PARPs Indotti mill-IFN-Sensuri Ta 'Aċidi Nukleiċi Barranin?

Astratt: Iċ-ċelloli żviluppaw strateġiji differenti biex ilaħħqu ma' infezzjonijiet virali. Iċ-ċavetta biex tinbeda rispons ta 'difiża kontra l-viruses hija l-abbiltà li jiddistingwu molekuli barranin minn tagħhom stess. Mekkaniżmu ċentrali wieħed huwa l-perċezzjoni ta 'aċidi nuklejċi barranin minn proteini ospitanti li, min-naħa tagħhom, jibdew rispons immuni effiċjenti. Ir-riċetturi tar-rikonoxximent tal-mudell tas-sensing tal-aċidu nuklejku evolvew, kull wieħed immira karatteristiċi speċifiċi biex jiddiskrimina virali minn RNA ospitanti. Dawn huma kkumplimentati minn diversi proteini li jorbtu l-RNA li jassistu fl-individwazzjoni ta 'RNAs barranin. Hemm evidenza dejjem akbar li l-ADP-ribosyltransferases li jinduċibbli mill-interferon (ARTs; PARP9—PARP15) jikkontribwixxu għad-difiża immuni u l-attenwazzjoni tal-viruses. Madankollu, l-attivazzjoni tagħhom, il-miri sussegwenti, u l-mekkaniżmi preċiżi ta 'interferenza mal-viruses u l-propagazzjoni tagħhom għadhom fil-biċċa l-kbira mhux magħrufa. L-aktar magħruf għall-attivitajiet antivirali tiegħu u r-rwol tiegħu bħala sensor RNA huwa PARP13. Barra minn hekk, PARP9 reċentement ġie deskritt bħala sensor għall-RNA virali. Hawnhekk ser niddiskutu s-sejbiet reċenti li jissuġġerixxu li xi PARPs jiffunzjonaw fl-immunità innata antivirali. Aħna nespandu dawn is-sejbiet u nintegraw din l-informazzjoni f'kunċett li jiddeskrivi kif il-PARPs differenti jistgħu jiffunzjonaw bħala sensuri ta 'RNA barrani. Aħna nispekulaw dwar il-konsegwenzi possibbli tat-twaħħil tal-RNA fir-rigward tal-attivitajiet katalitiċi tal-PARPs, l-ispeċifiċità tas-sottostrat, u s-sinjalar, li flimkien jirriżultaw f'attivitajiet antivirali.

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

Kliem ewlieni: ADP-ribosylation; MARilazzjoni; idrolażi; interferon; makrodominju; PARP; RNA-virus

X'tagħmel il-ħwawar cistanche—Anti-infjammatorji

1. Introduzzjoni

Sabiex tiġi stabbilita rispons immuni intrinsiku għal viruses li jinvaduh, iċ-ċelluli jeħtieġ li jkunu kapaċi jiddistingwu lilhom infushom minn barranin. Dan huwa permess parzjalment minn repertorju ta 'proteini li speċifikament sens aċidi nuklejċi barranin. Dawn il-proteini jappartjenu għall-hekk imsejħa riċetturi ta 'rikonoxximent tal-mudell (PRRs) li jirrikonoxxu u jorbtu mudelli molekulari assoċjati ma' patoġeni (PAMPs), inklużi aċidi nuklejċi assoċjati ma 'patoġeni differenti [1-3]. B'mod ġenerali, malli jingħaqdu PAMP dawn il-PRRs huma attivati ​​biex iqanqlu avvenimenti ta 'sinjalazzjoni downstream permezz ta' attivazzjoni ta 'fatturi ta' traskrizzjoni, bħall-fatturi regolatorji tal-interferon 3 u 7 (IRF3, IRF7) u l-fattur nukleari kappa B (NF-κB). Dan jirriżulta fl-attivazzjoni ta 'programm ta' espressjoni tal-ġeni, li jinkludi l-induzzjoni ta 'interferon (IFN) kif ukoll ġeni ċitokini oħra. L-IFNs jaġixxu b'mod parakrini u awtokrini biex jinduċu l-espressjoni ta 'ġeni stimulati mill-interferon (ISGs) li bihom jiġi promoss stat antipatoġeniku [1,3]. Il-PRRs li jħossu l-aċidu nuklejku jistgħu jiġu suddiviżi f'żewġ gruppi, il-kompartiment użat, endosomal u s-sensuri tal-aċidu nuklejku ċitosoliku. Sottosett ta’ riċetturi li jixbħu Toll (TLRs) jappartjeni għall-ewwel sottogrupp, filwaqt li t-tieni grupp jinkludi riċetturi simili tal-ġene I (RIG-I) li jinduċibbli mill-aċidu retinojku (RLRs), Protein kinase R (PKR), 20 –50 oligoadenylate proteini synthetase (OAS1-3), riċetturi li jixbħu nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) (NLRs), assenti fir-riċetturi simili għall-melanoma 2 (AIM2) (ALRs) u cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) [2 ,4–10]. Minbarra dawn il-PRRs klassiċi, ġiet deskritta lista dejjem tikber ta 'proteini tas-sensuri tal-aċidu nuklejku jew proteini aċċessorji. Dawn jinkludu helicases, ubiquitin ligases, u ADP ribosyltransferases, li jistgħu jħossu ċerti aċidi nuklejċi, jassistu, jew jimmedjaw ir-rikonoxximent ta 'aċidi nuklejċi barranin, u jaċċelleraw is-sinjalar downstream biex b'hekk jikkontribwixxu għal u jimmodulaw rispons immuni antivirali [11-15]. L-aktar magħruf għall-attivitajiet tiegħu li jgħaqqdu l-aċidu ribonuklejku virali (RNA) huwa PARP13 [11]. Barra minn hekk, PARP9 reċentement ġie identifikat bħala sensor ta 'RNA barrani [15]. Għal PARP13, it-twaħħil tal-RNA huwa ffaċilitat minn dominji tas-swaba taż-żingu, filwaqt li għal PARP9 il-makrodominju ġie identifikat bħala modulu virali li jgħaqqad l-RNA. PARP9 u PARP13 jappartjenu għall-familja ta’ adenosine diphosphate (ADP)-ribosyltransferase diphtheria toxin-like (ARTD), li minnhom subsett żgħir ta’ proteini ġie marbut ma’ immunità intrinsika minħabba r-rispons tagħhom għall-IFNs (għal aktar qari dwar PARPs bħala ISGs aħna irreferi għal reviżjoni eċċellenti reċenti [16]). Dawn il-proteini jaqsmu dominju ADP-ribosyltransferase (ART) konservat, li, bl-eċċezzjoni ta 'PARP13, jippossjedi attività ta' mono-ADP-ribosylation (MARylation). Dawn il-PARPs kollha huma kkaratterizzati minn firxa ta 'dominji ta' proteini addizzjonali, fosthom makrodominji, oqsma ta 'rikonoxximent ta' RNA, jew swaba taż-żingu. Għalkemm il-funzjonijiet ta 'dawn id-dominji assoċjati huma fil-biċċa l-kbira mhux magħrufa, ħafna minn dawn ġew assoċjati ma' rbit-RNA. Għalhekk, jipprovdu lil dawn il-proteini bil-kapaċità potenzjali li jiffunzjonaw bħala sensuri RNA simili għal dak li ġie propost għal PARP9 u PARP13 [11,15]. Flimkien, aħna ipoteżi li l-PARPs li jinduċibbli mill-IFN jiffunzjonaw bħala PRRs li jħossu l-RNA u jespandu l-modalitajiet li jorbtu l-RNA tal-PRRs klassiċi magħrufa fir-rigward tas-sekwenza u/jew l-ispeċifiċitajiet tal-istruttura. Barra minn hekk, l-irbit ta 'RNA jista' jirregola l-modi ta 'azzjoni u l-funzjonalità tagħhom.

2. Ir-Riċetturi Klassiċi tar-Rikonoxximent tal-Patoġeni

2.1. PRRs kompartimentalizzati

Ir-riċetturi li jixbħu lill-pedaġġ involuti fis-sensing ta' aċidi nuklejċi patoġeniċi huma TLR3 u TLR7- 9 [4,17–19]. Dawn it-TLRs huma integrati fil-membrani tal-endosomi bl-ectodomain tagħhom li jgħaqqad l-aċidu nuklejku N-terminal iħares lejn in-naħa ta 'ġewwa ta' dawn il-vesikuli [4,17,18]. L-irbit tal-aċidu nuklejku jipprovoka dimerizzazzjoni ta 'żewġ TLRs, li fuqhom jinbdew proċessi ta' sinjalar differenti [4]. Minħabba l-lokalizzazzjoni tagħhom, dawn it-TLRs huma kapaċi jirrispondu għal patoġeni endoċitosizzati jew fagoċitosati li jistgħu jiġu żarmati f'dan il-kompartiment permezz tal-azzjoni ta 'proteases u nukleażi endosomali. Bħala riżultat, l-RNA jew l-aċidu deoxyribonucleic (DNA) derivat mill-patoġenu jiġi pproċessat u espost, li jipprovdi PAMPs li jistgħu jinteraġixxu mat-TLRs endosomali [18]. Dan jibda l-ewwel mewġa ta 'sinjalazzjoni antivirali [4,18,19]. Biex ikopru r-rikonoxximent ta 'firxa wiesgħa ta' patoġeni differenti, dawn it-TLRs evolvew preferenzi differenti għall-aċidi nuklejċi [4,18,19]. TLR3 jirrikonoxxi u jorbot speċi ta 'RNA double-stranded ibbażati fuq interazzjonijiet elettrostatiċi bejn aċidi amminiċi ċċarġjati b'mod pożittiv bħala parti mir-repetizzjonijiet b'ħafna lewċina fl-ectodomain u s-sinsla tal-RNA ribose-phosphate ċċarġjata b'mod negattiv. It-twaħħil iseħħ indipendentement minn sekwenzi speċifiċi ta 'RNA [19]. Riċentement, intweriet l-attivazzjoni tagħha minn ibridi RNA-DNA derivati ​​minn R-loop ċellulari, li tipprovoka sinjalar immuni sussegwenti li jirriżulta fl-attivazzjoni ta 'IRF3 intwera [20]. Madankollu, kif l-ipproċessar tal-R-loop huwa regolat u kif dawn l-ibridi, oriġinarjament iġġenerati fin-nukleu, jilħqu ċ-ċitosol jew saħansitra huma kapaċi jattivaw dan ir-riċettur endosomali għadu mhux ċar. Ta 'min jinnota li s-sekwenzi li jiffurmaw R-Loop ġew identifikati wkoll fost il-viruses, iżda jekk dawn tabilħaqq jiffurmawx strutturi R-Loop u humiex kapaċi jagħtu bidu għall-attivazzjoni ta' TLR3 jeħtieġ li jiġi investigat [21]. TLR7 u TLR8, li huma relatati mill-qrib, iħossu prodotti ta 'tqassim ta' RNA u RNA single-stranded. Kemm TLR7 kif ukoll TLR8 għandhom żewġ motivi li jorbtu RNA, li minnhom l-ewwel jirrikonoxxi guanosine jew uridine wieħed, rispettivament, filwaqt li t-tieni ġie muri li jimmedja xi speċifiċità tas-sekwenza. TLR7 jorbot b'mod preferenzjali polyU 3-mers, filwaqt li TLR8 iħoss oligoribonukleotidi UG/UUG [22,23]. B'kuntrast, TLR9 intwera li jorbot ma 'DNA li fih motif CpG b'linja waħda [4,18].

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

2.2. PRRs ċitosoliċi

Sensuri ewlenin ta 'aċidi nuklejċi virali fiċ-ċitosol, preżenti mal-infezzjoni tal-virus, huma l-RLRs [2,7,24]. Il-membru eponimu ta 'dawn ir-riċetturi ċitosoliċi huwa RIG-I. Membri addizzjonali jinkludu l-ġene ta 'assoċjazzjoni tad-divrenzjar tal-melanoma 5 (MDA5) u l-laboratorju tal-Ġenetika u l-fiżjoloġija 2 (LGP2). It-tliet proteini kollha jaqsmu organizzazzjoni ta 'dominju simili ma' dominju ċentrali ta 'RNA-helicase li flimkien mad-dominju C-terminal tagħhom (CTD) jimmedja t-twaħħil tal-RNA [2,7,24]. B'kuntrast ma 'LGP2, RIG-I u MDA5 jaqsmu żewġ oqsma ta' attivazzjoni u reklutaġġ ta 'caspase (CARDs) fl-N-terminus tagħhom li jikkawżaw avvenimenti ta' sinjalazzjoni downstream [2,7]. Fil-każ ta 'RIG-I, dawn il-CARDs huma marbuta intramolekulari mid-dominju helicase u CTD, li jipprovokaw konformazzjoni magħluqa tal-proteina u b'hekk jipprevjenu s-sinjalar downstream fin-nuqqas ta' ligand [7,25]. Ir-rikonoxximent tal-aċidu nukleiku jinvolvi l-idroliżi tal-ATP minn RIG-I u jipprovoka l-bidla għal konformazzjoni miftuħa u l-oligomerizzazzjoni tagħha. Dan jippermetti interazzjoni eqreb tal-parti li torbot l-RNA ma 'aċidi nuklejċi filwaqt li l-CARDs jiġu rilaxxati biex jinteraġixxu ma' l-interatur mitokondrijali tas-sinjalar tal-virus (MAVS) għat-trasduzzjoni tas-sinjali 'l isfel [7,24]. Dan l-istat awtoinibitorju muri għal RIG-I ma jseħħx għal MDA5. Minflok, MDA5 juri konformazzjoni miftuħa u flessibbli u b'hekk mhux inibita. Dan jinvolvi sinjalazzjoni downstream fuq espressjoni żejda ta 'MDA5 fin-nuqqas ta' ligand RNA [26-28]. Minħabba n-nuqqas ta 'CARDs, LGP2 ma jistax jibda direttament is-sinjalar downstream permezz ta' MAVS. Iżda jidher li jiffunzjona bħala modulatur tas-sinjalar MDA5. F'livelli baxxi ta' proteina, LGP2 jaċċellera u jistabbilizza l-interazzjoni tal-MDA5-RNA, filwaqt li livelli għoljin ta' LGP2 iwasslu għall-inibizzjoni tal-MDA5 [27,29,30]. Għat-tliet membri tal-familja kollha, ir-rikonoxximent tal-aċidi nuklejċi huwa ffaċilitat mid-dominju ċentrali tal-helicase u s-CTD [2,7,24]. Dawn id-dominji tal-proteini jiffaċilitaw l-iskannjar tal-karatteristiċi bijokimiċi li jinsabu fit-tarf 50 tal-molekuli tal-RNA. Minkejja li jaqsmu domains helicase komparabbli u CTDs, RIG-I u MDA5 iħossu karatteristiċi kemmxejn differenti fi ħdan l-RNAs [31]. RIG-I jippreferi iqsar double-stranded (ds)RNAs jew ssRNAs u huwa attivat minn 5 0 -PPP-dsRNA jew 50 -pp-dsRNA, filwaqt li 50 RNA monofosforilat jibqa' ma jinstabx minn RIG-I [32]. Barra minn hekk, RNAs arrikkit f'reġjuni poly-U/UC jew AU kif ukoll RNAs virali ċirkolari huma rikonoxxuti minn RIG-I [33-35]. It-twaħħil ma' RNAs ċirkolari huwa propost li jkun medjat minn karatteristiċi strutturali ta 'RNA jew permezz ta' proteini aċċessorji li jorbtu l-RNA, li jeħtieġ li jiġu identifikati [33]. MDA5 preferenzjali jorbot ma 'dsRNAs twal u reġjuni sinjuri fl-AU [28,36,37]. LGP2 intwera li jiskopri firxa wiesgħa ta 'RNAs differenti. La l-istatus tal-fosforilazzjoni tat-tarf 50-u lanqas it-tul tal-RNA ma jidher li jinfluwenza r-rikonoxximent u l-irbit minn LGP2 [38,39]. Is-sensing tal-RNA mill-proteini tal-familja PKR jew OAS 1-3 huwa magħruf ukoll li jikkontribwixxi għal rispons ta 'difiża antivirali [9,10]. PKR jirrikonoxxi molekuli dsRNA itwal minn 30 bp b'mod indipendenti mill-għatu [40], iżda ssRNA u rbit strutturat ta' 5'-PPP-RNA ġew deskritti [41,42]. It-twaħħil huwa ffaċilitat minn żewġ oqsma li jgħaqqdu l-RNA tandem li jinsabu fin-nofs N-terminal tiegħu, li mal-irbit tal-RNA jibdew id-dimerizzazzjoni tal-PKR u l-attivazzjoni sussegwenti tal-kinase [43]. L-OAS1-3 jorbot mad-dsRNA [10,44–46]. Malli tgħaqqad id-dsRNA, l-OAS1-3 jissintetizza 20 –50 oligoadenylates marbuta mal-fosfodiesteri, li jservu bħala t-tieni messaġġier biex iqanqal id-dimerizzazzjoni u min-naħa l-attivazzjoni tar-Ribonuclease (RNase) L u għalhekk il-qsim tal-RNA [10,47]. Il-frammenti tal-RNA cleaved iservu biex jamplifikaw is-sinjalar antivirali hekk kif jinħass mill-PRRs [9]. Linja addizzjonali ta 'difiża immuni hija murija minn NLRs u ALRs [1,6,48]. Mal-attivazzjoni, xi NLRs u ALRs intwerew li jibdew l-assemblaġġ tal-hekk imsejħa inflammasomes, kumplessi enżimatiċi multiproteini li fihom oligomerize u jorbtu ma 'proteini speck-like assoċjati mal-apoptosi li fihom oqsma CARD (ASC) biex jimmedjaw l-attivazzjoni proteolitika ta' caspase. -1. Dan imbagħad jippermetti l-maturazzjoni taċ-ċitokini bħal Interleukin 1 (IL-1) u IL-18, u b'hekk jikkontribwixxi għal rispons immuni antivirali. Fost l-NLRs, intwera li NLRP3 huwa attivat minn firxa wiesgħa ta 'RNAs differenti [8,49]. Madankollu, interazzjoni diretta ma 'RNAs ma ġietx murija. Minflok, NLRP3 jiġbor ma 'proteini aċċessorji, fosthom DExD/H-box RNA helicases jew TRIM ubiquitin ligases, li ntwera li jippermettu RNA-sensing u sussegwentement l-attivazzjoni tal-inflammasome [8,49]. B'kuntrast ma' NLRP3, AIM2 bħala rappreżentant tal-ALRs huwa attivat mid-DNA [6,48,50].

Minbarra l-AIM2, cGAS jiffunzjona bħala sensor cytosolic tad-DNA [5]. L-attivazzjoni sħiħa tas-cGAS isseħħ meta tingħaqad ma' molekuli ta' DNA itwal. Dawn jippermettu d-dimerizzazzjoni tas-cGAS, prerekwiżit għall-attivazzjoni sħiħa. Madankollu, cGAS intwera li jirrikonoxxi varjetà ta 'molekuli tad-DNA, fosthom dsDNA, ssDNA li jipprovdu strutturi sekondarji li jirriżultaw f'dsDNA, jew ibridi RNA-DNA (bħal eż, derivati ​​minn R-loops). Mal-irbit, is-sinjalar jiġi propagat permezz tal-attivazzjoni medjata minn cGAMP tal-istimulatur tal-ġeni tal-interferon (STING), li jirriżulta fl-attivazzjoni tal-IRF3 [5]. Għalhekk, cGAS jista 'jiġi attivat minn DNA patoġeniku iżda wkoll minn DNA ċellulari, pereżempju b'reazzjoni għal DNA ċitosolika bħala riżultat ta' missegregazzjoni ta 'kromożomi, mikronukleji, u tfarrik tad-DNA [51]. Minbarra dawn il-PRRs klassiċi, ġew identifikati diversi fatturi ospitanti addizzjonali li jservu bħala sensuri għal aċidi nukleiċi barranin, fosthom DExD/H box helicases, tripartite motif family (TRIM) ubiquitin ligases, u numru dejjem jikber ta 'diversi proteini addizzjonali li jorbtu RNA [12– 14,52,53]. Ukoll, il-familja eteroġenja ħafna ta 'riċetturi tal-keddies ġiet implikata fl-immunità intrinsika u xi membri ġew murija li jorbtu ma' aċidi nuklejċi barranin [54]. Għal xi wħud minn dawn il-proteini li jorbtu l-RNA, il-funzjoni tal-armar ġiet implikata [3,5,12]. Huma jħossu u jorbtu RNA barrani, u jippreżentawh lil RLRs, u b'hekk jikkontribwixxu għal u jamplifikaw is-sinjalar antivirali [3,5,12].

benefiċċji cistanche għall-irġiel isaħħu s-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. PARP13—Sensor ta 'RNA Viral

Waħda minn dawn il-proteini tal-armar imsemmija hawn fuq, li hija involuta fir-rispons immuni intrinsiku, hija l-proteina antivirali tas-saba taż-żingu (ZAP), magħrufa wkoll bħala PARP13 (Figura 1). Anki jekk ma jippossjedix attività katalitika, huwa magħruf għall-attività antivirali effiċjenti tiegħu [11]. PARP13 jeżisti f'erba 'iżoformi differenti, li jirriżultaw minn splicing alternattiv u poliadenilazzjoni [11,16]. Iż-żewġ isoformi l-aħjar studjati huma PARP13.1 (ZAPL) u PARP13.2 (ZAPS), dan tal-aħħar m'għandux id-dominju simili PARP [11]. Filwaqt li PARP13.1 jidher li huwa espress b'mod kostituttiv, PARP13.2 huwa indott fuq sinjalazzjoni ta 'interferon [55]. Ġiet deskritta interazzjoni mat-30 reġjun mhux tradott (30 UTR) tal-RNA messaġġier tal-interferon (mRNA) għal PARP13.2, li għalhekk jitqies li huwa involut f'rispons negattiv ta 'rispons għas-sinjalar IFN [55]. Interessanti, PARP13.2 instab li jkollokizza ma 'RIG-I meta stimulat b'50 -PPP-double stranded RNA (dsRNA) u jidher li għandu rwol fil-promozzjoni tal-produzzjoni ta' interferon [56]. L-isoformi kollha ta 'PARP13 għandhom dominju li jgħaqqad l-RNA (RBD) li jikkonsisti f'erba' motifi tas-swaba' taż-żingu CH (ZnF), li t-tieni wieħed huwa magħruf għall-but ta 'rbit idrofobiku tiegħu b'affinità għolja għal CpG-dinukleotidi [11,57]. Iż-ZnFs l-oħra juru affinità dgħajfa għall-RNA ta 'sekwenzi mhux magħrufa [11]. PARP13 jista 'jiddimerizza, u anke multimerizzazzjoni ta' PARP13 fuq RNA fil-mira ġiet ssuġġerita għal difiża effiċjenti kontra patoġeni [11]. Riċentement, skrin tal-interatomi tal-RNA tas-sindromu respiratorju akut sever tal-koronavirus tat-tip 2 (SARS-CoV-2) identifika PARP13, kif ukoll il-kofattur TRIM25 tiegħu, biex jorbot direttament mal-RNA virali [58]. Wara l-espressjoni ektopika ta’ PARP13.1 u PARP13.2, PARP13.2 iżda mhux PARP13.1 dehru li kellhom effett antivirali, kif muri minn tnaqqis sinifikanti fil-proteina 12 mhux strutturali tas-SARS-CoV-2 (nsP12) Livelli ta' RNA, li jikkodifikaw l-RNA polymerase virali dipendenti fuq l-RNA [58]. B'kuntrast, Nchioua u l-kollegi rrappurtaw tnaqqis fl-akkumulazzjoni ta 'SARS-CoV-2 RNA full-length biss f'esperimenti ta' preċiżjoni overex PARP13.1 [59]. Madankollu, għaż-żewġ iżoformi, ġie osservat tnaqqis fil-livelli ta' RNA ta' proteina ta' spike strutturali u nukleokapsid ta' SARS-CoV-2 [59]. Differenzi fil-lokalizzazzjoni ċellulari jistgħu jammontaw għal dawn is-sejbiet, peress li PARP13.2 għandu distribuzzjoni ċitoplasmika mxerrda, filwaqt li PARP13.1 jista 'jkun S-farnesylated, li jillokalizzah għal endolysosomes jew ir-retikulu endoplasmic (ER) [11]. SARS-CoV-2 jifforma vesikuli b'membrana doppja derivati ​​mill-ER għar-replikazzjoni [60]. Tabilħaqq, aktar tard intwera li S-farnesylation ta' PARP13.1 hija meħtieġa għall-attenwazzjoni tas-SARS-CoV-2 [61]. Attività antivirali ġiet deskritta wkoll kontra l-virus tal-influwenza A (IAV). Filwaqt li PARP13.1 jidher li jimmodula l-espressjoni tal-proteini virali, PARP13.2 ġie deskritt biex jimmira direttament IAV RNA [11,62]. Liu u l-kollegi rrappurtaw li PARP13.1 jippromwovi l-poli-ADP-ribosylation (PARylation) tal-proteini polimerażi IAV, li jwassal għall-ubiquitination u d-degradazzjoni sussegwenti tagħhom [62].

Madankollu, peress li PARP13 m'għandu l-ebda attività katalitika rrappurtata, proteina oħra ta 'ribosilazzjoni ADP teħtieġ tkun involuta f'dan il-proċess. L-iżoforma iqsar, PARP13.2, hija kapaċi tingħaqad mal-mRNA tal-RNA polymerase 2 bażiku (PB2) tal-IAV u twassal għad-degradazzjoni tagħha kif ukoll tipprevjeni t-traduzzjoni tagħha [63]. Dan il-proċess huwa miġġieled mill-proteina mhux strutturali tal-proteina 1 (NS1) ta 'IAV, li nstabet li tipprevjeni t-twaħħil tal-RNA virali minn PARP13.2 [63]. Interessanti, ukoll l-NS1 mRNA jidher li mhux affettwat minn PARP13.2 [63]. Potenzjalment, dan jista 'jiġi attribwit għal strutturi sekondarji fi ħdan l-RNA NS1, li ntwera li jiffurmaw hairpins li jirriżultaw f'partijiet kbar ta' dan l-RNA li jkunu double-stranded [64]. Ġenus ieħor ta 'viruses ristretti minn PARP13 huma alphaviruses bħall-virus Sindbis, li huwa mmirat minn PARP13.1 fi stress granules (SGs) [55]. Riċentement, gruppi differenti misjuba f'esperimenti ta 'kristallizzazzjoni li l-but WWE2 ta' PARP13 huwa kapaċi jorbot ma 'ADP-ribose (ADPr)-moiety ta' ktajjen poly-ADP-ribose (PAR) [65,66]. Xue u l-kollegi kkonfermaw ukoll dawn ir-riżultati in vitro u żvelaw rwol essenzjali ta 'żewġ aċidi amminiċi fid-dominju WWE2, W611 u Q668, għal dan l-irbit. Barra minn hekk, huma wrew li ż-ZnF5, WWE1, u WWE2 ta 'PARP13 jingħaqdu biex jiffurmaw dominju li sejħu dominju ċentrali (CD) u li dan is-CD jeħel mal-PAR fiċ-ċelloli. L-isoforma twila ta 'PARP13, PARP13.1, intweriet ukoll li torbot PAR fiċ-ċelloli, għalkemm mhux b'mod effiċjenti daqs is-CD iżolat [66]. Dan it-twaħħil għandu rwol importanti fil-granuli tal-istress (SGs), fejn l-irbit tal-PAR huwa prerekwiżit għal PARP13-CD u PARP13.1 ri-lokalizzazzjoni [66]. Barra minn hekk, indeboliment mutazzjonali ta 'l-irbit ta' PARP13.1 ma 'PAR instab li jnaqqas l-attività antivirali tiegħu [66]. Il-lokalizzazzjoni għall-granuli tal-istress ġiet deskritta wkoll għal PARP13.2, li hija dejjem aktar PARylated fuq stress [67]. Għalhekk, granuli ta 'stress (SGs) jippermettu l-akkumulazzjoni ta' RNA, PAR, u PARP13 [66,68]. Jeħtieġ li jiġi indirizzat jekk ir-raggruppament jikkontribwixxix għall-attività antivirali ta' PARP13, jiġifieri l-promozzjoni tad-degradazzjoni tal-RNA jew l-inibizzjoni tat-traduzzjoni. Ta 'min isemmi huwa, li simili għal PARP13 proteini PARP addizzjonali intwerew li jassoċjaw ma' SGs, li jissuġġerixxu azzjoni miftiehma jew rwol sinerġistiku ta 'PARPs fil-formazzjoni u/jew funzjoni ta' SG. Tindika direzzjoni simili hija s-sejba, li PARP13, għalkemm nieqes mill-attività katalitika innifsu, huwa ADP-ribosilat u għalhekk għandu jinteraġixxi mill-qrib ma 'enzimi PARP oħra [67]. Dan l-ADP-ribosylation jista 'jikkontrolla l-funzjoni PARP13 bħal pereżempju, kif muri għal PARP7, li MARylates residwi ta' cysteine ​​f'ZnFs, u b'hekk jinterferixxi mal-kapaċità ta 'PARP13 li jinteraġixxi ma' RNA [16]. Nistennew ħafna interazzjonijiet addizzjonali bejn il-proteini PARP kif ukoll PRRs oħra u effetturi downstream. Għalhekk, kif PARPs jissinerġizzaw għal rikonoxximent effiċjenti ta 'aċidi nuklejċi u difiża kontra patoġeni huma mistoqsijiet eċċitanti fil-qasam tad-difiża immuni intrinsika.

4. Is-Subklassi tal-PARPs Irregolati bl-IFN

4.1. Il-Familja PARP

Ibbażat fuq l-organizzazzjoni tad-dominju u l-analiżi strutturali PARP13 huwa assenjat għall-familja ta 'ADP-ribosyltransferases diphtheria toxin-like (ARTDs), li b'kollox jinkludi 17-il membru [69-71]. Kollha jaqsmu dominju ART konservat ħafna, li bl-eċċezzjoni ta 'PARP13 jippermetti lil dawn il-proteini biex jikkatalizzaw ADP-ribosylation. ADP-ribosylation hija modifika riversibbli ta 'wara t-traduzzjoni (PTM), li hija kkaratterizzata biż-żieda ta' parti waħda jew diversi ADP-ribose fuq sottostrat [70]. Ibbażat parzjalment fuq il-kompożizzjoni tal-aċidu amminiku tal-enzimi individwali tat-triade katalitika jistgħu jew jikkatalizzaw PARylation (PARP1, PARP2, TNKS1, u TNKS2) jew MARylation (PARP3, PARP4, PARP7-PARP12, PARP14-PARP16) ) [70,72]. Biex jagħmlu dan, huma jikkunsmaw nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ) bħala kofattur u jittrasferixxu ADP-ribose, jew porzjon wieħed (MARylation) jew fi proċess iterattiv (PARylation) unitajiet multipli bir-rilaxx ta 'nicotinamide [70]. PARP13 huwa l-uniku membru tal-familja li m'għandux attività ta' ADP-ribosylation minħabba l-inkapaċità tiegħu li jorbot sew NAD+ [73]. F'dan li ġej, aħna se nikkonċentraw fuq il-PARPs li jirrispondu għall-interferon (PARP9-15; Figura 1) [16], MARylation, u l-kapaċitajiet (potenzjali) ta 'sensing ta' aċidu nuklejku ta 'dan is-subsett ta' PARPs.

4.2. Regolament u Propagazzjoni ta' MARylation

Bħal PTMs oħra MARylation jeħtieġ li jinqara u s-sinjal propagat. Il-makrodominji 2 u 3 ta 'PARP14 ġew identifikati bħala qarrejja ta' MARylation [70,74,75]. Barra minn hekk, MARylation turi PTM kompletament riversibbli ppermettiet mill-attività idrolitika li xi makrodominji għandhom [70]. Erasers ċellulari ta 'MARylation jinkludu MacroD1, MacroD2, u TARG1. De-MARylation hija attivata mill-makrodominju attiv tagħhom [70]. It-tinja tal-makrodominju hija kkonservata ħafna fost l-ispeċi kollha tal-ħajja u hija inkorporata fi proteini mhux strutturali ta 'diversi viruses RNA single-stranded ((+)ss) b'sens pożittiv ukoll [16,76,77]. L-induzzjoni ta 'MARylating PARPs mis-sistema IFN intrinsika flimkien mal-kapaċità ta' diversi makrodominji virali li jreġġgħu lura MARylation tindika rwol antivirali ta 'PARPs induċibbli minn IFN. Barra minn hekk, intwera li l-PARPs evolvew taħt għażla pożittiva qawwija, u barra minn hekk jindikaw funzjoni fl-immunità innata [78,79]. Madankollu, l-għarfien dwar il-mekkaniżmi u l-funzjoni eżatta tal-PARPs li jinduċibbli mill-IFN jibqgħu elużivi. Possibbiltà waħda li l-PARPs li jinduċibbli mill-IFN jistgħu jikkontribwixxu għal rispons antivirali hija bir-rikonoxximent ta 'aċidi nuklejċi barranin. Kif deskritt qabel, proteini adapter bħal DExD/H box helicases jew PARP13 jistgħu jservu bħala scaffolds li jġibu l-aċidi nuklejċi u l-proteini effettur fil-viċin. Bl-istess mod, il-PARPs li jirrispondu għall-IFN jistgħu jiffunzjonaw bħala scaffolds u b'hekk jgħinu fir-rikonoxximent tal-RNA minn wieħed mill-PRRs klassiċi. Barra minn hekk, l-attività MARylation tagħhom tista 'żżid livell ieħor ta' regolamentazzjoni biex tirfina r-rispons immuni intrinsiku. Hemm indikazzjonijiet li l-preżenza ta 'RNA virali tista' twassal għall-attività MARylation ta 'dawn l-enzimi [80,81]. Meta wieħed ipposula li t-twaħħil tal-RNA jiddetermina l-attività katalitika, jista 'wkoll jippermetti li l-attività katalitika tiġi ridirezzjonata għal sottostrati distinti. Dawn jistgħu jkunu fatturi kemm virali kif ukoll ospitanti. Barra minn hekk, l-ispeċifiċità mibdula tista' wkoll taffettwa l-istabbiltà tal-proteini, pereżempju billi tnaqqas l-awtomodifikazzjoni, u b'hekk tagħti stabilità ta' ċerti enzimi PARP [82]. Barra minn hekk, l-RNA virali jista 'jirrappreżenta sottostrat għall-MARylation, peress li l-RNA ġie identifikat li huwa MARylated kemm in vitro kif ukoll fiċ-ċelloli [83,84].

4.3. Organizzazzjoni tad-Dominju tal-PARPs Irregolati bl-IFN

Ta 'min jinnota li l-PARPs li jirrispondu għall-IFN kollha juru dominju u motifi potenzjalment implikati fl-irbit tal-aċidu nuklejku (Figura 1).

Figura 1. Arkitettura tad-dominju tal-PARPs li jirrispondu għall-IFN. Il-membri kollha tal-familja PARP li jirrispondu għall-IFN fihom id-dominju ADP-ribosyltransferase (ART) konservat fit-terminal C tagħhom. Ħlief għal PARP13 id-dominju ART tal-PARPs l-oħra jippossjedi attività MARylation [72,73]. PARP9, PARP14, u PARP15 fihom makrodominju (MD) ripetuti, jew 2 bħal fil-każ ta 'PARP9 u PARP15 Figura 1. Arkitettura tad-dominju tal-PARPs li jirrispondu għall-IFN. Il-membri kollha tal-familja PARP li jirrispondu għall-IFN fihom id-dominju ADP-ribosyltransferase (ART) konservat fit-terminal C tagħhom. Ħlief għal PARP13 id-dominju ART tal-PARPs l-oħra jippossjedi attività MARylation [72,73]. PARP9, PARP14, u PARP15 fihom repetizzjonijiet tal-makrodominju (MD), jew 2 bħal fil-każ ta' PARP9 u PARP15, jew tlieta kif jidher għal PARP14. Minbarra t-tliet makrodominji, PARP14 huwa wkoll mgħammar b'żewġ motivi ta 'rikonoxximent ta' RNA (RRM) fl-N-terminal tiegħu, magħrufa li jimmedjaw l-irbit ta 'RNA. Bl-istess mod, PARP10 iġorr żewġ RRMs fl-N-terminal tiegħu. PARP11-PARP14 port wieħed (PARP11, PARP14) jew żewġ moduli WWE (PARP12, PARP13), magħrufa li jiffaċilitaw l-irbit tal-poly-ADP-ribose. N-terminally PARP12 u PARP13 it-tnejn fihom dominji li jorbtu mad-DNA li jixbhu l-Winged-Helix (WH-l) segwiti minn ħames motivi tas-swaba taż-żingu (ZF), magħrufa li jimmedjaw l-irbit ma' aċidi nuklejċi. PARP10 huwa uniku, peress li huwa l-uniku membru tal-familja mgħammar b'motifi ta 'interazzjoni ubiquitin (UIMs), li minnhom iġorr tlieta fin-nofs C-terminal tiegħu (Maħluq ma' BioRender.com).

PARP12 tixbah l-istruttura tad-dominju ġenerali ta 'PARP13 u bl-istess mod hija mgħammra b'diversi ZnFs. Dawn l-oqsma huma deskritti tajjeb bħala moduli li jorbtu l-aċidu nuklejku, fost funzjonijiet oħra, u bħala tali involuti b'mod wiesa 'f'interazzjonijiet host-patoġenu [85]. Dan jipprovoka mistoqsijiet dwar liema funzjoni(jiet) jistgħu jiġu assenjati lill-ZnFs ta 'PARP12 u jekk dawn humiex implikati fis-sensing RNA. Hemm evidenza li qed takkumula li l-makrodominji jirrappreżentaw modulu addizzjonali li jgħaqqad l-aċidu nuklejku. Riċentement, intwera li PARP9 jeħel mal-RNA virali medjat mill-ewwel makrodominju tiegħu [15]. Il-kapaċità ta' rabta mal-RNA ġiet murija għal TARG1 ukoll [86]. Il-makrodominju bħala modulu li jorbot għall-aċidi nuklejċi ġie stabbilit ukoll minn sejbiet b'xi makrodominji virali (MDs). Il-vMD tal-virus Chikungunya (CHIKV) jew il-virus tal-enċefalite tal-Venezwela (VEEV) intwera li jorbot ssRNA [87], filwaqt li t-tieni u t-tielet vMD (dominji uniċi tas-SARS, SUD) ta’ SARS-Coronavirus intwerew li jorbot G-quadruplexes [88,89]. Minbarra PARP9, PARP14 u PARP15 jappartjenu għall-PARPs stimulati mill-IFN li fihom makrodominju. Filwaqt li PARP14 macro2 u macro3 kif ukoll PARP15 macro2 ġew identifikati li jorbtu ma 'MAR [75,90], il-funzjoni tal-ewwel makrodominju fiż-żewġ proteini tibqa' elużiva. Madankollu, ibbażati fuq paraguni ta 'sekwenza huma filoġenetikament eqreb relatati mal-makrodominji idrolitiċi kodifikati minn viruses ssRNA, forsi jippermettulhom li jippostulaw abbiltà fl-irbit ta' l-RNA ukoll (Figura 2). Minbarra l-makrodominji tiegħu, PARP14 juri żewġ motivi ta 'rikonoxximent ta' RNA (RRMs) ħdejn it-terminal N tiegħu, li huma separati minn reġjun intrinsikament diżordinat (IDR, skond l-analiżi tas-sekwenza ta 'aċidu amminiku bl-użu ta' PONDR) mid-dominji funzjonali l-oħra tiegħu. Dan huwa wkoll il-każ għal PARP10 (analiżi minn PONDR) (Figura 1). L-RRMs iżda wkoll l-IDRs individwalment jew b'mod kooperattiv jistgħu jimmedjaw l-irbit tal-RNA [91-93]. Ġeneralment, RRMs multipli jaħdmu flimkien u b'hekk jiffaċilitaw l-irbit xieraq tal-RNA u jikkonferixxu speċifiċità tal-RNA [94]. Ikun ta' interess li jiġu evalwati l-modi ta' rbit ta' l-aċidu nuklejku ta' dan is-subsett ta' PARPs. Dawn l-oqsma tassew iħossu li l-aċidi nuklejċi barranin jikkontribwixxu għal rispons antivirali robust?

Figure 2. Phylogenetic tree of humans and some selected viral macrodomains. Amino acid sequences (>sp|O75367|184-370_MacroH2A1.1; >sp|Q9P0M6|184-370_MacroH2A1.2; >sp|Q9P0M6|184 -370_MacroH2A2; >sp|Q86WJ1|704-897_ALC1; >sp|Q9Y530|2-152_TARG; >sp|Q8IXQ6|107- 296_PARP9-macro1; >sp|Q8IXQ6|306-487_PARP9-macro2; >sp|Q460N5|791-978_PARP14- macro1; >sp|Q460N5|1003-1190_PARP14-macro2; >sp|Q460N5|1216-1387_PARP14-macro3; >sp|Q460N3|78-267_PARP15-macro1; >sp|Q460N3|293-464_PARP15-macro2; >sp|Q9BQ69|141- 322_MacroD1; >sp|A1Z1Q3|59-240_MacroD2; >sp|Q9NXN4|43-223_GDAP2; >sp|P36328|1330- 1489_VEEV-macro; >sp|Q8JUX6|1334-1493_CHIKV-macro; >sp|Q8QZ73|1335-1493_MAYVmacro; >sp|P0DTD1|1025-1194_SARSCoV2-macro1; >sp|P0DTD1|1231-1359_SARSCoV2- macro2; >sp|P0DTD1|1367-1494_SARSCoV-macro3; >sp|Q9WC28|775-921_HEV-macro; >sp|K9N7C7|1110-1276_MERS-macro1; >sp|K9N7C7|1278-1404_MERS-macro2) ġew analizzati minn CLUSTAL 2.1 u l-fajl tas-siġra filoġenetika ttella' fuq iTOL 6.6 biex tiġġenera din is-siġra filoġenetika [95].

4.4. PARPs Irregolati bl-IFN bħala Fatturi ta' Restrizzjoni Ospitanti

Kif diġà ntqal, PARP12 jippossjedi organizzazzjoni tad-dominju simili bħal PARP13 iżda d-dominju ART tiegħu juri attività enżimatika [16] (Figura 1). Filwaqt li PARP13 huwa diġà magħruf għar-rwol tiegħu bħala PRR fir-rispons immuni intrinsiku, tista 'tiġi postulata funzjoni simili għal PARP12 [11,96]. Madankollu, l-irbit ta' PARP12 RNA ma ġiex ikkonfermat s'issa b'mod sperimentali, iżda hemm evidenza li ġejja minn PARP12 li qed jiġi reklutat għal SGs [67,97,98]. L-SGs huma kondensati arrikkit fl-mRNA minħabba l-kumplessi tat-traduzzjoni waqfin dipendenti mill-istress u PAR [67,99]. Il-lokalizzazzjoni ta 'PARP12 għal dawn il-kondensati hija dipendenti fuq id-dominji ZnFs u WWE tagħha, li tissuġġerixxi li l-abbiltà li potenzjalment torbot kemm RNA kif ukoll PAR tipprovoka PARP12 biex jiġi lokalizzat għal SGs [97,98]. Ta 'min jinnota li bħall-irbit tal-RNA, it-twaħħil tal-PAR mid-dominju tal-WWE ta' PARP12 ma ġiex validat b'mod sperimentali. Għad irid jinstab rwol funzjonali ta’ PARP12 fil-granuli tal-bijoloġija SG, iżda peress li l-SGs huma diskussi bħala rispons tal-ewwel linja għal infezzjonijiet virali, ir-regolamentazzjoni u/jew il-modulazzjoni ta’ dawn il-kondensati jistgħu jkunu mod wieħed ta’ azzjoni antivirali ta’ PARP12 [100]. ]. Ta’ min jinnota li minbarra PARP13 u PARP12, PARP14 u PARP15 ġew identifikati wkoll bħala proteini SG, għall-inqas meta espressi żżejjed [67]. Ikun interessanti li jiġi analizzat jekk PARP12, analogu għal PARP13, jirregolax it-tibdil u/jew it-traduzzjoni tal-RNA u jekk dan huwiex ristrett għal RNAs virali jew jistax ikun rilevanti wkoll għal mRNAs ospitanti f'ċelloli infettati u għalhekk stressati. Linja ta' evidenza addizzjonali għal PARP12 bħala proteina li torbot l-RNA hija dedotta minn riċerka reċenti dwar SARS-CoV-2. L-identifikazzjoni tal-fatturi ospitanti li jinteraġixxu mal-ġenoma tal-RNA SARS-CoV-2 żvelat PARP12 u PARP13 bħala proteini li jinteraġixxu [58,101].

Tabilħaqq, PARP12 ġie identifikat bħala fattur ta 'restrizzjoni għal xi viruses [81,102,103]. Mekkaniżmu potenzjali wieħed li qed jiġi diskuss huwa li jillimita r-replikazzjoni tal-alphavirus permezz tal-modulazzjoni tat-traduzzjoni ċellulari [102]. Mal-infezzjoni VEEV, PARP12 jidher li huwa kumpless b'ribosomi u diversi proteini magħrufa li għandhom rwol fit-traduzzjoni [102]. Dan jista' jipprovdi wkoll rabta mal-bijoloġija SG u/jew il-modulazzjoni ta' dawn il-kondensati peress li huma arrikkit f'kumplessi ta' traduzzjoni mwaqqfa [100]. Barra minn hekk, PARP12 jillimita r-replikazzjoni tal-virus Zika (ZIKV) fil-fatt mal-interazzjoni mal-PARP11 permezz tad-dominji WWE tagħhom [104,105]. Hawnhekk, l-effett restrittiv huwa medjat billi jippromwovi PARylation tal-proteini virali mhux strutturali NS1 u NS3 li jimmirawhom għal degradazzjoni proteasomali [104,105]. Dan jixbaħ il-mod ta 'azzjoni murija għal PARP13.1 fir-rigward ta' proteini IAV li jkunu ipprajmata minn PAR għal degradazzjoni proteasomali [62]. Għal darb'oħra, preżumibbilment enzimi PARP oħra huma wkoll involuti f'dan il-proċess, peress li l-PARylation la hija katalizzata minn PARP12 u lanqas PARP11 [72]. PARP11 ġie identifikat bħala regolatur tas-sinjalar IFN. Intwera li jikkatalizza l-MARylation ta '-TrcP, ubiquitin E3 ligase. Dan jirriżulta fl-ubiquitination u t-tibdil sussegwenti tal-IFN / riċettur 1 (IFNAR1) li jindika kontroll ta 'feedback tas-sinjalar IFN minn PARP11 [106]. PARP9, flimkien ma 'PARP14 u PARP15, huwa wieħed mill-PARPs li fihom makrodominju [16] (Figura 1). Madankollu, sal-lum, ma ġiex ċar għal kollox għal PARP9, kemm jekk għandux attività ta 'ribosilazzjoni ADP jew le [16]. Il-makrodominji PARP9 ġew identifikati biex jorbtu lill-PAR li jippermettu l-kololizzazzjoni tal-PARP9 mal-enzima PARylating PARP1 fuq ħsara fid-DNA [107,108]. Barra minn hekk, ġie diskuss rwol antivirali għal PARP9. Fiċ-ċelloli dendritiċi, l-influwenza A, virus RNA minus-strand, jinduċi l-espressjoni ta 'PARP9 [15]. Barra minn hekk, Xing u l-kollegi rrappurtaw effett protettiv ta’ PARP9 kontra l-virus tal-istomatite vesikulari tal-virus RNA minus-sens u l-infezzjoni tar-reovirus dsRNA fil-ġrieden, filwaqt li dan l-effett ma jseħħx bil-virus tad-DNA Herpes simplex tip 1 (HSV-1 ) [15]. Huma sabu li l-ewwel makrodominju ta 'PARP9 huwa essenzjali għall-irbit ta' dsRNA virali li jvarja minn 1100 pari bażi (bp) sa 1400 bp (Tabella 1). Barra minn hekk, PARP9 jikkontribwixxi sostanzjalment għall-produzzjoni ta' IFN tat-tip I billi jattiva l-passaġġ ta' sinjalazzjoni tal-fosfoinositide-3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) [15]. Għal ħafna proċessi, madankollu, PARP9 jifforma eterodimer bl-E3 ubiquitin ligase tħassar E3 ubiquitin ligase L (DTX3L). Flimkien għandhom rwol fit-tiswija tal-ħsara fid-DNA u d-difiża antivirali [15,108]. L-eterodimer DTX3L/PARP9 huwa kapaċi MARyling selettivament ubiquitin [108]. L-awturi jissuġġerixxu li din il-modifika tiddependi fuq l-attività katalitika ta 'PARP9 [108]. Russo u l-kollegi sabu li l-eterodimer DTX3L/PARP9 għandu rwol ċentrali fir-ribosilazzjoni ADP indotta fuq l-induzzjoni ta 'ISGs. Dan jidher li huwa indipendenti mill-attività PARP9 innifsu, li jissuġġerixxi crosstalk potenzjali ma 'PARPs MARylating oħra jew azzjoni miftiehma ta' dawn il-proteini. Iż-żieda fil-MARylation ġenerali hija maqluba mill-attività idrolażi tal-makrodominju SARS-CoV-2 nsP31 [109,110]. Fl-2016, Iwata u l-kollegi sabu li t-transducer tas-sinjal u l-attivatur tat-traskrizzjoni 1 (STAT1) u STAT6 kienu ADP-ribosilati in vitro minn PARP14, proċess imrażżan minn PARP9. Huma sostnew ukoll li l-fosforilazzjoni STAT1 tiġi inibita minn STAT1 ADP-ribosylation medjata minn PARP14 [111]. Barra minn hekk, ġie osservat rwol anti-infjammatorju ta' PARP14 fil-makrofaġi, li jippromwovi r-rispons tal-interleukin (IL)-4 u jrażżan ir-risponsi indotti minn IFN [111]. Għalkemm dan ix-xogħol irċieva kritika qawwija [112], tal-inqas l-interazzjoni PARP9-PARP14 ġiet ikkonfermata f'esperimenti ta' ko-immunopreċipitazzjoni minn gruppi oħra [113]. Grunewald u l-kollegi jissuġġerixxu li PARP14 jista 'jirregola r-rispons IFN kemm, dipendenti fuq ADP-ribosylation, iżda wkoll indipendenti mill-attività katalitika tiegħu [114]. Barra minn hekk, osservaw żieda fir-replikazzjoni virali tal-virus tal-epatite tal-ġrieden (MHV) f'esperimenti ta 'inibizzjoni u knockdown ta' Parp14, li jissuġġerixxu kapaċitajiet antivirali ta 'PARP14 [114]. Fil-crosslinking virali u l-purifikazzjoni tal-fażi solida (VIR-CLASP) esperimenti għall-virus Chikungunya (CHIKV), PARP14 u PARP9 ġew identifikati bħala interatturi CHIKV-RNA [115]. Skrin għall-interatturi tal-ġenoma IAV, b'kuntrast, ma żvelax l-interazzjoni ta 'xi wieħed mill-mono-ARTDs [115]. PARP14 għandu tliet makrodominji u macro2 u macro3 ġew irrappurtati li jorbtu ma' MARylated PARP10 iżda jidher li m'għandux attività idrolażi u għalhekk huma kkunsidrati bħala qarrejja ta 'MARylation [75]. Interessanti, il-makrodominju PARP141 ġie deskritt li jixbah, għall-inqas fil-livell tas-sekwenza, il-makrodominju SARS-CoV-2 (Figura 2) [116,117]. PARP14 huwa l-akbar mill-enzimi PARP u għandu RNA recognition motif (RRM) fit-tmiem N tiegħu segwit minn reġjun twil intrinsikament diżordinat, li l-funzjoni tiegħu għadha mhix magħrufa [118]. PARP14 jeħel mat-3'UTR tal-mRNA tal-fattur tat-tessuti f'sinerġija ma' tristetraprolin (TTP) fuq stimulazzjoni ta' Lipopolysaccharide (LPS) (Tabella 1) [119]. Madankollu, liema oqsma ta' PARP14 huma involuti f'din l-interazzjoni jew jekk PARP14-ribosilazzjoni ADP medjata tikkontribwixxi għal din l-interazzjoni għad irid jiġi determinat [119]. L-irbit ta 'l-aċidu nukleiku ta' PARP14 ġie rrappurtat ukoll minn Riley u l-kollegi, li sabu żewġ motivi tad-DNA putattivi rikonoxxuti minn PARP14 (Tabella 1). Dawn il-motifi huma preżenti fir-reġjun promotur ta' interleukin-4 (Il-4) u Il{-5 u PARP14 jidher li għandu rwol fl-espressjoni ta' ċitokini tat-tip T helper 2 (Th2) [ 120]. Dan huwa appoġġjat aktar minn sejbiet dwar ir-rwol ta 'PARP14 f'reazzjonijiet allerġiċi fil-ġrieden [121]. PARP14 instab li kien lokalizzat prinċipalment fiċ-ċitosol u jittrasloka għan-nukleu mat-trattament LPS [113]. Jidher ukoll li huwa involut fit-traslokazzjoni ta 'proteini oħra għan-nukleu, speċjalment dawk li huma induċibbli IFN [113]. PARP10 huwa espress ħafna fiċ-ċelloli ematopojetiċi, li jappoġġja rwol funzjonali fl-immunità innata [122]. Bħal PARP12, PARP10 intwera li huwa restrittiv għar-replikazzjoni virali [81,102,103]. Atasheva u l-kollegi wrew li l-espressjoni ta 'PARP10 mit-tieni promotur subġenomika fi ħdan il-ġenoma VEEV tirriżulta f'inibizzjoni tat-traduzzjoni [102]. Madankollu, kif PARP10 jinterferixxi mat-traduzzjoni jibqa' miftuħ. Bl-istess mod, jekk din il-modulazzjoni possibbli tat-traduzzjoni tikkonferixxix għall-attività antivirali tagħha mhix ċara.

Tabella 1. Ħarsa ġenerali lejn il-modalitajiet li jorbtu l-RNA tal-PRRs klassiċi u l-PARPs regolati bl-IFN.

Riċentement, proteina mhux strutturali (nsP) 2 ta 'CHIKV ġiet identifikata bħala sottostrat PARP10. MARylation tfixkel l-attività proteolitika ta 'nsP2, li hija essenzjali għar-replikazzjoni [81]. CHIKV nsPs huma tradotti bħala poliproteini li jeħtieġu li jiġu pproċessati fl-nsPs individwali, li sussegwentement jiffurmaw il-kumpless ta 'replikazzjoni funzjonali [123]. Għalhekk, l-attività antivirali ta 'PARP10 tista' tkun medjata mill-inqas parzjalment minn modifika u regolazzjoni ta 'proteini virali. Interessanti, MARylation ta 'CHIKV-nsP2 kienet osservata biss meta timita infezzjoni virali permezz ta' trasfezzjoni ta 'replicon RNA traskritt in vitro. Koespressjoni bbażata fuq plażmidi ta 'GFP-nsP2 u PARP10 ma kinitx biżżejjed biex tinduċi MARylation [81]. Ġew osservati riżultati simili fl-istudju tal-ADP-ribosylation fil-kuntest ta’ infezzjoni bil-virus tal-epatite murina (MHV), koronavirus. Il-proteina nukleokapsid (N) ta 'MHV instabet biss li kienet ADP-ribosylated mal-infezzjoni MHV u falliet modifika meta espressa b'mod esoġenu fiċ-ċelloli [80]. Dawn is-sejbiet irawmu l-ispekulazzjoni. Il-preżenza ta 'RNA virali hija meħtieġa għall-attivazzjoni sħiħa ta' PARP10 kif ukoll PARPs oħra? N-terminal PARP10 jippossjedi żewġ RRMs ħdejn l-N-terminal. Dan huwa segwit minn dominju intrinsikament diżordinat, b'ħafna glycine (Figura 1). Jeħtieġ li jiġi investigat jekk dawn jippermettux it-twaħħil tal-aċidu nuklejku biex tiġi indirizzata l-kwistjoni dwar jekk PARP10 jistax jiffunzjona bħala PRR. Kif indikat hawn fuq, l-RNA ġie identifikat bħala sottostrat għall-MARylation [83,84,124,125]. Id-dominji katalitiċi iżolati ta 'PARP10 kif ukoll PARP15 huma kapaċi MARyling it-terminal 50 fosfat ta' ssRNA in vitro. Madankollu, il-varjanti full-length ta 'dawn il-proteini naqsu milli jagħmlu dan in vitro [83,84]. L-ADP-ribosyltransferase identifikata għal MARylate RNA bħala proteina full-length in vitro u fiċ-ċelloli, hija TRPT-1. Il-MARylation ta' 50 -P-RNA intwera li tipprevjeni t-traduzzjoni [84].

4.5. Perspettiva fuq PARPs Irregolati bl-IFN bħala Sensuri ta 'RNA Viral

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

X'jista' jittieħed minn dawn is-sejbiet? B'mod ċar, il-PARPs huma involuti fid-difiża antivirali. Hemm evidenza dejjem akbar li torbot dan is-subsett ta 'enzimi PARP li jirrispondu għall-IFN ma' immunità intrinsika, kif imqassar f'reviżjonijiet reċenti [16,109,118]. Madankollu peress li dan huwa qasam ta' riċerka emerġenti u li qed jiżviluppa b'rata mgħaġġla, hemm biżżejjed mistoqsijiet miftuħa li jridu jiġu indirizzati u mwieġba. Minbarra l-induzzjoni mill-IFNs, bilkemm nifhmu kif l-espressjoni ta 'dawn il-ġeni PARP u l-funzjoni tal-proteini kodifikati huma regolati. Kif hija regolata l-attività katalitika tagħhom? Hija meħtieġa regolamentazzjoni preċiża tal-attività MAR? Kif jinkiseb il-fatturat ta' dawn il-proteini? X'inhuma l-funzjonijiet tad-dominji differenti tal-proteini dawn il-proteini PARP huma mgħammra bihom? Hemm crosstalk bejn dawn l-oqsma differenti u, li jestendu fuq dan, jipprovdu funzjonalità separata mill-attività MAR? Barra minn hekk, kif l-enzimi individwali jissinerġizzaw biex jikkontribwixxu għall-istabbiliment ta 'rispons antivirali robust? X'inhuma l-molekuli sottostrat (proteini jew aċidi nuklejċi) biex jirfinaw rispons immuni għal patoġenu wieħed jew ieħor? Kif tinkiseb l-ispeċifiċità? F'din l-aħħar taqsima, nixtiequ nispekulaw dwar tweġibiet possibbli għal dawn il-mistoqsijiet. Ibbażat fuq l-organizzazzjoni tad-dominju tagħhom (Figura 1), nispekulaw li dan is-subsett ta 'PARPs jinteraġixxi ma' aċidi nuklejċi barranin iżda possibbilment ukoll ċellulari. L-RNAs virali juru ħafna strutturi sekondarji, li flimkien mas-sekwenza u/jew il-modifika tal-RNA jistgħu jippermettu għar-rikonoxximent u l-irbit [126,127]. Dawn l-istrutturi sekondarji kumplessi, l-aktar li jinsabu fil-5'UTR u 3'UTR ta 'RNAs virali jipproteġuhom mir-rikonoxximent minn ħafna sensuri ssRNA [128]. Barra minn hekk, il-viruses evolvew strateġiji differenti, bħal cap-snatching (serq tal-għatu mill-mRNA ospitanti) jew imitazzjoni tal-kappa biex jevadu r-rikonoxximent mill-PRRs klassiċi [129]. Għalhekk, huwa konċepibbli li PARPs, bħal PARP9, jidħlu fis-seħħ (Figura 3). Billi jorbtu RNA, jistgħu jgħinu fl-attivazzjoni tal-PRRs klassiċi, kif intwera għal PARP13 flimkien ma 'RIG-I [11].

Figura 3. PARPs regolati bl-IFN bħala sensuri ta 'RNA barrani u konsegwenzi possibbli ta' din l-interazzjoni.

Rabta diretta mal-attivazzjoni tal-inflammasome għadha ma ġietx spjegata, iżda NLRP3, li huwa attivat fuq firxa wiesgħa ta 'RNAs jiddependi bis-sħiħ fuq proteini aċċessorji, peress li m'għandux kapaċità intrinsika li torbot l-RNA [49]. F'xenarji bħal dawn, il-PARPs jistgħu jidħlu fis-seħħ biex iħossu l-aċidi nuklejċi u bħala konsegwenza jingħaqdu ma' u jimmedjaw l-attivazzjoni tal-PRR. Dan jista' jkun ikkontrollat ​​minn MARylation. Tabilħaqq, ADP-ribosylation ta 'NLRP3 diġà ġiet murija. PARylation minn PARP1 tikkontribwixxi għall-attivazzjoni tagħha u l-assemblaġġ sussegwenti tal-inflammasome [130]. Intwera MARylation ulterjuri ta 'NLRP3 minn tossini batteriċi li tikkontribwixxi għall-attivazzjoni tal-inflammasome [131]. Ikun interessanti li jiġi ttestjat jekk il-PARPs regolati bl-IFN jistgħux jgħaqqdu l-attivazzjoni ta' sensing tal-RNA u tal-inflammasome u jekk dan huwiex indipendenti mill-MARylation. L-irbit ta 'RNA jista' jwassal għall-attivazzjoni ta 'enżimi PARP u jikkontribwixxi għall-ispeċifiċità, kif issuġġerit mis-sejbiet ma' CHIKV-nsP2 jew il-proteina N ta 'MHV (Figura 3) [80,81]. F'dawn l-istudji, il-modifika tal-proteini virali setgħet tiġi osservata biss wara infezzjoni u għalhekk il-preżenza ta' RNA virali. Il-kunċett ta 'attivazzjoni ta' enzima dipendenti fuq l-aċidu nuklejku ilu magħruf għal PARP1, li huwa attivat bis-sħiħ biss mal-preżenza ta 'DNA nicked minħabba l-crosstalk bejn ZnF III u d-dominju ART [132]. Tali crosstalk tad-dominju huwa immaġinabbli tajjeb għall-PARPs regolati bl-IFN ukoll. Mod ieħor ta' attivazzjoni, għalkemm fil-preżent spekulattiv ħafna, jista' jkun komparabbli ma' kif jiġi attivat RIG-I [25]. L-RRMs u r-reġjun twil intrinsikament diżordinat b'ħafna glycine preżenti f'PARP10 u PARP14 jistgħu jikkontribwixxu għal konformazzjoni inattiva, li tiftaħ meta l-proteini jinteraġixxu ma 'RNA (Figura 3). Konformazzjoni aktar miftuħa bħal din tista 'mbagħad tippermetti attività katalitika u/jew rikonoxximent ta' sottostrati. Għalhekk, se jkun interessanti li jiġi ċċarat jekk tali interazzjonijiet intramolekulari jseħħux u kif dawn huma regolati. Barra minn hekk, il-promiskwità tal-enzimi PARP ġiet diskussa reċentement [133]. Il-promiskwità tista' tiġi megħluba minn kofatturi. Pereżempju, HPF-1 jidderieġi l-attività PARP1 lejn il-modifika tas-serina u DTX3L ġie diskuss biex jagħti lill-attività katalitika PARP9 [108,134]. Idea interessanti hija, li minbarra l-proteini li jaġixxu bħala ko-fatturi, l-RNA jista 'wkoll iwassal speċifiċità u b'hekk ibiddel repertorju potenzjali ta' sottostrati (Figura 3). Meta wieħed jaħseb aktar, it-twaħħil tal-RNA jista 'wkoll jirriżulta f'modifika speċifika tas-sottostrat minflok awtomodifikazzjoni. Barra minn hekk, l-inibizzjoni tal-attività katalitika ta 'xi PARPs intweriet li żżid l-istabbiltà tagħhom, li tindika li l-modifika awtomatika tipprovoka degradazzjoni proteasomali [82]. Għalhekk, it-twaħħil ta 'RNA ta' dawn il-PARPs jista 'jnaqqas l-awtomodifikazzjoni minħabba l-bidliet fl-ispeċifiċità tas-sottostrat, u b'hekk jippromwovi l-istabbiltà ta' PARPs li jirrispondu għall-IFN. Din iż-żieda fil-proteina tista' tkun importanti biex ittejjeb il-kapaċità ċellulari li tagħraf l-aċidi nuklejċi patoġeniċi. Barra minn hekk, ladarba l-istress tal-infezzjoni jiġi solvut u l-RNA barrani jiġi eliminat miċ-ċelloli, il-PARPs jaqilbu lura għall-modifikazzjoni awtomatika, u jippromwovu d-degradazzjoni tagħhom. Għalhekk, xenarju bħal dan inizjalment itejjeb u sussegwentement jipparteċipa fit-tifi f'waqtu tar-rispons immuni intrinsiku, u b'hekk jipprevjeni effetti tossiċi minħabba l-fatt li l-immunità tinqabeż. Il-kapaċitajiet tal-irbit tal-RNA tal-enzimi PPARP jistgħu jinterferixxu mat-traduzzjoni virali. Alphaviruses, pereżempju, fihom kontenut għoli ta' CpG u għalhekk huma rikonoxxuti u mmirati minn PARP13 [129]. PARP13 min-naħa tiegħu intwera li jinteraġixxi mal-fattur tal-bidu tat-traduzzjoni ewkarjotika 4G (eIF-4G) u eIF{-4A [129]. PARPs assoċjati mal-makrodominju jistgħu jinterferixxu mat-traduzzjoni tal-RNA ta' SARS-CoV-2. Is-SARS-CoV-2 nsP3 jillokalizza għal vesikuli b'membrana doppja derivati ​​mill-ER [60]. Is-SUD ta' nsP3, li jikkonsisti f'żewġ makrodominji virali u d-dominju li jippreċedi ubiquitin-like 2 (Ubl2) u papain-like protease 2 (PL2pro) (DPUP), intwera li jinteraġixxi ma' ribosomi u proteina li torbot polyadenylate interazzjoni proteina 1 ( PAIP1) [128]. Din l-interazzjoni hija maħsuba li hija kruċjali għat-traduzzjoni virali. Barra minn hekk, il-makrodominji fis-SUD huma magħrufa li huma kapaċi jorbtu G-quadruplexes u, fil-każ ta 'makro3, probabbilment poly-A [128]. L-irbit ta 'RNA virali mal-makrodominji nsP3 SUD jista' wkoll jipproteġihom mir-rikonoxximent mill-makrodominji umani. Madankollu, din is-suppożizzjoni għadha pjuttost vaga, peress li għadha ma ġietx murija li l-RNA virali jeħel mal-MDs CoV-2 SUD, u lanqas li l-MDs umani jkunu jistgħu jidħlu mal-RNA virali hawn. Alternattivament, il-makrodominji virali jistgħu jingħaqdu mal-mRNAs ospitanti u għalhekk ifixklu t-traduzzjoni tagħhom flimkien ma 'nsP1 [128]. Madankollu, fiż-żewġ każijiet huwa wkoll interessanti li wieħed jinnota l-prossimità tal-viral macro1 biswit N-terminal għas-SUD. Macro1 għandu attività idrolażi, li tissuġġerixxi li PARPs jew ADP-ribosylation huma involuti fl-attenwazzjoni tal-viruses billi jinterferixxu mat-traduzzjoni tagħhom [135]. L-RNA virali innifsu jista 'jkun sottostrat (Figura 3). Studji in vitro naqsu milli juru MARylation b'PARP10 jew PARP15 full-length [84]. Madankollu, minħabba n-natura artifiċjali tal-medda 5'-P-RNA użata f'dawn l-esperimenti in vitro, il-modifika tal-RNA mill-enzimi PARP ma tistax tiġi eskluża. Għal darb'oħra, motivi strutturali u/jew sekwenza ta 'RNA jistgħu jkunu importanti għall-irbit u għall-bidla tal-attività u/jew l-ispeċifiċità ta' MARylation, aspetti li għandhom jiġu eluċidati minn riċerka futura. L-interazzjoni u l-kollaborazzjoni bejn il-PARPs jistgħu wkoll ikunu medjati mill-RNA. Bosta minn dawn il-PARPs, għall-inqas meta espressi żżejjed jidhru li jiffurmaw kondensati fiċ-ċelloli [136]. L-RNA għandu rwol importanti bħala scaffold f'ħafna kondensati. Il-MARylation tista' minbarra l-RNA tippermetti għar-reklutaġġ ta' dawn il-PARPs għal tali kondensati. Ibbażat fuq studji b'TARG1, it-twaħħil tal-RNA u t-twaħħil tal-APD-ribose jidhru li mhumiex esklussivi, li jissuġġerixxu li l-makrodominji jistgħu jkunu kapaċi jagħrfu s-sinjali MAR kif ukoll l-RNA fl-istess ħin [86]. Wara din l-idea pjuttost spekulattiva tal-PARPs bħala sensuri ta 'RNA barrani u l-konsegwenza potenzjali ta' din l-interazzjoni RRNA, għad hemm mistoqsija waħda ovvja li trid titwieġeb. Il-PARPs regolati mill-IFN għandhom bżonn regolamentazzjoni stretta? Peress li huma involuti fl-immunità intrinsika, id-deregolamentazzjoni jew l-attivazzjoni tal-mutazzjonijiet jorbtu l-PARPs ma 'disturbi awtoimmuni? Ta' min jinnota wkoll li l-enzimi PARP jistgħu jaġixxu bħala xabla b'żewġ truf, mhux biss għandhom rwol antivirali iżda wkoll jiġu sfruttati minn xi viruses. Kandidat wieħed bħal dan jista' jkun PARP11, bħala kontrobilanċ għas-sinjalar IFN [106].

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

5. Konklużjonijiet

L-aħħar snin ħolqu diversi linji ta 'evidenza li jindikaw subsett ta' MARylating ARTDs għandu rwol fl-immunità intrinsika. Bil-proteini u reċentement ukoll l-RNA huma sottostrati ta 'mekkaniżmi potenzjali ta' MARylation u kif dawn jikkonferixxu għal rispons antivirali robust qed jiġu diskussi u evalwati. Minbarra d-dominju ART u l-modulazzjoni b'attività katalitika, ir-rwoli potenzjali ta 'diversi oqsma oħra, li bihom il-PARPs regolati bl-IFN huma mgħammra, qed jiġu ffukati għall-kontribuzzjonijiet possibbli tagħhom għal attivitajiet antivirali. Ċertament, aħna 'l bogħod milli nifhmu d-dettalji meħtieġa tal-funzjonijiet ta' dawn il-proteini PARP biex niġbdu stampa komprensiva tal-involviment tagħhom fl-immunità intrinsika. Madankollu, f'din ir-reviżjoni, aħna nippreżentaw possibbiltajiet dwar kif id-dominji addizzjonali minbarra d-dominju ART jistgħu jikkontribwixxu għal sinjalazzjoni immuni intrinsika. Il-kisba ta' fehim aktar sħiħ tal-funzjonijiet tagħhom u l-interazzjoni mal-fatturi virali u ospitanti, kemm proteini kif ukoll RNA, żgur li se jiddefinixxi punti ta' tluq ġodda għall-intervent farmakoloġiku.

Referenzi

1. Carty, M.; Guy, C.; Bowie, AG Sejbien ta' Infezzjonijiet Virali minn Immunità Innata. Biochem. Pharmacol. 2021, 183, 114316. [CrossRef] [PubMed]

2. Chow, KT; Gale, M., Jr.; Loo, YM RIG-I u Sensers RNA Oħra fl-Immunità Antivirali. Annu. Dun Immunol. 2018, 36, 667–694. [CrossRef] [PubMed]

3. Said, EA; Tremblay, N.; Al-Balushi, MS; Al-Jabri, AA; Lamarre, D. Viruses Seen by Our Cells: The Role of Viral RNA Sensors. J. Immunol. Res. 2018, 2018, 9480497. [CrossRef] [PubMed]

4. Fitzgerald, KA; Kagan, JC Toll-like Riċetturi u l-Kontroll tal-Immunità. Ċellula 2020, 180, 1044–1066. [CrossRef]

5. Hopfner, KP; Hornung, V. Mekkaniżmi molekulari u funzjonijiet ċellulari ta 'sinjalazzjoni cGAS-STING. Nat. Dun Mol. Cell Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

6. Lugrin, J.; Martinon, F. The AIM2 inflammasome: Sensor ta 'patoġeni u perturbazzjonijiet ċellulari. Immunol. Rev 2018, 281, 99–114. [CrossRef]

7. Rehwinkel, J.; Gack, riċetturi simili MU RIG-I: Ir-regolamentazzjoni u r-rwoli tagħhom fis-sensing tal-RNA. Nat. Dun Immunol. 2020, 20, 537–551. [CrossRef]

8. Zhao, C.; Zhao, W. NLRP3 Inflammasome-A Attur Ewlieni fir-Reazzjonijiet Antivirali. Quddiem. Immunol. 2020, 11, 211. [CrossRef]

9. Schlee, M.; Hartmann, G. Jiddiskriminaw l-awto minn non-self fis-sensing tal-aċidu nuklejku. Nat. Dun Immunol. 2016, 16, 566–580. [CrossRef]

10. Schwartz, SL; Conn, regolazzjoni GL RNA tal-proteina antivirali 20 -50 -oligoadenylate synthetase. Wiley Interdiscip. Rev RNA 2019, 10, e1534. [CrossRef]

11. Ficarelli, M.; Neil, SJD; Swanson, CM Restrizzjoni mmirata tal-espressjoni u r-replikazzjoni tal-ġeni virali mis-Sistema Antivirali ZAP. Annu. Dun Virol. 2021, 8, 265–283. [CrossRef]

12. Oshiumi, H.; Kouwaki, T.; Seya, T. Fatturi Aċċessorji ta 'Sensuri RNA Viral Ċitoplasmiċi Meħtieġa għal Rispons Immuni Innat Antivirali. Quddiem. Immunol. 2016, 7, 200. [CrossRef]

13. Su, C.; Tang, YD; Zheng, C. DExD/H-box helicases: Regolaturi multifunzjonali fl-immunità innata antivirali. Ċellula. Mol. Ħajja Sci. 2021, 79, 2. [CrossRef]

14. Williams, FP; Haubrich, K.; Perez-Borrajero, C.; Hennig, J. Emerging RNA-binding roles in the TRIM family of ubiquitin ligaeses. Biol. Chem. 2019, 400, 1443–1464. [CrossRef]

15. Xing, J.; Zhang, A.; Du, Y.; Fang, M.; Minze, LJ; Liu, YJ; Li, XC; Zhang, Z. Identifikazzjoni ta 'poly(ADP-ribose) polymerase 9 (PARP9) bħala sensor mhux kanoniku għall-virus RNA f'ċelloli dendritiċi. Nat. Komun. 2021, 12, 2681. [CrossRef]

16. Luscher, B.; Verheirstraeten, M.; Krieg, S.; Korn, P. Mono-ADP-ribosyltransferases intraċellulari fl-interfażi tal-virus ospitanti. Ċellula. Mol. Ħajja Sci. 2022, 79, 288. [CrossRef]

17. Duan, T.; Du, Y.; Xing, C.; Wang, HY; Wang, Sinjalazzjoni tar-Riċetturi Bħat-Toll-RF u r-Rwol tagħha fl-Immunità Medjata minn Ċelloli. Quddiem. Immunol. 2022, 13, 812774. [CrossRef]

18. Lind, NA; Rael, VE; Pestal, K.; Liu, B.; Barton, GM Regolament tar-riċetturi Toll-like li jħossu l-aċidu nuklejku. Nat. Dun Immunol. 2022, 22, 224–235. [CrossRef]

19. Vierbuchen, T.; Stein, K.; Heine, H. RNA qed tieħu Toll tagħha: Impatt ta 'riċetturi Toll-like speċifiċi għall-RNA fuq is-saħħa u l-mard. Allerġija 2019, 74, 223–235. [CrossRef]

20. Crossley, MP; Kanzunetta, C.; Bocek, MJ; Choi, JH; Kousorous, J.; Sathirachinda, A.; Lin, C.; Brickner, JR; Bai, G.; Lans, H.; et al. L-ibridi ċitoplasmiċi RNA-DNA derivati ​​minn R-loop jattivaw rispons immuni. Natura 2023, 613, 187–194. [CrossRef]

21. Wongsurawat, T.; Gupta, A.; Jenjaroenpun, P.; Owens, S.; Forrest, JC; Nookaew, I. Analiżi ta 'Sekwenzi li jiffurmaw R-loop f'Eluf ta' Ġenomi Viral Identifika Element Komuni Ġdid f'Herpesviruses. Sci. Rep 2020, 10, 6389. [CrossRef] [PubMed]

22. Tanji, H.; Ohto, U.; Shibata, T.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Isobe, T.; Miyake, K.; Shimizu, T. Toll-like riċettur 8 sensi prodotti ta 'degradazzjoni ta' RNA single-stranded. Nat. Struttura. Mol. Biol. 2015, 22, 109–115. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, Z.; Ohto, U.; Shibata, T.; Krayukhina, E.; Taoka, M.; Yamauchi, Y.; Tanji, H.; Isobe, T.; Uchiyama, S.; Miyake, K.; et al. Analiżi Strutturali Tiżvela li Toll-like Riċettur 7 Huwa Riċettur Doppju għal Guanosine u Single-Stranded RNA. Immunità 2016, 45, 737–748. [CrossRef] [PubMed]

24. Thoresen, D.; Wang, W.; Galls, D.; Guo, R.; Xu, L.; Pyle, AM Il-mekkaniżmu molekulari ta 'attivazzjoni u sinjalazzjoni RIG-I. Immunol. Rev 2021, 304, 154–168. [CrossRef] [PubMed]

25. Wang, W.; Pyle, AM Ir-riċettur RIG-I jadotta żewġ konformazzjonijiet differenti biex jiddistingwu l-host minn ligandi tal-RNA virali. Mol. Ċellula 2022, 82, 4131–4144.e6. [CrossRef]

26. Berke, IC; Li, Y.; Modis, Y. Bażi strutturali ta 'rikonoxximent immuni intrinsiku ta' RNA virali. Ċellula. Microbiol. 2013, 15, 386–394. [CrossRef]

27. Bruns, AM; Horvath, CM LGP2 sinerġija ma 'MDA5 fir-rikonoxximent ta' RNA medjat minn RLR u sinjalazzjoni antivirali. Cytokine 2015, 74, 198–206. [CrossRef]

28. Wu, B.; Peisley, A.; Richards, C.; Yao, H.; Zeng, X.; Lin, C.; Chu, F.; Walz, T.; Hur, S. Bażi strutturali għar-rikonoxximent tad-dsRNA, il-formazzjoni tal-filament, u l-attivazzjoni tas-sinjali antivirali minn MDA5. Ċellula 2013, 152, 276–289. [CrossRef]

29. Satoh, T.; Kato, H.; Kumagai, Y.; Yoneyama, M.; Sato, S.; Matsushita, K.; Tsujimura, T.; Fujita, T.; Akira, S.; Takeuchi, O. LGP2 huwa regolatur pożittiv tar-risponsi antivirali medjati minn RIG-I- u MDA5-. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 1512–1517. [CrossRef]

30. Zhu, Z.; Zhang, X.; Wang, G.; Zheng, H. Il-laboratorju tal-ġenetika u l-fiżjoloġija 2: Intuwizzjonijiet emerġenti dwar il-funzjonijiet kontroversjali ta 'dan ir-riċettur bħal RIG-I. BioMed Res. Int. 2014, 2014, 960190. [CrossRef]

31. Sanchez David, RY; Combredet, C.; Sismeiro, O.; Dillies, MA; Jagla, B.; Coppee, JY; Mura, M.; Guerbois Galla, M.; Despres, P.; Tangy, F.; et al. Analiżi komparattiva ta 'firem RNA virali fuq riċetturi differenti bħal RIG-I. Elife 2016, 5, e11275. [CrossRef]

32. Ren, X.; Linehan, MM; Iwasaki, A.; Pyle, AM RIG-I Jiddiskrimina b'mod selettiv kontra 50 -Monophosphate RNA. Cell Rep 2019, 26, 2019–2027.e2014. [CrossRef]

33. Li, X.; Liu, CX; Xue, W.; Zhang, Y.; Jiang, S.; Yin, QF; Wei, J.; Yao, RW; Yang, L.; Chen, LL Bijoġenesi u Funzjoni ta 'circRNA Koordinata b'NF90/NF110 f'Infezzjoni Viral. Mol. Ċellula 2017, 67, 214–227.e217. [CrossRef]

34. Saito, T.; Owen, DM; Jiang, F.; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Immunità innata indotta minn rikonoxximent RIG-I li jiddependi mill-kompożizzjoni tal-RNA tal-virus tal-epatite C. Natura 2008, 454, 523–527. [CrossRef]

35. Schnell, G.; Loo, YM; Marcotrigiano, J.; Gale, M., Jr. Kompożizzjoni ta 'Uridine tal-passaġġ poly-U/UC ta' HCV RNA tiddefinixxi rikonoxximent mhux awto minn RIG-I. PLoS Pathog. 2012, 8, e1002839. [CrossRef]

36. Peisley, A.; Jo, MH; Lin, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Walz, T.; Hohng, S.; Hur, S. Mekkaniżmu kinetiku għad-diskriminazzjoni tat-tul tad-dsRNA virali minn filamenti MDA5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, E3340–E3349. [CrossRef]

37. Peisley, A.; Lin, C.; Wu, B.; Orme-Johnson, M.; Liu, M.; Walz, T.; Hur, S. Assemblaġġ kooperattiv u żarmar dinamiku ta 'filamenti MDA5 għar-rikonoxximent tad-dsRNA virali. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 21010–21015. [CrossRef]

38. Pippig, DA; Hellmuth, JC; Cui, S.; Kirchhofer, A.; Lammens, K.; Lammens, A.; Schmidt, A.; Rothenfusser, S.; Hopfner, KP Id-dominju regolatorju tal-familja RIG-I ATPase LGP2 iħoss RNA double-stranded. Aċidi Nukleiċi Res. 2009, 37, 2014–2025. [CrossRef]

39. Uchikawa, E.; Lethier, M.; Malet, H.; Brunel, J.; Gerlier, D.; Cusack, S. Analiżi Strutturali ta 'l-Irbit tad-dsRNA ma' Riċetturi ta 'Rikonoxximent ta' Mudelli Anti-virali LGP2 u MDA5. Mol. Ċellula 2016, 62, 586–602. [CrossRef]

40. Lemaire, PA; Anderson, E.; Lary, J.; Cole, JL Mekkaniżmu ta 'Attivazzjoni PKR minn dsRNA. J. Mol. Biol. 2008, 381, 351–360. [CrossRef]

41. Zheng, X.; Bevilacqua, PC Attivazzjoni tal-proteina kinase PKR minn RNAs qosra double-stranded bi dnub single-stranded. RNA 2004, 10, 1934–1945. [CrossRef] [PubMed]

42. Nallagatla, SR; Hwang, J.; Toroney, R.; Zheng, X.; Cameron, CE; Bevilacqua, PC 50 -attivazzjoni dipendenti fuq it-trifosfat ta' PKR minn RNAs b'loops qosra ta' zokk. Xjenza 2007, 318, 1455–1458. [CrossRef] [PubMed]

43. Cole, JL Attivazzjoni tal-PKR: Każ miftuħ u magħluq? Xejriet Biochem. Sci. 2007, 32, 57–62. [CrossRef] [PubMed]

44. Donovan, J.; Dufner, M.; Korennykh, A. Bażi strutturali għas-sorveljanza ta' RNA double-stranded cytosolic minn oligoadenylate synthetase uman 1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 1652–1657. [CrossRef]

45. Ibsen, MS; Gad, HH; Thavachelvam, K.; Boesen, T.; Despres, P.; Hartmann, R. L-enzimi 20 -50 -oligoadenylate synthetase 3 jissintetizzaw b'mod qawwi l-20 -50 -oligoadenylates meħtieġa għall-attivazzjoni ta' RNase L. J. Virol. 2014, 88, 14222–14231. [CrossRef]

46. ​​Koul, A.; Deo, S.; Booy, EP; Orriss, GL; Genung, M.; McKenna, SA Impatt ta' karatteristiċi ta' RNA double-stranded fuq l-attivazzjoni ta' 20 -50 -oligoadenylate synthetase 2 (OAS2) tal-bniedem. Biochem. Ċellula. Biol. 2020, 98, 70–82. [CrossRef]

47. Huang, H.; Zeqiraj, E.; Dong, B.; Jha, BK; Duffy, NM; Orlicky, S.; Thevakumaran, N.; Talukdar, M.; Pillon, MC; Ceccarelli, DF; et al. L-istruttura dimerika ta' pseudokinase RNase L marbuta ma' 2-5A turi bażi għal attività antivirali indotta mill-interferon. Mol. Ċellula 2014, 53, 221–234. [CrossRef]

48. Bniedem, SM; Karki, R.; Kanneganti, TD AIM2 inflammasome f'infezzjoni, kanċer u awtoimmunità: Rwol fis-sensing tad-DNA, infjammazzjoni u immunità intrinsika. Eur. J. Immunol. 2016, 46, 269–280. [CrossRef]

49. Xiao, TS L-infjammażomi li jħossu l-aċidu nuklejku. Immunol. Rev 2015, 265, 103–111. [CrossRef]

50. Kumar, V. The Trinity of cGAS, TLR9, and ALRs Guardians of the Cellular Galaxy Against Host-Derived Self-DNA. Quddiem. Immunol. 2020, 11, 624597. [CrossRef]

51. Krupina, K.; Goginashvili, A.; Cleveland, DW Kawżi u konsegwenzi tal-mikronukleji. Curr. Opinja. Cell Biol. 2021, 70, 91–99. [CrossRef]

52. Bohn, JA; DaSilva, J.; Kharytonchyk, S.; Mercedes, M.; Vosters, J.; Telesnitsky, A.; Hatziioannou, T.; Smith, JL Il-flessibilità fl-Irbit ta 'l-Aċidu Nukleiku hija Ċentrali għall-Attività Antivirali APOBEC3H. J. Virol. 2019, 93, e01275-19. [CrossRef]

53. Fullam, A.; Schroder, M. DExD/H-box RNA helicases bħala medjaturi ta 'immunità innata anti-virali u fatturi ospitanti essenzjali għar-replikazzjoni virali. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1829, 854–865. [CrossRef]

54. Canton, J.; Neculai, D.; Grinstein, S. Riċetturi kennies fl-omeostażi u l-immunità. Nat. Dun Immunol. 2013, 13, 621–634. [CrossRef]

55. Schwerk, J.; Soveg, FW; Ryan, AP; Thomas, KR; Hatfield, LD; Ozarkar, S.; Forero, A.; Kell, AM; Roby, JA; Allura, L.; et al. L-iżoformi tal-proteini li jorbtu RNA ZAP-S u ZAP-L għandhom funzjonijiet distinti ta' riżoluzzjoni antivirali u immuni. Nat. Immunol. 2019, 20, 1610–1620. [CrossRef]

56. Hayakawa, S.; Shiratori, S.; Yamato, H.; Kameyama, T.; Kitatsuji, C.; Kashigi, F.; Goto, S.; Kameoka, S.; Fujikura, D.; Yamada, T.; et al. ZAPS huwa stimulatur qawwi tas-sinjalar medjat mill-RNA helicase RIG-I waqt risponsi antivirali. Nat. Immunol. 2011, 12, 37–44. [CrossRef]