Kemm hi importanti s-sinteżi tal-ossidu nitriku għall-kliewi?

Għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Parti Ⅱ: Is-sinjalar tal-ossidu nitriku fir-regolazzjoni tal-kliewi u s-saħħa kardjometabolika

Mattias Carlström

Agħfas HAWN GĦALL-PARTI Ⅰ

Modulazzjoni tat-trasport tas-sodju minn NO (Ossidu nitriku)

L-omeostażi tas-sodju u tal-ilma hija regolata prinċipalment permezz tal-azzjonijiet tal-ormoni (jiġifieri, aldosterone u vasopressin) fil-kliewikif ukoll Ang II u sinjalazzjoni endothelin. Madankollu, komposti endoġeni oħra li ma jiċċirkolawx f'livelli għoljin, bħal NO (Ossidu nitriku), jikkontribwixxu sostanzjalment għall-immaniġġjar renali tas-sodju u l-ilma permezz ta 'mekkaniżmi differenti. B'mod ġenerali, LE (Ossidu nitriku)jinibixxi r-riasorbiment tubulari tas-sodju tul in-nephron; madankollu, l-azzjonijiet akuti u kroniċi ta 'NO (Ossidu nitriku)f'segmenti tubulari speċifiċi matul is-saħħa u l-mard jeħtieġu aktar investigazzjoni. B'mod partikolari, l-effetti ta' NO (Ossidu nitriku) dwar l-assorbiment mill-ġdid tas-sodju u tal-fluwidu fit-tubuli prossimali huma diskussi peress li ġew irrappurtati interazzjonijiet ma' Ang II u effetti bifażiċi. Dawn l-effetti differenti jistgħu jiġu spjegati minn settings sperimentali differenti, mudelli u differenzi ta’ speċi”.

Minħabba l-half-life qasira ta 'NO (Ossidu nitriku)in vivo, l-azzjonijiet tiegħu huma prinċipalment maħsuba li huma medjati permezz ta 'sinjalazzjoni awtokrina jew parakrina. Madankollu, LE (Ossidu nitriku)jista' jaġixxi wkoll bħala ormon endokrinali, potenzjalment permezz ta' heme-NO (Ossidu nitriku)sinjalar. Kif diskuss hawn fuq, LE fil-kliewijoriġina mhux biss mill-eNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)fil-vaskulatura iżda wkoll minn nNOS epiteljali tubulari (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)u potenzjalment iNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)waqt kundizzjonijiet patoloġiċi assoċjati ma 'infjammazzjoni. Studji bikrija li użaw approċċi farmakoloġiċi biex jinvestigaw ir-rwol speċifiku tan-NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)-derivat NO (Ossidu nitriku)fuq il-funzjoni tubulari kultant kienu diffiċli biex jiġu interpretati minħabba inibizzjoni mhux selettiva ta 'NO sistemiku (Ossidu nitriku)ġenerazzjoni żiedet il-pressjoni tad-demm, naqqset perfużjoni tal-kliewi, u affettwat il-mekkaniżmi awtoregolatorji renali. Madankollu, studji sussegwenti li użaw inibituri farmakoloġiċi aktar selettivi jew approċċi knockout ġenetiċi wrew li NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)l-inibizzjoni tista 'tnaqqas l-eskrezzjoni tas-sodju u tal-fluwidu mingħajr ma tinduċi bidliet emodinamiċi sostanzjali*5.

Tul in-nephron, madwar 67 fil-mija tat-tagħbija tas-sodju ffiltrata hija assorbita mill-ġdid fit-tubuli konvoluti prossimali; 25 fil-mija fit-TAL tal-linja ta 'Henle; 5 fil-mija fit-tubuli konvoluti distali, tubuli li jgħaqqdu u tubuli tal-ġbir inizjali; u 3 fil-mija fil-kanal tal-ġbir medullari ta 'ġewwa4.nNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)u/jew eNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)-derivat NO (Ossidu nitriku)ġie rrappurtat li jinibixxi l-pompa basolaterali tas-sodju-potassju (Nat/K plus -ATPase) fit-tubuli prossimali, skambjatur apikali tas-sodju/idroġenu 3 (NHE3; magħruf ukoll bħala SLC9A3) fit-tubuli prossimali u TAL tal-linja ta 'Henle , NKCC2 apikali fil-TAL tal-linja ta 'Henle u kanal tas-sodju epiteljali apikali (ENaC) fil-kanal tal-ġbir kortikali19 (FIG.4). Għalkemm nNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)huwa espress fit-tubuli distali, ir-rwol potenzjali tiegħu fil-modulazzjoni tat-trasportaturi f'din il-parti tan-nephron (pereżempju, in-Nat/Cl-cotransporter (NCC; magħruf ukoll bħala SLC12A3)) mhuwiex ċar.

Studji bikrija li użaw amministrazzjoni sistemika ta 'NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)inibituri jappoġġjaw effett inibitorju ta 'NO (Ossidu nitriku)fuq riassorbiment tas-sodju tubulari prossimali67. Madankollu, studju tal-2014 bl-użu ta’ tubuli prossimali umani iżolati wera li t-trasport tas-sodju tubulari prossimali stimulat b’mod dipendenti fuq id-doża ta’ Ang II (kif muri b’attività miżjuda ta’ NHE3 u n-Nat'-HCO,-cotransporter basolaterali) permezz ta’ fosforilazzjoni ta’ ERK8 medjata minn NO-CGMP . Dan l-istudju wera wkoll li t-trattament bin-nitroprussiat tas-sodju donatur NO naqqas l-attività tat-trasportatur tas-sodju fit-tubuli prossimali tal-ġrieden u tal-firien, iżda kellu l-effett oppost fit-tubuli prossimali tal-bniedem. Hemm bżonn ta' aktar investigazzjoni biex tinftiehem ir-raġuni għal din id-diskrepanza u biex tiġi ċċarata jekk jeżistux fenomeni simili għal trasportaturi oħra u f'segmenti oħra tan-nephron. L-effett ta 'NO fuq riassorbiment tubulari jista' potenzjalment ikun dipendenti fuq il-konċentrazzjoni u jinvolvi interazzjoni ma 'sistemi ormonali regolatorji bħall-RAAS. Għalkemm l-effetti tar-riassorbiment tubulari prossimali NOon huma diskussi, NO b'mod ċar għandu rwol importanti f'kliewifiżjoloġija u kompromessa NO bijoattività hija assoċjata makliewimardu disturbi kardjovaskulari u metaboliċi assoċjati7, s,9.

Ikklikkja għal Cistanche vitamin shop u Cistanche għall-mard tal-kliewi

Immaniġġjar tubulari ta 'NO (Ossidu nitriku)metaboliti

Kif imsemmi hawn fuq, NO (Ossidu nitriku)huwa metabolizzat malajr biex jiffurmaw nitrat u nitrat, li huma prinċipalment eliminati mill-kliewi. Għalkemm it-tneħħija fl-awrina ta' NOx hija spiss irrappurtata, dan il-kejl prinċipalment jirrifletti n-nitrat, li jinsab fil-plażma f'konċentrazzjonijiet ta' kważi 1,000-darbiet ogħla u għandu half-life sostanzjalment itwal min-nitrat (ty~6h kontra, ~30min). ); għalhekk, huwa ferm aktar stabbli fl-awrina. Billi d-dieta hija kontributur ewlieni għall-ġabra ta’ nitrat u nitrit li jiċċirkolaw fil-ġisem, it-tneħħija akkumulata ta’ NOx tista’ tintuża biss biex tiġi stmata NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)funzjoni waqt restrizzjonijiet stretti tad-dieta. Barra minn hekk,kliewiNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)l-attività tista' tinfluwenza sostanzjalment l-eskrezzjoni totali ta' NOx, għall-inqas waqt konsum għoli ta' melħ. Fost il-ġrieden mitmugħa dieta b'ħafna melħ, dawk b'tħassir ta 'nNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)fil-kanal tal-ġbir kellu madwar 50 fil-mija inqas eskrezzjoni ta 'NOx mill-kontrolli u żviluppa pressjoni għolja 2.

Studji bikrija f'voluntiera żgħażagħ u b'saħħithom urew li 60 fil-mija biss ta' 15N-nitrat mogħti mill-ħalq ġie eliminat fl-awrina bħala nitrat fi żmien 48 siegħa, b'ammonti minimi (0.1 fil-mija) eliminati fl-ippurgar. ,101. Ammont żgħir ta’ nitrat tikkettat 15N ġie eliminat ukoll bħala ammonja jew urea fl-awrina (2-4 fil-mija ) u ħmieġ (0.2 fil-mija ), iżda l-immaniġġjar u/jew it-tneħħija tad-doża li jifdal (36-38 fil-mija ) ) għadu mhux ċar. Xi nitrat x'aktarx jitqassam fil-pool tal-muskoli u l-eliminazzjoni mill-ġisem permezz ta 'exhalation ta' gass tan-nitroġenu hija wkoll possibbli.

Studju kliniku żgħir wera li voluntiera b'saħħithom ma normalikliewifunzjoni(eGFR>60ml/min/1.73m2) kellhom eskrezzjoni frazzjonali ferm ogħla ta’ nitrat (medjan 16.3 fil-mija;95 fil-mija CI8.7-22.8)minn pazjenti b’CKD u eGFR Inqas minn jew ugwali għal 30ml/min/1.73 m² (medjan) 10.3 fil-mija, 95 fil-mija CI96.9-4.4)10.F'pazjenti b'CKD, it-tneħħija tan-nitrat tal-kliewi kkorrelata b'mod pożittiv ma'kliewifunzjoni. Tnaqqis ta' eskrezzjoni frazzjonali ta' nitrate f'pazjenti b'eGFR mnaqqsa kienet assoċjata ma' livelli ogħla ta' nitrat fil-plażma. Dawn is-sejbiet jistgħu jiġu spjegati minn filtrazzjoni glomerulari mibdula u t-tqandil tubulari tan-nitrat matulmard tal-kliewi, iżda tista' wkoll tkun relatata ma' NOS imnaqqsa (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)-bijoattività derivata f'pazjenti b'CKD, li twassal għal produzzjoni mnaqqsa ta 'NO ossidizzat (Ossidu nitriku)metaboliti fiċ-ċirkolazzjoni li għalihom l-kliewijista' jadatta billi jassorbi mill-ġdid aktar jew joħroġ inqas nitrat.

Prova kkontrollata randomised li investigat differenzi bejn is-sess fl-immaniġġjar tan-nitrat tal-kliewi f'adulti (n=231) bi pressjoni tad-demm elevata rrapportat li waqt restrizzjoni tan-nitrat fid-dieta, konċentrazzjoni ta' nitrat fl-awrina, ammont ta' nitrat eliminat, tneħħija tan-nitrat renali u eskrezzjoni frazzjonali tan-nitrat. kienu sinifikament aktar baxxi fin-nisa milli fl-irġiel13. Madankollu, LE (Ossidu nitriku)ġiet osservata assoċjazzjoni bejn il-konċentrazzjoni ta' nitrat fil-plażma jew eskrezzjoni frazzjonali ta' nitrat u GFR f'kull sess. Wara konsum għoli ta' nitrat fid-dieta għal 5 ġimgħat, l-eskrezzjoni frazzjonali tan-nitrat żdiedet b'mod notevoli u ma ġiet osservata l-ebda differenza bejn is-sess fl-immaniġġjar renali tan-nitrat. Dan l-istudju jissuġġerixxi li r-riassorbiment tan-nitrat tubulari jista 'jkun ogħla fin-nisa milli fl-irġiel, iżda l-mekkaniżmi sottostanti jistħoqqilhom aktar investigazzjoni.

Fin-nuqqas ta' ġenerazzjoni intrarenali, l-eskrezzjoni frazzjonali tan-nitrat tikkorrelata b'mod lineari mal-livelli tal-plażma u ġiet ikkalkulata li tkun bejn wieħed u ieħor 3-10 fil-mija fi klieb u firien anestetizzati, b'riassorbiment kbir li jseħħ fit-tubuleso prossimali4,105. F'voluntiera b'saħħithom, l-inibizzjoni ta 'carbonic anhydrase bl-użu ta' acetazolamide naqqset ir-riassorbiment tubulari prossimali tan-nitrit u n-nitrat u żiedet il-kontenut tagħhom fl-awrina, li tissuġġerixxi rwol ta 'mekkaniżmi dipendenti fuq carbonic anhydrase f'dan ir-riassorbiment. L-evidenza tissuġġerixxi li r-riassorbiment tan-nitrat iseħħ ukoll f'segmenti aktar tard tan-nephron; studji dwar it-tneħħija u l-waqfien tal-fluss fil-klieb urew li l-inibizzjoni ta’ NKCC2 b’furosemide naqqas ir-riassorbiment tubulari tan-nitrat minn 97 fil-mija għal 87 fil-mija waqt l-inibizzjoni ta’ NOS intrarenali. (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)u minn 90 fil-mija għal 84 fil-mija mingħajr NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)inibizzjoni1.

Kandidat ieħor possibbli għar-riassorbiment tan-nitrat huwa l-pendrin tal-iskambjatur tal-klorur-bikarbonat (magħruf ukoll bħala SLC26A4), li huwa espress f'ċelloli interkalati fit-tubuli konvoluti distali, it-tubuli li jgħaqqdu, u l-kanal tal-ġbir kortikali8. Studji in vitro wrew li l-espressjoni tal-pendrin hija mnaqqsa fil-kanali tal-ġbir tal-kortiċi tal-ġrieden u t-tubuli li jgħaqqdu fil-preżenza ta’ NO. (Ossidu nitriku)donaturi, u upregulated waqt l-inibizzjoni ta 'NOs (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)1.Sialin (magħruf ukoll bħala SLC17A5) jittrasporta n-nitrat mill-plażma fil-glandoli salivary4. Ġiet irrappurtata espressjoni apikali għolja ta 'sinjalazzjoni fiċ-ċelluli tat-tubuli distali1, li tissuġġerixxi li dan it-trasportatur jista' jikkontribwixxi wkoll għar-riassorbiment renali tan-nitrat.

Ħafna mill-għarfien attwali dwar l-immaniġġjar tubulari tan-nitrat u n-nitrat huwa bbażat fuq l-eskrezzjoni tan-nitrat. Dawn iż-żewġ anjoni huma ffiltrati liberament fil-glomeruli iżda jekk jeżistux mekkaniżmi ta 'trasport tubulari simili għan-nitrat u n-nitrit tul in-nephron mhuwiex magħruf. Huma meħtieġa aktar studji biex jiġu identifikati t-trasportaturi tan-nitrat u n-nitrat fil-bniedemkliewi. Studji bħal dawn mhux biss javvanzaw il-fehim tan-nitrat-nitrit-NO (Ossidu nitriku)mogħdija fis-saħħa u l-mard iżda tista’ potenzjalment twassal għal strateġiji terapewtiċi ġodda.

Il-metaboliżmu ta 'NO (Nitric oxide) fil-kliewi

Approċċi għar-restawr tal-NO (Ossidu nitriku)bijoattività

Minkejja bosta deċennji ta 'riċerka ffukata fuq il-fehim NO (Ossidu nitriku)bijoloġija u l-iżvilupp ta 'għodod ġodda biex tiżdied il-bijoattività ta' din il-molekula ta 'sinjalazzjoni f'diversi disturbi, partikolarment fis-sistema kardjovaskulari, in-numru ta' applikazzjonijiet kliniċi approvati huwa limitat. Erba' approċċi ewlenin jistgħu potenzjalment iżidu NO (Ossidu nitriku)bijoattività (FIG.5). L-ewwel, iż-żieda jew ir-restawr ta 'NOS endoġenu (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)attività, pereżempju, b'supplimentazzjoni b'L-arginine, L-citrulline, jew BH; jinibixxi l-attività arginase; it-tnaqqis tal-livelli endoġeni tan-NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)inibituri; li jistimula l-formazzjoni ta' sulfid ta' l-idroġenu (H, S); jew bl-użu ta’ mediċini bħal statins, attivaturi ACE2, agonisti tar-riċettur(AT,) tat-tip-2 angiotensin II u agonisti tar-riċetturi Mas li jistgħu jnaqqsu l-istress ossidattiv u jiffaċilitaw l-eNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)attivazzjoni. It-tieni, li tagħti sustanzi li jżidu direttament NO (Ossidu nitriku)ġenerazzjoni indipendentement min-NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)sistema, per eżempju, inalati NO (Ossidu nitriku)gass ​​jew nitrit inorganiku, drogi ibridi li jehmżu NO (Ossidu nitriku)-rilaxx ta 'moety għal aġent farmakoloġiku eżistenti, żieda fis-sinjalar H, S, trattament b'nitrati organiċi, jew supplimentazzjoni b'nitrat jew nitrit inorganiku. It-tielet, tillimita NO (Ossidu nitriku)metaboliżmu, per eżempju, billi jnaqqas l-istress ossidattiv u b'hekk jipprevjeni t-tneħħija ta 'NO (Ossidu nitriku), u r-raba ', li jiffaċilitaw mogħdijiet ta' sinjalazzjoni downstream, pereżempju, bl-użu ta 'inibituri tal-fosfodiesterase, stimulaturi sGC, jew attivaturi sGC. Xi wħud mill-approċċi futuri eżistenti u promettenti biex tiżdied NO (Ossidu nitriku)ġenerazzjoni u sinjalar huma diskussi hawn taħt.

Inalati LE (Ossidu nitriku)gass

Peress li l-approvazzjoni tal-FDA tal-NO inalati (Ossidu nitriku)għat-trattament ta' pressjoni għolja pulmonari persistenti fi trabi tat-twelid fl-1999, dan l-approċċ intuża off-label f'diversi settings kliniċi. Jeżisti tħassib dwar l-użu kroniku ta' NO li jittieħed man-nifs (Ossidu nitriku), speċjalment f’pazjenti b’insuffiċjenza ta’ organi multipli, minħabba r-riskji ta’ formazzjoni ta’ methemoglobina (minħabba l-irbit ta’ NO (Ossidu nitriku)għall-emoglobina, li tnaqqas il-kapaċità tagħha li ġġorr l-ossiġnu) u l-iżvilupp ta 'kliewidisfunzjoni. Reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta 'provi randomised urew li LE (Ossidu nitriku)terapija man-nifs żiedet ir-riskju taakutakliewikorriment(AKI) f'pazjenti b'sindrome ta' distress respiratorju akut (ARDS) iżda mhux f'popolazzjonijiet mhux ARDS13. Il-mekkaniżmi sottostanti x'aktarx jinvolvu modulazzjoni tar-reżistenza arteriolari pre- u post-glomerulari u t-tqandil tubulari mibdul tal-melħ u l-ilma, li huwa appoġġjat minn studji preċedenti fuq l-annimali u l-bniedem13.Kilwafunzjoniu markaturi ta' AKI għandhom għalhekk jiġu mmonitorjati mill-qrib f'pazjenti li jeħtieġu NO li jittieħed man-nifs (Ossidu nitriku)terapija.

Nitrati organiċi

In-nitroglycerin (magħruf ukoll bħala glyceryl trinitrate) ikabbar il-bastimenti tal-kapaċità tal-vini, l-aorta, l-arterji koronarji medji għal kbar u l-kollaterali. Dan in-nitrat organiku u komposti strutturalment simili ntużaw biex jittrattaw anġina, infart mijokardijaku akut, u pressjoni għolja severa anki qabel l-iskoperta tar-rwol ta 'NO. (Ossidu nitriku)fil-fiżjoloġija4. L-użu kroniku ta 'nitrati organiċi ġie assoċjat ma' tolleranza u riskju ta 'effetti avversi, inkluż pressjoni baxxa u disfunzjoni endoteljali, li jillimitaw l-applikazzjonijiet terapewtiċi tagħhom.

Inibizzjoni ta' Arginase

In-NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)isoforms jikkompetu għal L-arginine ma 'żewġ enzimi oħra, arginase, u arginine methyltransferase, li jikkonvertu L-arginine f'urea u L-ornithine jew dimethylarginine (ADMA) asimmetriku, rispettivament. ADMA imbagħad jinibixxi NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)attività billi tikkompeti direttament ma 'L-arginine biex torbot ma' NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku), li jwassal għal NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)diżakkoppjarl5. Żewġ isożimi ta 'arginase jeżistu; arginase 1 jinsab primarjament fiċ-ċitoplasma tal-epatoċiti u ċ-ċelluli ħomor tad-demm16, filwaqt li arginase 2 jinsab fil-mitokondrija ta’ diversi tessuti fil-ġisem, b’abbundanza għolja fil-kliewi(Atlas tal-Proteini Umani). Żieda fl-attività arginase u livelli elevati ta 'ADMA, flimkien ma' NO mnaqqsa (Ossidu nitriku)sintesi, ġew assoċjati ma’ disfunzjoni endoteljali u żieda fir-riskju kardjovaskulari f’pazjenti b’CKD (Mard kroniku tal-kliewi). Barra minn hekk, l-inibizzjoni tal-arginase intweriet li ttejjeb il-funzjoni endoteljali mikrovaskulari f'pazjenti b'mard tal-arterja koronarja u T2DM9,1x0.

Studji sperimentali wrew li n-nitrat inorganiku tad-dieta jista 'jnaqqas l-espressjoni u l-attività ta' arginase, li jista 'jikkontribwixxi għall-effetti salutarji tan-nitrat f'mard kardjovaskulari u metaboliku21,122. Żieda fl-espressjoni u l-attività arginase 2 ġew assoċjati ma 'kliewifalliment, dijabetikukliewimard(DKD), u nefropatija ipertensiva, u effetti favorevoli ta 'inibizzjoni ta' arginase intwerew f'mudelli ta 'mard tal-kliewi,18. Huma meħtieġa aktar studji biex jinvestigaw il-benefiċċji kliniċi potenzjali tal-funzjoni ta' arginase attenwata f'pazjenti bikliewimard.

Relazzjoni bejn il-mard kroniku tal-kliewi u s-sinteżi tal-ossidu nitriku

H, S formazzjoni u sinjalar

Il-molekula tas-sinjalar H, S għandha ħafna xebh ma 'NO (Ossidu nitriku)u taffettwa firxa wiesgħa ta' funzjonijiet fiżjoloġiċi, inkluża l-modulazzjoni ta' sistemi kardjovaskulari, renali u metaboliċi23-12. H, S huwa ffurmat b'mod endoġenu f'ħafna organi, inkluż il-kliewi, permezz ta' reazzjonijiet enżimatiċi u mhux enżimatiċi24. L-istimulazzjoni tal-produzzjoni ta 'H, S tista' ttejjeb in-NO (Ossidu nitriku)-sGC-cGMP-PKGpathway billi żżid il-produzzjoni NO u s-sinjalar downstream tagħha. H, S jistgħu wkoll iżidu l-eNOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)attivazzjoni permezz ta' mekkaniżmi li jinvolvu mobilizzazzjoni ta' Ca2 plus intraċellulari u promozzjoni ta' fosforilazzjoni26127. Barra minn hekk, H, S jistgħu jżidu NO (Ossidu nitriku)produzzjoni indipendenti minn NOS (Sinteżi ta' l-ossidu nitriku)permezz ta 'stimulazzjoni ta' tnaqqis dipendenti fuq XOR ta 'nitrit għal NO128.H, Shas intwera wkoll li jattiva sGC u/jew iżid direttament il-livelli ta' cGMP permezz ta 'inibizzjoni ta' fosfodiesterase. L-interazzjonijiet u l-crosstalk li jseħħu bejn is-sistemi ta 'sinjalar NO u H, S huma kumplessi u jinvolvu l-formazzjoni ta' speċi S/N-ibridi. It-trattament b'donaturi ta' H, S li jirrilaxxaw bil-mod huwa assoċjat ma' effetti protettivi f'mudelli ta' annimali ta' kardjovaskulari,kliewi, u mard metaboliku2-12s, iżda dawn ir-riżultati jistennew aktar traduzzjoni klinika.

Inibizzjoni tal-fosfodiesterase

cGMP huwa idrolizzat għal guanosine monophosphate (GMP) mill-phosphodiesterase. Sal-lum, phosphodiesterase 5(PDE5), li huwa espress f'diversi tessuti inklużi s-sistemi kardjovaskulari u renali, kien il-fokus ewlieni tar-riċerka, iżda isożimi fosfodiesterase oħra ġew ukoll issuġġeriti biex jimmodulaw NO (Ossidu nitriku)-medjat sinjalar dipendenti u indipendenti cGMP.

L-inibituri tal-PDE5 jimblukkaw it-tqassim tal-cGMP u b'hekk iwasslu għal NO miżjuda jew fit-tul (Ossidu nitriku)sinjalar. Dawn il-komposti ġew ippruvati li jbaxxu l-pressjoni tad-demm fi studji prekliniċi u kliniċi u li jeżerċitawkliewiu effetti protettivi kardjovaskulari f'diversi mudelli sperimentali ta 'IRI, insuffiċjenza tal-qalb], CKD u DKD12. PDE5 huwa espress ħafna fil-kliewi(fil-glomeruli, iċ-ċelluli tal-mesanġjali, it-tubuli kortikali, u l-kanal tal-ġbir medullari ta’ ġewwa) u l-kliewi-effetti protettivi ta 'inibituri PDE5 huma maħsuba li jestendu ferm lil hinn mill-effett tagħhom kontra l-pressjoni għolja3.F'firien nefrectomizzati 5/6, 8 ġimgħat ta' kura b'inibitur PDE5 mibdija immedjatament wara nefrectomija pprevenuta l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja u tjiebukliewikorrimentu proteinurja3. Madankollu, dan profondkliewiil-protezzjoni ntilfet jekk l-inibizzjoni ta' PDE5 inbdiet fi stadju aktar tard (jiġifieri, 4 ġimgħat wara n-nefrectomija) meta proteinurja kienet diġà evidenti.

L-inibituri tal-PDE5 bħalissa huma klinikament approvati għat-trattament ta 'pressjoni għolja pulmonari, disfunzjoni erettili, u sintomi tal-apparat urinarju t'isfel. Madankollu, sejbiet prekliniċi promettenti u kliniċi bikrija jissuġġerixxu li indikazzjonijiet terapewtiċi addizzjonali jistgħu jkunu possibbli fil-futur. Pereżempju, prova ta' fażi II wriet li trattament ta' darba kuljum b'inibitur PDE5 li jaħdem flimkien għal 12-il ġimgħa naqqas l-albuminurja f'256 pazjent b'T2DM u nefropatija ċara5. Importanti, dankliewi-protettivaeffettkien osservat minkejja trattament simultanju b'imblokkaturi RAAS u indipendenti minn kwalunkwe tibdil fil-pressjoni tad-demm jew GFR.

AGĦFAS HAWN GĦALL-PARTI Ⅲ