Kif Id-Dijaliżi Peritoneali Titrasforma Il-Peritonew U l-Vaskulatura fi Tfal B'Mard Kronika tal-Kliewi—X'Nistgħu Nitgħallmu Għal Trattament Futur?

Għal aktar informazzjoni. kuntatttina.xiang@wecistanche.com

Astratt

Tfal mamard kroniku tal-kliewi (CKD) ibatu minn infjammazzjoni u stress indott mill-metaboliti reattivi, li jaċċellera bil-kbir it-tessut u t-tixjiħ vaskulari. Id-dijalisi peritoneali (PD) hija l-mod ta 'dijalisi preferut fit-tfal iżda l-fluwidi PD użati bħalissa fihom konċentrazzjonijiet ta' glukożju ferm suprafiżjoloġiċi għat-tneħħija ta 'fluwidu u tossini u prodotti ta' degradazzjoni tal-glukożju (GDP). Filwaqt li l-membrana peritoneali ta 'tfal b'CKD G5 turi biss alterazzjonijiet minuri, fluwidi PD jikkawżaw kaskati molekulari numerużi li jirriżultaw f'infjammazzjoni tal-membrana peritoneali maġġuri, ipervaskularizzazzjoni u fibrożi, b'xejriet molekulari u morfoloġiċi distinti skont il-kontenut tal-PDG tal-fluwidu PD, użat. Il-PD ikompli jaggrava s-sistemikumard vaskulari. Il-proċess ta 'tixjiħ vaskulari sistemiku huwa partikolarment evidenti meta jintużaw fluwidi PD b'konċentrazzjonijiet għolja ta' PGD. Il-PGD jinduċi diżintegrazzjoni tal-junction endoteljali, apoptożi, fibrożi, u tħaxxin tal-intima. Din ir-reviżjoni tagħti ħarsa ġenerali lejn il-mekkaniżmi molekulari tat-trasformazzjoni peritoneali u vaskulari u strateġiji biex tittejjeb is-saħħa peritoneali u vaskulari f'pazjenti b'PD.

Kliem ewlieni: Mard kroniku tal-kliewi, Dijalisi peritoneali, Membrana peritoneali, Mard vaskulari, Prodotti ta' degradazzjoni tal-Glukożju, Endoteljali, Mesoteljali

Id-dijalisi peritoneali (PD) hija terapija ta 'sostituzzjoni tal-kliewi li ssalva l-ħajja li tieħu vantaġġ mill-proprjetajiet tal-peritoneum bħala bijomembrana semipermeabbli li tiffaċilita t-tneħħija ta' ilma eċċessiv, soluti u tossini f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-kliewi. PD hija l-modalità preferuta u l-aktar użata fit-tfal bimard kroniku tal-kliewi(CKD), speċjalment fi trabi u tfal żgħar li fihom aċċess vaskulari permanenti għall-emodijalisi jista 'jkun ta' sfida kbira. Id-dijalisi awtomatizzata taċ-ċiklur matul il-lejl tipprovdi kompatibilità għolja mal-ħajja soċjali u l-iskola. Barra minn hekk, peress li l-mard li jeħtieġ terapija kronika ta' sostituzzjoni tal-kliewi huwa rari, huma disponibbli biss ftit ċentri speċjalizzati tad-dijalisi pedjatrika fil-biċċa l-kbira tal-pajjiżi; id-distanzi huma ħafna drabi twal, u follow-ups tliet darbiet fil-ġimgħa kif meħtieġ għall-emodijaliżi bilkemm huma fattibbli f'ħafna tfal. PD huwa wkoll preferut meta jkun hemm kontraindikazzjonijiet għal antikoagulanti sistemiċi kif meħtieġ fl-emodijaliżi u f'pazjenti b'instabilità kardjovaskulari, li tista 'tiġi aggravata fl-emodijalisi mill-volum tad-demm extrakorporali u rati għoljin ta' tneħħija ta 'fluwidu (ultrafiltrazzjoni) fi ftit sigħat. Fl-adulti, is-sopravivenza bikrija hija superjuri bil-PD meta mqabbla mal-emodijalisi.

L-inizjattiva tar-riżultati standardizzati fin-nefroloġija (SONG) għaqqad pazjenti, persuni li jieħdu ħsiebhom u professjonisti tal-kura tas-saħħa biex jidentifikaw ir-riżultati ewlenin. L-inizjattiva SONG-PD identifikat infezzjonijiet relatati mal-PD,mard kardjovaskulari, mortalità, falliment tat-teknika PD, u parteċipazzjoni fil-ħajja bħala parametri ewlenin tar-riżultat, li għandhom jiġu rrappurtati f'kull prova klinika relatata mal-PD. L-effiċjenza u s-sostenibbiltà tat-terapija tal-PD, jiġifieri, il-preservazzjoni tal-integrità u l-funzjoni tal-membrana peritoneali huma rilevanti għal dawn ir-riżultati kollha. Sfortunatament, il-fluwidi PD attwali huma bijoinkompatibbli, li fihom ammonti għoljin ta 'glukożju, u prodotti ta' degradazzjoni tal-glukożju (GDP) li għandhom impatt negattiv fuq l-integrità peritoneali parietali lokali u s-saħħa sistemika, eż., arterioli mhux esposti direttament għal fluwidi PD. Avvenimenti kardjovaskulari jistgħu diġà jseħħu fil-bidu tal-età adulta u huma l-kawża primarja tal-mewt aktar tard fil-ħajja [4]. Fehim fil-fond tal-patofiżjoloġija peritoneali u vaskulari indotta mill-PD huwa essenzjali biex jitjiebu r-riżultati tal-pazjenti. It-tfal huma adattati b'mod uniku għal studji sensittivi u speċifiċi tal-mekkaniżmi molekulari sottostanti tat-trasformazzjoni peritoneali u vaskulari, peress li huma fil-biċċa l-kbira nieqsa minn alterazzjonijiet tal-istil tal-ħajja u tax-xjuħija, u l-marda sottostanti fil-maġġoranza tal-każijiet hija limitata għall-kliewi u l-apparat urinarju. Ir-reviżjoni preżenti tiġbor fil-qosor is-sejbiet reċenti dwar il-ħsara peritoneali parietali Assoċjata mal-PD kif ukoll l-effetti assoċjati fuq il-mard vaskulari sistemiku, il-pathomechanisms molekulari sottostanti tagħhom, u l-istrateġiji terapewtiċi biex jittaffew dawn l-effetti ħżiena.

Il-peritoneum parietali, bijomembrana semipermeabbli, kronikament espost għal fluwidi tossiċi PD

Il-membrana peritoneali parietali tkopri l-ħajt addominali u l-organi intraperitoneali. Huwa magħmul mill-monosaff taċ-ċelluli mesoteljali li jgħatti l-ispazju interstizjali submesoteljali, li jilħaq it-tessut tal-muskolu, ix-xaħam u l-organi sottostanti. Is-submesotelju jikkonsisti minn fibri tal-kollaġen u fih kapillari tad-demm u vini limfatiċi flimkien ma’ nervituri u tessut skars residentiinfjammatorjiċelloli. Il-ħxuna submesoteljali peritoneali f'individwi b'normalifunzjoni tal-kliewihuwa dipendenti fuq l-età, b'valuri medji ta '230 μm fit-trabi sa 400 um fil-pubertà u 170 μm fl-età adulta tard. Id-densità kapillari tad-demm issegwi kurva f'forma ta' U b'densità ta' madwar 2-darbiet ogħla fit-trabi u fl-età adulta tard meta mqabbla mal-adolexxenti. Id-densità tal-bastimenti limfatiċi peritoneali hija baxxa fil-gruppi ta' età. Il-vini u n-nervituri tad-demm u limfatiċi huma organizzati fi tliet saffi fl-ispazju submesoteljali. Fl-ewwel żewġ saffi, il-kapillari huma preżenti flimkien mal-limfatiċi u l-gzuz tan-nervituri, filwaqt li l-arterioli b'dijametru ta 'madwar 100 um jinsabu l-aktar fit-tielet, saff submesoteljali fond [5]. Il-fluwidi PD fihom sodju, klorur u manjesju f'konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi baxxi u kalċju f'konċentrazzjonijiet ta' 1.25-1.75 mmol/l. Konċentrazzjonijiet għolja ta 'kalċju fid-dijalisat jippermettu kumpens ta'

telf ta 'kalċju assoċjat mal-ultrafiltrazzjoni u jservi d-domanda tal-iskeletru li qed jikber. Il-kompost buffer, lactate jew bikarbonat, huwa preżenti f'konċentrazzjonijiet ta' 34-35 mmol/l u jikkoreġi l-aċidożi metabolika ta' CKD. Il-glukożju huwa preżenti f'konċentrazzjonijiet ferm supra-fiżjoloġiċi sa 4250 mg/dl biex jiġi stabbilit gradjent osmotiku kristallojd biex jitneħħa l-ilma. Eċċess ta 'elettroliti u tossini uremiċi żgħar li jinħallu fl-ilma jinfirxu tul il-gradjent ta' konċentrazzjoni fil-fluwidu PD, flimkien mas-soluti maħlula fl-ultrafiltrat (purifikazzjoni konvettiva). It-tneħħija ta 'molekuli akbar u tan-nofs hija sostanzjalment aktar baxxa; u t-tossini marbuta mal-proteini bilkemm jitneħħew [6,7] u t-tneħħija effettiva tagħhom tiddependi ħafna fuq il-funzjoni residwa tal-kliewi. L-endotelju kapillari huwa meqjus bħala l-barriera ewlenija ta 'skambju fil-PD, filwaqt li l-interstizju submesoteljali mhuwiex ostaklu sakemm ma tkunx seħħet fibrożi maġġuri [8]. Il-funzjoni tal-barriera tal-monosaff taċ-ċelluli mesoteljali hija inċerta.

Il-membrana peritoneali u l-vaskulatura f'CKD G5

Fi tfal b'CKD grad 5 qabel id-dijalisi, jiżviluppaw biss bidliet żgħar fil-membrana peritoneali [9]. Dawn jinkludu infiltrazzjoni ta 'ċelluli infjammatorji pożittivi CD45 iżolati fl-ispazju submesoteljali u depożiti ta' fibrina peritoneali. Ftit ċelluli mesoteljali biss jistgħu jiġu skoperti fl-ispazju submesoteljali. Dawn għaddew minn transizzjoni epiteljali għal mesenkimali (EMT) u kisbu fenotip migratorju. Id-densità tal-vapuri mikro tiżdied bi 30 fil-mija, prinċipalment minħabba żieda fid-densità tal-vini tad-demm, filwaqt li d-densità tal-vini limfatiċi ma nbidlitx. Meta mqabbla ma 'tfal b'saħħithom imqabbla ma' l-età, l-abbundanza ta 'transforming growth factor-B (TGF-B) effector molecule pSMAD2/3, li tirrifletti s-sinjalar pro-fibrotic, tiżdied, filwaqt li l-abbundanza peritoneali tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari cytokine pro-angiogenic (VEGF) huwa komparabbli. Il-bastimenti peritoneali diġà juru obliterazzjoni ħafifa iżda sinifikanti tal-lumen vaskulari, anke fi tfal iżgħar; sejba impressjonanti li hija konformi ma 'studji ta' immaġini vaskulari fi tfal b'CKD [10]. Il-bastimenti ta 'pazjenti b'CKD juru leżjonijiet arterjosklerotiċi, obliterazzjoni tal-lumen, u kalċifikazzjonijiet vaskulari. Għadd ta' fatturi ta' riskju klassiku bħal pressjoni għolja, tipjip, iperkolesterolemija, obeżità, u fatturi speċifiċi għal CKD bħall-akkumulazzjoni ta' tossini uremiċi u mard tal-għadam minerali CKD jirriżultaw f'mard vaskulari aċċellerat. Mekkaniżmi bikrija jinkludu ħsara u disfunzjoni endoteljali [11], li huma riflessi fuq livell molekulari permezz ta 'riorganizzazzjoni ta' junctions endoteljali interċellulari, li jiżguraw polarizzazzjoni u funzjoni xierqa, ta 'junctions adherens u ċ-ċitoskeletru ta' actin, u fl-aħħar jirriżultaw f'telf ta 'ċelluli endoteljali [12] . F'arterji ta 'daqs medju miksuba minn tfal b'CKD G5, settijiet ta' ġeni involuti f'organizzazzjoni ta 'matriċi extraċellulari inklużi elastin, collagen tip I, versican, u inibitur tat-tessuti ta' matrix metalloproteinase 2, wase downer regulat, u ġeni relatati mal-kalċifikazzjoni osterix, runt- fattur ta' traskrizzjoni 2 relatat, u l-Inibitur 2A ta' kinase dipendenti fuq iċ-ċiklin kienu regolati 'l fuq meta mqabbla ma' tfal b'funzjoni normali tal-kliewi. Il-kontenut tal-kalċju tat-tessuti żdied sostanzjalment[13]. B'kollox, dawn l-alterazzjonijiet patofiżjoloġiċi profondi preżenti fi tfal b'CKD juru l-ħtieġa għal fehim fil-fond u komprensiv tal-pathomechanisms molekulari tal-mard vaskulari fi tfal b'CKD u, il-fokus tar-reviżjoni preżenti, l-impatt speċifiku tal-PD.

Trasformazzjoni tal-membrana peritoneali parietali fil-kors ta 'PD

Fluwidi PD konvenzjonali, aċidużi, b'kamra waħda għadhom jintużaw f'ħafna pajjiżi inklużi r-Renju Unit u l-Istati Uniti. Minbarra konċentrazzjonijiet għoljin ta' glukożju fihom bosta PGD reattiv ħafna ġġenerat matul il-proċess ta' sterilizzazzjoni tas-sħana u ħażna fit-tul, bħal methylglyoxal u 3,4-dideoxyglucosone-3-ene (3,4-DGE) . F'karta monumentali, Williams et al wrew telf progressiv tal-monosaff taċ-ċelluli mesoteljali peritoneali, fibrożi submesoteljali, u tidjiq tal-lumen vaskulari b'PD kroniku[14]. Meta mqabbel mal-ftit kontrolli b'saħħithom, iżda mhux mal-pazjenti b'CKD G5, li wrew xi żieda fil-vaskularizzazzjoni [9], in-numru tal-bastimenti għal kull mm tul ta 'sezzjoni żdied biss f'sottogruppi ta' pazjenti li jeħtieġu interventi kirurġiċi u f'pazjenti b'falliment tal-ultrafiltrazzjoni [14] .

Il-mekkaniżmi molekulari sottostanti tal-alterazzjonijiet peritoneali parietali indotti minn fluwidi PD tal-PGD għoli ġew studjati f'annimali gerriema. L-espożizzjoni ta 'kuljum għal fluwidi tal-PGD żiedet id-depożizzjoni peritoneali u vaskulari ta' prodotti finali ta 'glycation avvanzati (AGE), u attivazzjoni ta' RAGE assoċjata ma 'AGE, u rriżultat f'apoptosi taċ-ċelluli peritoneali, fibrożi u anġjoġenesi [15]. Mogħdijiet relatati mal-fibrożi jinkludu l-induzzjoni ta 'TGF-ß u sinjal ta' fattur ta 'tkabbir tat-tessut konnettiv flimkien ma' infjammazzjoni u EMT. Ġew proposti bosta modulaturi farmakoloġiċi li jimmiraw il-proċessi pro-fibrotiċi u anġjoġeniċi u inkludew interferenza mas-sinjalar AGE billi jinnewtralizzaw l-antikorpi anti-RAGE[16], inibituri cyclooxygenase-2, inibituri tas-sistema renin-angiotensin, u proteina morfoġenika tal-għadam. [17]. Madankollu, it-traduzzjoni fl-ambjent uman hija ta 'sfida minħabba l-effetti ħżiena sistemiċi putattivi [18].

Għoxrin sena ilu, ġew introdotti pH newtrali, flu-ids PD b'kamra doppja, li jisseparaw il-glukożju f'pH baxx ħafna mill-buffer. Il-formazzjoni tal-PGD hija fil-biċċa l-kbira evitata, wara taħlita taż-żewġ kompartimenti qabel l-installazzjoni fil-kavità peritoneali, il-pH huwa newtrali għal fiżjoloġiku.

Studji in vitro u sperimentali in vivo jissuġġerixxu inqas GDP peritoneali u akkumulazzjoni AGE, difiża lokali mtejba tal-ospitanti, ħsara mesoteljali mnaqqsa, inqas fibrożi submesoteljali, u anġjoġenesi, jiġifieri preservazzjoni aħjar tal-membrana peritoneali. Studju reċenti fil-ġrieden, madankollu, wera infiltrazzjoni maġġuri taċ-ċelluli, jiġifieri makrofaġi M1 pro-infjammatorji u interleukin-17 li jesprimu ċelluli CD4, bi fluwidi GDP baxx meta mqabbla ma 'fluwidu GDP għoli[19]. Għalhekk, il-profil ta 'bijokompatibilità mtejjeb b'espożizzjoni aktar baxxa għall-PGD tossiku żied ir-rispons infjammatorju għall-fluwidi PD, li fihom konċentrazzjonijiet għoljin ta' glukożju.

Fil-bnedmin, ftit studji ta 'osservazzjoni qabblu t-trasformazzjoni tal-membrana peritoneali ma' fluwidi PD ta 'PDG baxx u għoli. Erbgħa u tmenin tifel u tifla b'fluwidi PD PGD baxx tqabblu sistematikament dwar bidliet isto-morfometriċi u mekkaniżmi molekulari matul iż-żmien fuq PD ma' 90 tifel u tifla b'CKD G5 (ħin ta 'inserzjoni tal-kateter). Fi żmien 4 xhur biss ta 'PD, id-densità tal-bastiment peritoneali kienet darbtejn ogħla meta mqabbla ma' CKD G5. L-abbundanza ta' VEGF-A żdiedet u żviluppaw infiltrazzjoni sinifikanti ta' fibroblasti attivati ​​pożittivi għall-aktina tal-muskolu lixx alfa, lewkoċiti CD45-pożittivi, makrofaġi CD68-pożittivi, u ċelluli EMT [9]. L-attivazzjoni ta' pSMAD2/3 indotta minn TGF- -u tħaxxin sub-mesoteljali kienu inqas evidenti; fibrożi sinifikanti żviluppat b'PDG baxx fit-tul u kienet preżenti fil-biċċa l-kbira tal-pazjenti wara aktar minn 4 snin ta 'PD. F'analiżi multivarjabbli, id-densità tal-bastiment peritoneali bassret b'mod indipendenti l-funzjoni tat-trasport peritoneali (D/Doglucose u D/Pereatinine). Il-fibrożi submesoteljali kienet mbassra b'tul ta 'PD u l-preżenza ta' EMT, densità tal-mikrovażi tad-demm peritoneali permezz ta 'espożizzjoni ta' glukożju dijalitiku [9]. Differenti minn pazjenti kkurati b'fluwidi ta 'PDG għoli ta' PGD, l-impatt ta 'episodji ta' peritonite fuq l-istomorfoloġija peritoneali [20] u l-funzjoni tat-trasport jidhru inqas evidenti [21], u s-severità klinika ta 'episodji ta' peritonite tnaqqset.

Is-sejba ta 'żieda bikrija u maġġuri fid-densità tal-vini tad-demm peritoneali b'fluwidi GDP baxxi u rikki fil-glukożju disponibbli għat-trasport tas-soluti u tal-glukosju, meta mqabbla ma' densità tal-bastimenti fil-biċċa l-kbira mhux mibdula f'pazjenti kkurati b'fluwidi PD PGD għoli, hija konformi sew mad-dejta funzjonali miksuba fil-prova BalANZ [23]. Matul l-ewwel sena ta 'PD, pazjenti randomised għal PGD baxx, fluwidu pH newtrali kellhom rati ogħla ta' trasport tas-soluti mkejla kull 3 xhur u rati ta 'ultrafiltrazzjoni aktar baxxi minn pazjenti fuq PGD għoli, fluwidi PD aċidużi. Dawn id-differenzi spiċċaw wara. Il-funzjoni ġenerali tal-membrana PD kienet stabbli fil-grupp ta 'pazjenti ta' fluwidu GDP baxx filwaqt li żiedet l-istatus tat-trasport b'rati ta 'ultrafiltrazzjoni aktar baxxi żviluppati b'użu fit-tul ta' fluwidi ta 'PGD għoli. Differenzi funzjonali simili matul iż-żmien intwerew fi provi ulterjuri li jinkludu total ta '430 pazjent li jirriflettu alterazzjonijiet morfoloġiċi speċifiċi għall-fluwidu tal-PD (Tabella 1)[21,24]. Studji f'adulti li jqabblu b'mod sistematiku l-impatt ta' fluwidi PD ta' PGD għoli u baxx fuq il-membrana peritoneali wrew inqas depożitu ta' AGE peritoneali, preservazzjoni aħjar tas-saff taċ-ċelluli mesoteljali, u inqas vaskulopatija peritoneali b'fluwidi PD ta' PGD baxx[25-27].Fi tfal, l-użu tal-fluwidu tal-PDG tal-PDG għoli kien assoċjat ma 'aktar fibrożi submesoteljali, densità tal-vini tad-demm peritoneali aktar baxxa, u inqas invażjoni taċ-ċelluli infjammatorji.

Ħdejn il-kontenut tal-PGD, il-kompost buffer PD jista 'jaffettwa l-funzjoni fit-tul tal-membrana peritoneali. Prova randomised ta 'daqs żgħir fit-tfal wera preservazzjoni aħjar tal-kapaċità ta' ultrafiltrazzjoni għal kull gramma ta 'espożizzjoni ta' glukożju dijalitiku b'bikarbonat pur versus fluwidu tal-PGD baxx buffered lactate [28]. In vitro, il-fluwidu PD ta 'PDG baxx b'buffered bikarbonat indott inqas anġjoġenesi endoteljali mill-fluwidu bbażat fuq il-lactate. Il-fluwidu tal-bikarbonat żied il-proporzjon ta 'angiopoietin 1/2, jiġifieri, indotta bidla lejn il-maturazzjoni tal-bastiment, kif ukoll traslokazzjoni tar-riċettur tat-tyrosine kinase għall-membrana taċ-ċelluli endoteljali, fejn ko-lokalizzat ma' VE-cadherin, li jippromwovi l-maturazzjoni endoteljali. F'konformità mas-sejbiet in vitro, il-bastimenti peritoneali minn tfal ittrattati bi fluwidi bikarbonat PD urew żona trasversali akbar li tirrifletti l-maturazzjoni tal-bastimenti, meta mqabbla ma 'tfal imqabbla għall-età u l-espożizzjoni tal-glukożju ttrattati bil-fluwidu PD lactate rispettiv [29] .

Is-soluzzjonijiet ibbażati fuq Icodextrin huma alternattiva għal soluzzjonijiet PD ibbażati fuq il-glukożju għal waqfa twila waħda kuljum. Meta-analiżi Cochrane riċenti kkonfermat mill-ġdid rati ta 'ultrafiltrazzjoni miżjuda, inqas episodji ta' tagħbija żejda ta 'fluwidu flimkien ma' assorbiment imnaqqas ta 'glukożju ta' kuljum, li b'mod sħiħ probabbilment inaqqas ir-riskju ta 'mortalità fl-adulti [30]. L-ebda differenzi morfoloġiċi ma ġew osservati f'bijopsiji peritoneali minn pazjenti li jużaw fluwidi GDP baxx flimkien ma 'fluwidi icodextrin [9, 31], iżda n-numri ta' pazjenti studjati kienu baxxi u s-sensittività ta 'effetti peritoneali speċifiċi għal icodextrin b'amministrazzjoni ta' darba kuljum hija probabbilment baxxa. In vitro, intweriet ħsara sinifikanti liċ-ċelloli mesoteljali b'espożizzjoni għal icodextrin. F'ċelluli mesoteljali derivati ​​mill-pazjent u bijopsiji peritoneali minn pazjenti pedjatriċi, aB-crystallin mesoteljali (CRYAB) huwa speċifikament irregolat b'reazzjoni għal fluwidu icodextrin PD u korrelata ma 'markaturi ta' anġjoġenesi u fibrożi [32]. B'kollox, hemm evidenza qawwija minn provi kliniċi randomised li l-għoti ta' icodextrin darba kuljum għal żmien twil itejjeb l-ultrafiltrazzjoni, l-istatus ta 'idratazzjoni u l-pressjoni tad-demm u dan probabbilment inaqqas ir-riskji ta' mortalità. Studji ex vivo u in vitro, madankollu, ma jappoġġjawx unanimament il-bijokompatibilità peritoneali lokali ta 'fluwidi icodextrin, studji rispettivi fit-tul huma meħtieġa.

L-aċidi amminiċi jirrappreżentaw alternattiva oħra ħielsa mill-GDP għall-glukożju, li barra minn hekk tista 'ttejjeb l-istatus nutrittiv ta' pazjenti PD jekk jingħata fi proporzjon ta 'wieħed għal tlieta flimkien ma' soluzzjonijiet ibbażati fuq il-glukożju. Simili għal icodextrin, huma applikati darba kuljum biex jipprevjenu r-riskju ta 'aċidożi u azotemija. Fl-adulti, bosta studji ssuġġerew sinteżi mtejba tal-proteini flimkien maż-żamma tal-bilanċ tan-nitroġenu [33], iżda meta-analiżi reċenti li tinkludi 14-il studju, li disgħa minnhom kienu randomised, ma wrietx titjib konsistenti fil-miżuri antropometriċi u tat tnaqqis żgħir fil- albumina tas-serum bl-użu ta' fluwidu amino-aċidi [34]. Minħabba l-effett limitat tal-fluwidi PD ibbażati fuq l-aċidu amminiku fuq l-istat nutrittiv u l-importanza kritika ta 'nutrizzjoni adegwata, it-tmigħ enterali b'tubi huwa ġeneralment preferut fi tfal żgħar [35]. L-impatt tal-fluwidi tal-aċidu amminiku fuq il-membrana peritoneali ma ġiex studjat b'mod sistematiku. In vitro, l-analiżi tat-traskriptome taċ-ċelluli mesoteljali wrew regolazzjoni 'l fuq u 'l isfel ta' 464 ġeni fi żmien 24 siegħa ta 'inkubazzjoni b'fluwidi PD bbażati fuq aċidi amminiċi, meta mqabbla ma' 208 b'fluwidu PD PGD għoli u 45 sa 71 b'fluwidi PD PGD baxx differenti. Ġeni regolati kienu prinċipalment relatati ma 'proċessi taċ-ċiklu taċ-ċelluli [36]. Fil-firien, fluwidu PD li fih aċidu amminiku wassal inqas infjammazzjoni u anġjoġenesi meta mqabbel ma' fluwidu PD li fih il-glukożju [15,37].Fi studju crossover randomized f'sitt pazjenti fuq PD awtomatizzat, l-effluwent IL-6 żdied. fl-effluwent ta' bi nhar wara dwell matul il-lejl b'soluzzjoni ta' aċidu amminiku [38]. L-effett fit-tul tal-flu-ids tal-aċidu amminiku fuq il-membrana peritoneali huwa inċert.

Mard vaskulari sistemiku assoċjat mal-fluwidu PD Il-GDP jiġi assorbit malajr mill-kavità peritoneali u jżid il-konċentrazzjonijiet sistemiċi ta 'AGE. Il-bidla minn fluwidi tal-PGD għoli għal baxx inaqqas il-konċentrazzjonijiet tal-AGE li jiċċirkolaw b'20 fil-mija fi tfal [39] u adulti [40], u viċeversa. Hemm evidenza dejjem tikber li t-tagħbija addizzjonali ta 'metabolit reattiv assoċjata ma' fluwidi PD ta 'PGD għoli għandha effetti sistemiċi mhux mixtieqa maġġuri. Diversi provi randomised urew preservazzjoni superjuri tal-funzjoni tal-kliewi residwu b'użu baxx ta 'fluwidu tal-PGD meta mqabbel ma' għoli, tbassir ewlieni tar-riżultat [40]. Ħsara glomerulari, tubulari, u/jew vaskulari mnaqqsa kellha tkun żviluppata. Patomekaniżmi molekulari vaskulari reċentement intwerew fi tfal fuq PD b'fluwidi PD ta 'PDG baxx u għoli mqabbla għall-età, dijalisi vintage u espożizzjoni ta' glukożju dijalitiku f'arterioli mentali protetti minn effetti diretti ta 'fluwidu PD minn tessut tax-xaħam tal-madwar u b'hekk jirrappreżenta mard vaskulari sistemiku [27] . Dawn l-arterioli għaddew minn mikrodissezzjoni metikoluża mit-tessut tax-xaħam u għaddew minn analiżi tat-transcriptome u proteome. Il-gruppi tqabblu għall-età, l-età tal-PD, l-espożizzjoni tal-glukożju dijalitiku, u l-istorja ta’ peritonite, filwaqt li l-espożizzjoni tal-PDG dijalitiku kienet 10-darbiet ogħla b’fluwidi PD b’ħafna PGD. Fluwidi PD b'ħafna PGD irriżultaw f'konċentrazzjonijiet ta 'AGE arteriolari tliet darbiet ogħla, regolazzjoni 'l fuq tal-mogħdijiet ta' mewt taċ-ċelluli/apoptożi, u soppressjoni tal-vijabbiltà/sopravivenza taċ-ċelluli, organizzazzjoni taċ-ċitoskeletru, u bijofunzjonijiet ta 'rispons immuni. Mogħdijiet kanoniċi assoċjati ma 'vaskulopatija regolati b'mod konkordanti fuq livelli ta' ġeni u proteini b'espożizzjoni għolja tal-PGD kienu jinkludu mewt/proliferazzjoni taċ-ċelluli, apoptożi, organizzazzjoni taċ-ċitoskeletru, metaboliżmu u ditossifikazzjoni, sinjalazzjoni tal-junction taċ-ċelluli u rispons immuni. Validazzjoni f'arterioli peritoneali parietali, esposti għall-PGD u l-konċentrazzjonijiet għolja ta 'glukożju ta' fluwidi PD, f'koorti indipendenti kkonfermat mill-ġdid tfixkil ta 'junction stretta f'analiżi ta' cluster ta 'molekula waħda u apoptosi taċ-ċelluli endoteljali. In-numru taċ-ċelluli endoteljali għal kull tul tal-wiċċ endoteljali huwa inversament korrelatat mal-espożizzjoni dijalitika tal-PGD, b'abbundanza AGE, RAGE, IL-6, u p16. TGF- -fosforilazzjoni indotta ta' pSMAD2/3 ikkorrelata b'mod pożittiv ma' IL-6, p16, u AGE/RAGE. L-abbundanza ZO-1 kienet korrelatata inversament mat-tidjiq tal-lumen, jiġifieri, it-tħaxxin tal-intima [27]. Indipendenti mill-PD, it-tfixkil tal-ġonta u t-tkissir tal-barriera endoteljali f'reġjuni suxxettibbli għall-aterosklerożi intwera li jippermettu l-akkumulazzjoni subendoteljali ta 'lipidi ateroġeniċi [41,42]. Fl-istess direzzjoni, iċ-ċitoskeletru ta' actin għandu rwol ewlieni fir-regolazzjoni tal-istabbiltà ta 'kuntatti taċ-ċelluli endoteljali u permeabilità vaskulari bir-riorganizzazzjoni taċ-ċitoskeletru tkun il-bażi ta' remodeling vaskulari u vaskulopatija. Il-formazzjoni ta' fibri ta' stress kontrattili, eż. taħt kundizzjonijiet infjammatorji, tikkontribwixxi għad-destabilizzazzjoni tal-junction u l-bidu u l-progressjoni tal-proċess aterosklerotiku. In vitro, urejna tnaqqis ta' Lamin-A/C antiapoptotiku u assemblaġġ tal-membrana ZO-1 bi 3,4-DGE, filwaqt li pSMAD2/3, joniċi, u permeabilità tad-dextran ta' 4 u 10 kDa taċ-ċelloli endoteljali arterjali żdied [27]. B'kollox, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu bil-qawwa inqas mard vaskulari sistemiku b'espożizzjoni dijalitika mnaqqsa tal-PGD.

Pathomechanisms molekulari vaskulari fi tfal b'PDG baxx, madankollu, għadhom distinti minn dawk b'CKD G5. Meta mqabbel ma 'CKD G5, urejna attivazzjoni tal-kompliment arteriolari omentali mmarkata, li fil-peritoneum parietali kienet korrelata ma' espożizzjoni ta 'glukożju dijalitiku, induzzjoni ta' TGF-ß arterjolari u tidjiq tal-lumen [44].

Passi 'l quddiem biex jitjieb ir-riżultat kliniku

Hemm evidenza dejjem akbar li l-fluwidi PD baxxi fil-kontenut tal-PGD għandhom effetti detrimentali inqas fit-tul fuq il-morfoloġija tal-membrana peritoneali [26, 45] u jżommu aħjar il-funzjoni tal-membrana peritoneali fit-tul [23, 24, 46]. Il-bidla minn fluwidi tal-PGD għoli għal baxx f'diversi pajjiżi kienet assoċjata ma 'inċidenza mnaqqsa ta' sklerożi peritoneali encapsulating, kumplikazzjoni ta 'theddida għall-ħajja ta' PD fit-tul [47, 48]. Ħdejn il-ħsara peritoneali lokali mnaqqsa, l-evidenza dejjem tiżdied tindika benefiċċji sistemiċi tal-espożizzjoni mnaqqsa tal-PGD dijalitiku. Dawn jinkludu preservazzjoni superjuri tal-funzjoni tal-kliewi residwu b'użu baxx ta' fluwidu tal-PGD [49] u pathomechanisms molekulari distinti b'mod ġenerali li jirriżultaw f'mard vaskulari inqas evidenti. Jekk dawn il-vantaġġi jissarrfux f'riżultati mtejba tal-pazjent PD fit-tul, madankollu, għad irid jintwera. Studji prospettivi li jikkonfermaw titjib tal-end-point klinikament rilevanti b'fluwidi tal-PGD baxx għadhom neqsin. B'kuntrast, il-glukożju ta 'sostituzzjoni b'icodextrin għal waqfa twila waħda kuljum inaqqas mhux biss tagħbija żejda ta' fluwidu iżda ntwera fi provi randomised biex ittejjeb is-sopravivenza tal-pazjent PD. B'kollox, l-introduzzjoni ta 'tipi ġodda ta' fluwidu PD kienet pass kbir 'il quddiem għal bijokompatibilità mtejba tal-PD, għalkemm mingħajr ma ssolvi l-ħtieġa urġenti għal aġent osmotiku inert, nieqes minn tossiċità peritoneali u sistemika lokali, li jissostitwixxi kompletament il-glukożju. Biex tinkiseb ultrafiltrazzjoni adegwata, il-pazjenti għadhom esposti għal konċentrazzjonijiet ta' glukożju tad-dijalisat għoljin wisq ta' 1300-2500 mg/dl) fil-maġġoranza tal-iskambji, u każijiet ta' kapaċità ta' ultrafiltrazzjoni mnaqqsa anke sa 4250 mg/dl. Dan joħloq milieu serjament dijabetiku fil-kavità peritoneali u jikkawża ħsara lokali u sistemika massiva kif deskritt hawn fuq u fit-Tabella 1 u Fig.1 [9,44,45]. Jekk il-benefiċċji tat-trattament tal-PD miksuba s'issa jirriżultawx f'riżultati superjuri tal-pazjent PD meta mqabbla mal-emodijalisi mhuwiex ċert, peress li t-trattament tal-emodijalisi tjieb fl-istess ħin, eż., bl-introduzzjoni ta 'emodijalisi ta' fluss konvettiv għoli fit-tfal [50, 51]. Paraguni randomised taż-żewġ modi ottimizzati tad-dijalisi huma nieqsa.

Diversi soluzzjonijiet osmotiċi alternattivi qed jiġu żviluppati. L-carnitine huwa kompost solubbli fl-ilma, kimikament stabbli li għandu kapaċità osmotika simili bħall-glukosju, essenzjalment involut fl-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi mitokondrijali u l-produzzjoni tal-enerġija. In vitro, il-karnitina għandha impatt imnaqqas fuq iċ-ċelloli mesoteljali u endoteljali u fil-fniek, tippreserva l-peritoneum aħjar mill-glukożju tal-bikarbonat u l-fluwidi tal-icodextrin PD. Prova klinika kkontrollata randomised uriet sensittività mtejba għall-insulina, u b'hekk għamlet din is-soluzzjoni PD terapija promettenti, speċjalment f'pazjenti dijabetiċi. Xylitol huwa alkoħol taz-zokkor b'ħames karbonju, pentitol, sostitut taz-zokkor tal-glukożju użat fin-nutrizzjoni parenterali. Studji in vitro jissuġġerixxu vijabilità superjuri taċ-ċelluli mesoteljali u endoteljali, inqas transdifferenzjazzjoni mesenkimali, stress ossidattiv imnaqqas, sekrezzjoni mnaqqsa ta 'ċitokini infjammatorji, formazzjoni mnaqqsa ta' tubi endoteljali, u funzjoni ta 'barriera mesoteljali ppreservata. Għaddejjin provi kliniċi akbar li jgħaqqdu diversi konċentrazzjonijiet ta 'xylitol ma' L-carnitine u konċentrazzjonijiet baxxi ta 'glukożju f'borża waħda (NCT04001036 u NCTO3994471). Fi provi prekliniċi taurine, aċidu beta-amino sulfoniku, u polyglycerol hyperbranched ikkawżaw inqas effetti ħżiena, fil-każ ta’ dan tal-aħħar inkluż preservazzjoni aħjar tal-membrana peritoneali u l-funzjoni tal-kliewi flimkien ma’ effetti metaboliċi sistemiċi inqas avversi, iżda t-traduzzjoni fi provi kliniċi hija pendenti .

Strateġija oħra biex itaffu l-impatt negattiv tas-soluzzjonijiet tal-PD ibbażati fuq il-glukożju hija li żżid kompost protettiv. Supplimentazzjoni ta 'Alanyl-glutamine għal fluwidu PD PGD baxx ta riżultati promettenti jiġifieri provi kliniċi ta' fażi II. Żied il-markatur tal-massa taċ-ċelluli mesoteljali CA125, tejbet l-immunokompetenza taċ-ċelluli effluwenti, u, ta 'interess partikolari, naqqset it-telf ta' proteina dijalitika u żiedet it-tneħħija tas-soluti żgħar, li b'kollox tissuġġerixxi semi-permeabilità mtejba tal-membrana PD [56]. F'konformità ma 'dan, iż-żieda ta' alanyl-glutamine tejbet il-funzjoni ta 'barriera taċ-ċelluli endoteljali u abbundanza ta' junction stretta regolata 'l fuq u raggruppament in vitro, u junction tas-siġillar regolata 'l fuq fil-ġrieden ittrattati b'fluwidu PD ta' PGD għoli supplimentat ta 'alanyl-glutamine [57 , 58]. Għaddejja prova ta' fażi II. Addittiv ieħor tal-fluwidu PD promettenti b'effetti ta 'benefiċċju huwa klorur tal-litju, modulatur tal-passaġġ GSK-3ß, li fi studji pre-kliniċi naqqas l-EMT u l-anġjoġenesi permezz ta' downregulation tal-medjatur tal-anġjoġenesi, proteina żgħira ta 'xokk tas-sħana CRYAB. Ibbażat fuq studji sperimentali, iż-żieda tal-litju hija promettenti iżda teħtieġ studji estiżi dwar assorbiment sistemiku, akkumulazzjoni, u tossiċità potenzjali fit-tul f'pazjenti b'PD kronika.

Ħdejn it-titjib tal-bijokompatibilità tal-fluwidu PD u l-mitigazzjoni tal-effetti ħżiena ta 'supplimenti protettivi, ir-riċerka attwali hija ffukata fuq l-identifikazzjoni ta' pazjenti f'riskju partikolari ta 'terapija PD ineffiċjenti u mard kardjovaskulari. Studju ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu identifika 23 varjant ta' nukleotide wieħed f'erba 'loċi assoċjati ma' rata ta 'trasport tas-soluti peritoneali u ereditabbiltà stmata tal-funzjoni tat-trasport peritoneali ta' 19 fil-mija [59]. Matul il-fażi bikrija ta 'dwell ultrafiltrazzjoni sseħħ prinċipalment permezz tal-kanal selettiv ilma aquaporin -1; Il-ġrieden knock-out globali AQP-1 għandhom ultrafiltrazzjoni mnaqqsa b'50 fil-mija. Studju importanti riċenti fuq skala kbira wera riżultati tal-pazjent AQP1 dipendenti mill-varjant ġenetiku. Il-varjant tal-promotur TT AQP1 preżenti f'10 sa 16 fil-mija tal-pazjenti b'PD, u li jagħti tnaqqis fl-attività tal-promotur AQP1, kien assoċjat ma' rati ta' ultrafiltrazzjoni aktar baxxi ta' 20-35 fil-mija u riskju akbar ta' 70 fil-mija ta' falliment tat-teknika jew mewt meta mqabbel ma' 35 sa 47 fil-mija tal-pazjenti li jġorru varjant komuni CC AQP-1 [61]. B'mod sorprendenti, AQP-1 fil-preżent huwa l-uniku trasportatur tal-membrana peritoneali karatterizzat tajjeb; trasportaturi transċellulari oħra bħall-ko-trasportatur tas-sodju-glukożju SGLT-2 [62] ġew murija; u r-rwol preċiż, madankollu, huwa inċert. Il-kontribuzzjoni relattiva tal-junctions stretti paraċellulari mhix magħrufa. Dawn għandhom jiddefinixxu semi-permeabilità tal-membrana peritoneali u jeżerċitaw trasport kbir ta 'soluti u ilma u għalhekk jirrappreżentaw miri terapewtiċi promettenti.