differenzazzjoni Th1. Nat Commun. 2020;11:1–12.

29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S, et al. L-istress ossidattiv jikkontrolla l-apoptożi regolatorja taċ-ċelluli T u l-attività ta' suppressor u r-reżistenza għall-imblukkar tal-PD-L1-f'tumuri. Nat Immunol. 2017;18:1332–41.

30. Zou W. Netwerks immunosoppressivi fl-ambjent tat-tumur u r-rilevanza terapewtika tagħhom. Nat Rev Cancer. 2005;5:263–74.

31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S, et al. Fenotip, distribuzzjoni, ġenerazzjoni, u rilevanza funzjonali u klinika taċ-ċelloli Th17 fl-ambjenti tat-tumur tal-bniedem. Demm. 2009;114:1141–9.

32. Zou W, Restifo NP. Ċelloli TH 17 fl-immunità tat-tumur u l-immunoterapija. Nat Rev Immunol. 2010;10:248–56.

33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E, et al. IL-22 flimkien ma' CD4 flimkien ma' ċelluli T jippromwovu staminali tal-kanċer tal-kolorektum permezz tal-attivazzjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni STAT3 u l-induzzjoni tal-methyltransferase DOT1L. Immunità. 2014;40:772–84.

34. Zou W. Ċelloli T regolatorji, immunità tat-tumur, u immunoterapija. Nat Rev Immunol. 2006;6:295–307.

35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Ir-reklutaġġ speċifiku ta 'ċelluli T regolatorji fil-karċinoma tal-ovarji jrawwem privileġġ immuni u jbassar sopravivenza mnaqqsa. Nat Med. 2004;10:942–9.

36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. L-aktar avvanzata: Th17 u d-dinamika regolatorja taċ-ċelluli T u r-regolamentazzjoni mill-IL-2 fil-mikroambjent tat-tumur. J Immunol. 2007;178:6730–3.

37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W, et al. FOXP3 jiddefinixxi ċelluli T regolatorji f'tumuri umani u mard awtoimmuni. Cancer Res. 2009;69:3995–4000.

38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G, et al. L-interferon imexxi l-fraġilità Treg biex jippromwovi l-immunità kontra t-tumur. Ċellula. 2017;169:e1111–41.

39. Grinberg-Bleyer Y, Oh H, Desrichard A, Bhatt DM, Caron R, Chan TA, et al. NF-κB c-Rel huwa kruċjali għall-punt ta 'kontroll immuni regolatorju taċ-ċelluli T fil-kanċer. Ċellula. 2017;170:1096–108. e1013.

40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. L-immirar tal-kumpless CBM jikkawża ċelluli T-reg biex iħejju tumuri għat-terapija tal-punt ta 'kontroll immuni. Natura. 2019;570:112–6.

41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. L-iskrin CRISPR mifrux mal-ġenoma kollu jiżvela reżistenza taċ-ċelluli tal-kanċer għal ċelloli NK indotti minn IFN- derivat minn NK. Quddiem Immunol. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W, et al. L-imblokk tar-riċettur tal-punt ta 'kontroll TIGIT jipprevjeni l-eżawriment taċ-ċelluli NK u jqajjem immunità qawwija kontra t-tumur. Nat Immunol. 2018;19:723–32.

43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB, et al. Telf ta' produzzjoni ta' IFN-gamma minn ċelluli T NK invarjanti f'kanċer avvanzat. J Immunol. 2001;167:4046–50.

44. Smyth MJ, Crowe NY, Hayakawa Y, Takeda K, Yagita H, Godfrey DI. Ċelloli NKT — kondutturi tal-immunità tat-tumur? Curr Opin Immunol. 2002;14:165–71.

45. Smyth MJ, Crowe NY, Pellicci DG, Kyparissoudis K, Kelly JM, Takeda K, et al. Produzzjoni sekwenzjali ta' interferon- minn NK1. 1 flimkien ma 'ċelluli T u ċelluli naturali qattiel huma essenzjali għall-effett antimetastatiku ta' -galactosylceramide. Demm. 2002;99:1259–66.

46. ​​Kanda M, Yamanaka H, ​​Kojo S, Usui Y, Honda H, Sotomaru Y, et al. Ir-regolatur tat-traskrizzjoni Bhlhe40 jaħdem bħala kofattur ta' T-bet fir-regolamentazzjoni tal-produzzjoni ta' IFN fiċ-ċelloli iNKT. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E3394–402.

47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. Ċelloli NK u ċelluli limfoid innate tat-tip 1: imsieħba fid-difiża tal-ospitanti. Nat Immunol. 2016;17:758–64.

48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J, et al. Transdifferenzjazzjoni ta 'ċelluli limfoid intrinsiċi li jinfiltraw it-tumur waqt il-progressjoni tal-kanċer tal-kolorektum. Ċellula Res. 2020;30:610–22.

49. Bal SM, Golebski K, Spits H. Plastiċità ta 'sottosettijiet ta' ċelluli limfoid intrinsika. Nat Rev Immunol. 2020;20:552–65.

50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR, et al. L-akkwist ta 'żvilupp ta' regulome huwa l-bażi tal-funzjonalità innata taċ-ċelluli limfoid. Ċellula. 2016;165:1120–33.

51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Interleukin-12 u-23 jikkontrollaw il-plastiċità ta' CD127 flimkien ma' ċelluli limfoid intrinsiċi tal-grupp 1 u tal-grupp 3 fil-lamina propria intestinali. Immunità. 2015;43:146–60.

52. Ohteki T, Fukao T, Suzue K, Maki C, Ito M, Nakamura M, et al. Produzzjoni ta' interferon-gamma dipendenti minn interleukin 12- minn CD8alpha flimkien ma' ċelluli dendritiċi limfoid. J Exp Med. 1999;189:1981–6.

53. Darwich L, Coma G, Peña R, Bellido R, Blanco EJ, Este JA, et al. Sekrezzjoni ta' interferon- minn makrofaġi umani murija fil-livell ta' ċellula waħda wara kostimulazzjoni b'interleukin (IL)-12 flimkien ma' IL-18. Immunoloġija. 2009;126:386–93.

54. Zaidi MR, Merlino G. The two faces of interferon- in cancer. Clin Cancer Res. 2011;17:6118–24.

55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E, et al. Il-bażi molekulari tal-inibizzjoni JAK/STAT minn SOCS1. Nat Commun. 2018;9:1–14.

56. Nagarsheth N, Peng D, Kryczek I, Wu K, Li W, Zhao E, et al. PRC2 epiġenetikament isikket il-kimokini tat-tip Th1-biex irażżan it-traffikar taċ-ċelluli T effeturi fil-kanċer tal-kolon. Cancer Res. 2016;76:275–82.

57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Mutazzjonijiet epiġenetiċi tas-sewwieq f'ARID1A jiffurmaw fenotip immuni tal-kanċer u immunoterapija. J Clin Investig. 2020;130:2712–26.

58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Immunità innata tat-tumur ipprajmata minn retroviruses endoġeni speċifiċi stimulati mill-interferon. Nat Med. 2018;24:1143–50.

59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Rekwiżit ta 'attività ta' histone deacetylase għas-sinjalar minn STAT1. J Biol Chem. 2004;279:30358–68.

60. Krämer OH, Knauer SK, Greiner G, Jandt E, Reichardt S, Gührs KH, et al. Swiċċ ta 'fosforilazzjoni-aċetilazzjoni jirregola s-sinjalar STAT1. Ġeni Dev. 2009;23:223–35.

61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T, et al. L-inibituri tal-histone deacetylase jimblukkaw il-fosforilazzjoni STAT1 indotta minn IFN. Sinjal taċ-Ċellola. 2012;24:1453–60.

62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM, et al. Is-soppressor tat-tumur TET2 jippromwovi l-immunità tal-kanċer u l-effikaċja tal-immunoterapija. J Clin Investig. 2019;129:4316–31.

63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D, ​​et al. FBXO44 jippromwovi s-sajlenser tal-element ripetittiv akkoppjat mar-replikazzjoni tad-DNA fiċ-ċelloli tal-kanċer. Ċellula. 2021;184:352–69. e323.

64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A, et al. Rwoli regolatorji doppji ta' phosphatidylinositol 3-kinase fis-sinjalar IFN. J Immunol. 2008;181:7316–23.

65. Li G, Kryczek I, Nam J, Li X, Li S, Li J, et al. LIMIT huwa lncRNA immunoġeniku fl-immunità tal-kanċer u l-immunoterapija. Nat Cell Biol. 2021;23:526–37.

66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Ir-rwol ta 'kritikità tar-regolamentazzjoni ta' wara t-traskrizzjoni għal IFN- f'ċelluli T li jinfiltraw it-tumur. Onkoimmunoloġija. 2019;8:e1532762.

67. Salerno F, Paolini NA, Stark R, von Lindern M, Wolkers MC. Avvenimenti distinti ta' wara t-traskrizzjoni medjati minn PKC jistabbilixxu kinetiċi tal-produzzjoni taċ-ċitokini fiċ-ċelloli CD8 flimkien ma' T. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114:9677–82.

68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. L-editjar tal-RNA minn ADAR1 jipprevjeni li MDA5 sensing ta 'dsRNA endoġenu bħala nonself. Xjenza. 2015;349:1115–20.

69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W, et al. Telf ta 'optineurin imexxi l-evażjoni immuni tal-kanċer permezz ta' għażla u degradazzjoni liżosomali IFNGR1 dipendenti mill-palmitoylation. Cancer Discov. 2021;11:1826–43.

70. Londino JD, Gulick DL, Lear TB, Suber TL, Weathington NM, Masa LS, et al. Il-modifika ta' wara t-traduzzjoni tar-riċettur ta' interferon-gamma tbiddel l-istabbiltà u s-sinjalar tiegħu. Biochem J. 2017;474:3543–57.

71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y, et al. It-traslokazzjoni tal-membrana IFN-R2 medjata mill-fosforilazzjoni hija meħtieġa biex jattiva r-rispons innat tal-makrofagi. Ċellula. 2018;175:1336–51. e1317.

72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y, et al. Il-proteina LIM AJUBA tippromwovi s-sopravivenza taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolorektum permezz tat-trażżin tan-netwerk JAK1/STAT1/IFIT2. Onkoġenu. 2017;36:2655–66.

73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Modifikatur żgħir bħal ubiquitin jibdel ir-rispons IFN. J Immunol. 2015;195:2312–24.

74. Garcia-Diaz A, Shin DS, Moreno BH, Saco J, Escuin-Ordinas H, Rodriguez GA, et al. Ir-riċettur tal-interferon li jirregola l-passaġġ tas-sinjalar tal-espressjoni PD-L1 u PD-L2. Cell Rep 2017;19:1189–201.

75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N, et al. Ir-reżistenza akkwistata għall-IFN tfixkel l-immunità kontra t-tumur u tagħti lok għal leżjonijiet ta’ melanoma reżistenti għaċ-ċelluli T. Nat Commun. 2017;8:1–15.

76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Telf tal-funzjoni mutazzjonijiet JAK1 iseħħu bi frekwenza għolja f'kanċer b'instabilità mikrosatelliti u jissuġġerixxu evażjoni immuni. PLoS Wieħed. 2017;12:e0176181.

77. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Immunoterapija fil-kanċer tal-kolorektum: raġuni, Challe, bżonnijiet, u potenzjal. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16:361–75.

78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S, et Il-belt tal-maġġoranza tal-karċinomi tal-kolorektum B2Mmutant u defiċjenti jiksbu benefiċċju kliniku minn terapija ta 'inibitur tal-punt ta' kontroll immuni u huma instabbiltà mikrosatelliti għolja. JCO Precis Oncol. 2019;3:1–14.

79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Defiċjenza ta 'interferon-gamma jew ir-riċettur tagħha tippromwovi l-iżvilupp tal-kanċer tal-kolorektum. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273–80.

80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH, et al. Apoptożi u interferoni: rwol ta 'ġeni stimulati mill-interferon bħala medjaturi ta' apoptożi. Apoptożi. 2003;8:237–49.

81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ, et al. NF-κB jipproteġi ċ-ċelluli minn nekroptożi dipendenti fuq RIP1-indotta minn gamma interferon. Mol Cell Biol. 2011;31:2934–46.

82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK, et al. CD8 flimkien ma 'ċelluli T regultumormour ferroptosis waqt l-immunoterapija tal-kanċer. Natura. 2019;569:270–4. 83. Aħdar DR. Id-deċennju li ġej ta 'riċerka dwar il-mewt taċ-ċelluli: ħames riddles. Ċellula. 2019;177:1094–1107.

84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M, et Modulazzjoni ta' distanza twila taċ-ċelluli tat-tumur tal-persuni fil-qrib permezz ta' CD8 flimkien ma' IFN- secreted T-cell. Nat Cancer. 2020;1:291–301.

85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z, et al. L-attività tal-IFN tal-persuni fil-qrib tippromwovi sinjalazzjoni mifruxa u sostnuta taċ-ċitokini li tbiddel il-mikroambjent tat-tumur. Nat Cancer. 2020;1:302–14.

86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. L-imblokk ta' B7-H1 itejjeb l-immunità antitumorali datata mid-dendrite majelojde. Nat Med. 2003;9:562–7.

87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L, et al. L-espressjoni ta' l-ospitanti ta' PD-L1 tiddetermina l-effikaċja ta' rigressjoni tat-tumur medjata mill-imblokk tal-mogħdija PD-L1. J Clin Investig. 2018;128:805–15.

88. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-molekuli tal-familja fit-tumur mikroambjent tagħna. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–77.

89. Diskin B, Adam S, Cassini MF, Sanchez G, Liria M, Aykut B, et al. L-ingaġġ PD-L1 fuq iċ-ċelluli T jippromwovi l-awtotolleranza u s-soppressjoni ta 'makrofaġi ġirien u ċelluli T effeturi fil-kanċer. Nat Immunol. 2020;21:442–54.

90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L, et al. L-aktar avvanzata: IFN- jippermetti lill-APC biex tippromwovi l-memorja Th17 u tnaqqas l-iżvilupp taċ-ċelluli Th1. J Immunol. 2008;181:5842–6.

91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. Il-metaboliti tal-mogħdija IDO1 u kynurenine jattivaw is-sinjalar PI3K-Akt fl-epitelju tal-kolon neoplastiku biex jippromwovu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer u jinibixxu l-apoptożi. Cancer Res. 2019;79:1138–50.

92. Long GV, Dummer R, Hamid O, Gajewski TF, Caglevic C, Dalle S, et al. Epacadostat flimkien ma' pembrolizumab versus plaċebo flimkien ma' pembrolizumab f'pazjenti b'melanoma mhux resectable jew metastatika (ECHO-301/KEYNOTE-252): studju fażi randomized, double-blind. Lancet Oncol. 2019;20:1083–97.

93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Il-priming tal-interferon huwa involut fl-attivazzjoni ta 'arginaseoligodeoxynucleotidesides li fihom motifs CpG fil-makrofaġi tal-marieni. Immunoloġija. 2009;128:e159–69.

94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Effetti bijoloġiċi doppji taċ-ċitokini interleukin-10 u interferon- . Kanċer Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.

95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A, et al. Mogħdija relay bejn l-arginine u l-metaboliżmu tat-tryptophan tagħti proprjetajiet immunosoppressivi liċ-ċelloli dendritiċi. Immunità. 2017;46:233–44.

96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S, et al. L-adattament awtofaġiku għal stress ossidattiv jibdel is-sopravivenza tal-makrofagi residenzjali peritoneali u l-metastasi tal-kanċer tal-ovarji. JCI Insight. 2020;5:e141115.

97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C, et al. Is-sinjalar tal-interferon tat-tumur jirregola programm ta' reżistenza multiġenika għall-imblokk tal-punti ta' kontroll immuni. Ċellula. 2016;167:1540–54. e1512.

98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. PD-L1 (B7-H1) u PD-1 imblokk tal-mogħdija għat-terapija tal-kanċer: mekkaniżmi, bijomarkaturi ta 'rispons, u kombinazzjonijiet. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.

99. Campesato LF, Budhu S, Tchaicha J, Weng CH, Gigoux M, Cohen IJ, et al. L-imblokk tal-AHR jirrestrinġi assi soppressiv ta' Treg-macrophage indott minn L-kynurenine. Nat Commun. 2020;11:4011.

100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Negħlbu r-reżistenza għall-immunoterapija f'kanċer tal-pulmun taċ-ċelluli mhux żgħar (NSCLC)—approċċi ġodda u prospetti futuri. Mol Kanċer. 2020;19:141.

101. Boland CR, Goel AJG. Instabilità tal-mikrosatelliti fil-kanċer tal-kolorektum. Gastroenteroloġija. 2010;138:2073–87. e2073.

102. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab f'kanċer tal-kolorektum avvanzat b'instabbiltà ta' mikrosatelliti. N Engl J Med. 2020;383:2207–18.

103. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N, Antonini NF, et al. Sistema defiċjenti ta 'tiswija ta' nuqqas ta 'tqabbil f'pazjenti b'kanċer tal-kolorektum avvanzat sporadiku. Br J Kanċer. 2009;100:266–73.

104. Overman MJ, Lonardi S, Wong K, Lenz HJ, Gelsomino F, Aglietta M, et Il-benefiċċju kliniku kapaċi durabbli b'nivolumab flimkien ma 'ipilimumab f'nuqqas ta' tqabbil tad-DNA tiswija-defiċjenti/instabbiltà mikrosatelliti-kanċer tal-kolorektum metastatiku għoli. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.

105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Nivolumab plow-dose doża ipilimumab bħala terapija ta 'l-ewwel linja f'instabilità għolja ta' mikrosatelliti/nuqqas ta 'tqabbil tad-DNA tiswija defiċjenti tal-kanċer tal-kolorektum metastatiku: Aġġornament kliniku. J Clin Oncol. 2020;38:11.

106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Effetti immunoloġiċi ta 'kimoterapija konvenzjonali u aġenti kontra l-kanċer immirati. Ċellula tal-Kanċer. 2015;28:690–714.

107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' terapiji kontra l-kanċer konvenzjonali u mmirati: terġa 'tiddaħħal l-immunosorveljanza. Immunità. 2013;39:74–88.

108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F, et al. Il-kimoterapija immunoġenika tissensibilizza t-tumuri għal terapija ta' imblokk tal-punt ta' kontroll. Immunità. 2016;44:343–54.

109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Il-kimoterapija FOLFOX ittejjeb l-eżawriment tal-limfoċiti CD8 T u ssaħħaħ l-effikaċja tal-imblokk tal-punt ta 'kontroll fil-kanċer tal-kolorektum. Front Oncol. 2020;10:586.

110. Shahda S, Noonan AM, Bekaii-Saab TS, O'Neil BH, El-Rayes BF. Studju ta' fażi II ta' pembrolizumab flimkien ma' mFOLFOX6 għal pazjenti b'kanċer tal-kolorektum avvanzat. J Clin Oncol. 2017;35:3541.

111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP, et al. Trifluridine/tipiracil flimkien ma' oxaliplatin u jew bevacizumab jew nivolumab: riżultati tal-parti ta' espansjoni ta' studju ta' fażi I f'pazjenti b'kanċer metastatiku tal-kolorektum. J Clin Oncol. 2020;38:140.

112. Formenti SC, Demaria S. Il-kombinazzjoni tar-radjuterapija u l-immunoterapija tal-kanċer: bidla fil-paradigma. J. Natl Cancer Inst. 2013;105:256–65.

113. Deming DA, Emmerich P, Turk AA, Lubner SJ, Bassetti MF. Pembrolizumab (Pem) flimkien mar-radjuterapija tal-ġisem stereotattika (SBRT) għal kanċer tal-kolorektum profiċjenti MSS/MMR (CRC) oligometastatiku tal-fwied resectable. J Clin Oncol. 2020;38:4046.

114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J, et al. Studju pilota ta' fattibilità tar-radjuembolizzazzjoni tal-fwied ittriju-90 segwit minn durvalumab u tremelimumab f'pazjenti b'metastasi tal-fwied tal-kanċer tal-kolorektum stabbli mikrosatelliti. Onkologu. 2020;25:382–e776.

115. Yang J, Jan J, Liu B. Timmira VEGF/VEGFR biex timmodula l-immunità kontra t-tumur. Quddiem Immunol. 2018;9:978.

116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib flimkien ma' nivolumab f'pazjenti b'kanċer avvanzat tal-istonku (GC) jew tal-kolorektum (CRC): fażi 1b ta' tikketta miftuħa, ta' sejba tad-doża u ta' espansjoni tad-doża. prova (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.

117. Rahma OE, Cleary JM, Schlechter BL, Ng K, Hodi FS. Studju ta' Fażi Ib ta' pembrolizumab u trebananib (inibitur ta' angiopoietin-2 [Ang-2]): koorti ta' analiżi preliminari tal-kanċer tal-kolorektum (CRC). J Clin Oncol. 2019;37:e14160

118. Jiang S, Good D, Wei MQ. Tilqim għall-kanċer tal-kolorektum: progress, strateġiji, u adjuvants ġodda. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.

119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. EDP1503 mikrobjali monoklonali biex jinduċi risponsi antitumorali permezz ta 'attivazzjoni medjata mill-imsaren ta' immunità kemm intrinsika kif ukoll adattiva. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.

120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X, et al. Decitabine b'doża baxxa ttejjeb l-effett tal-imblokk tal-PD-1 fil-kanċer tal-kolorektum bi stabbiltà tal-mikrosatelliti billi jimmodula mill-ġdid il-mikroambjent tat-tumur. Cell Mol Immunol. 2019;16:401–9.

121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Fażi 2 Studju ta 'pembrolizumab flimkien ma' azacitidine f'suġġetti b'kanċer metastatiku tal-kolorektum. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.

RIKONOXXIMENTI

L-awturi jixtiequ jirringrazzjaw lill-membri tal-Laboratorju Zou għall-kontribut intellettwali tagħhom. Dan ix-xogħol kien appoġġjat parzjalment minn għotjiet US NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) u l-NIH permezz tal-Università ta 'Michigan Rogel Cancer Center Grant (CA46592).

KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR

WD u WZ ikkonċepiw l-idea u kkomponu l-karta. TLF u MG kitbu, irrevedew, u editjaw il-karta.

INTERESSI KOMPETITI

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda interessi li jikkompetu.

INFORMAZZJONI ADDIZZJONALI

Il-korrispondenza u t-talbiet għall-materjali għandhom jiġu indirizzati lil WZ

Aċċess Miftuħ

Dan l-artikolu huwa liċenzjat taħt Creative Commons Attribution 4.0 Liċenzja Internazzjonali, li tippermetti l-użu, il-qsim, l-adattament, id-distribuzzjoni, u r-riproduzzjoni fi kwalunkwe mezz jew format, sakemm tagħti kreditu xieraq lill-awtur(i) oriġinali ) u s-sors, ipprovdi link għal-liċenzja Creative Commons, u indika jekk sarux bidliet. L-immaġini jew materjal ieħor ta’ partijiet terzi f’dan l-artikolu huma inklużi fil-liċenzja Creative Commons tal-artikolu sakemm ma jkunx indikat mod ieħor f’linja ta’ kreditu għall-materjal. Jekk il-materjal mhuwiex inkluż fil-liċenzja Creative Commons tal-artiklu u l-użu maħsub tiegħek mhuwiex permess minn regolament statutorju jew jaqbeż l-użu permess, ikollok bżonn tikseb permess direttament mid-detentur tad-drittijiet tal-awtur.

For more information:1950477648nn@gmail.com