Il-kejl tar-rwol u l-impatt tal-interazzjonijiet tad-droga u l-użu mill-ġdid f'disturbi newrodeġenerattivi Parti 7

6.5.2. Il-marda ta' Alzheimer

AD jirrappreżenta ND devastanti li jwassal għal indeboliment irreversibbli, progressiv tal-funzjoni konjittiva, telf ta 'memorja u indipendenza, u mġiba mhux tas-soltu (Vargas et al., 2018).

Il-moħħ tagħna huwa organu aqwa u kumpless li kapaċi jipproċessa ammonti kbar ta 'informazzjoni u joħloq memorji tal-għaġeb. Madankollu, xi drabi nistgħu ninsew affarijiet importanti jew il-memorja tagħna tibda tonqos, li jista 'jaffettwa ħajjitna u x-xogħol tagħna. Għalhekk, kif intejbu l-memorja hija problema li għandna bżonn naħsbu dwarha u nsolvu.

In-newrożvilupp (ND) huwa approċċ li jikkontribwixxi għall-iżvilupp tal-moħħ tal-bniedem. Hekk kif nixjieħu, imħuħna jonqos gradwalment, iżda dan ma jfissirx li ma jistax jirkupra. In-newrożvilupp jista' jgħinna nsaħħu l-memorja u niffukaw billi neżerċitaw u nħarrġu l-imħuħ tagħna.

L-ewwel, approċċ newrożvilupp jista 'jtejjeb il-flessibbiltà u l-adattabilità tal-moħħ. Permezz ta 'varjetà ta' taħriġ stimulanti, imħuħ tagħna jistgħu jsiru aktar flessibbli aktar effiċjenti, u aktar malajr fl-ipproċessar u l-memorizzazzjoni tal-informazzjoni. Pereżempju, il-qari, is-smigħ tal-mużika, il-prattika ta 'strumenti mużikali, u t-tagħlim ta' lingwi ġodda jistgħu jistimulaw bidliet fil-morfoloġija u l-istruttura tal-moħħ, u b'hekk itejbu l-memorja.

It-tieni, l-iżvilupp newrali jista 'jtejjeb il-konċentrazzjoni. Il-konċentrazzjoni hija waħda mill-kapaċitajiet importanti tal-moħħ tal-bniedem biex jipproċessa u jiftakar l-informazzjoni. In-nuqqas ta 'attenzjoni jista' jfixkel il-memorja, iżda permezz ta 'approċċi ta' żvilupp newro, nistgħu ntejbu l-kapaċità tagħna li niffukaw. Per eżempju, meditazzjoni, Tai Chi, yoga, u metodi oħra jistgħu jtejbu b'mod effettiv l-effiċjenza tal-konċentrazzjoni.

Barra minn hekk, in-newrożvilupp jista 'jżid il-limiti konjittivi. Il-limitu konjittiv jirreferi għall-proċess li bih nittrasferixxu informazzjoni mill-memorja għal żmien qasir għal memorja fit-tul. Permezz ta 'approċċi ta' newro-iżvilupp, nistgħu ntejbu l-kapaċitajiet tal-memorja billi nħarrġu l-imħuħ tagħna biex jikkonvertu l-informazzjoni f'memorja fit-tul b'mod aktar effiċjenti.

B'mod ġenerali, l-iżvilupp newroloġiku huwa relatat mill-qrib mal-memorja. Permezz ta 'approċċ ta' newro-iżvilupp, nistgħu ntejbu l-memorja tagħna billi nżidu l-flessibbiltà tal-moħħ, intejbu l-konċentrazzjoni u ngħollu l-limiti konjittivi. Fil-ħajja reali, nistgħu nużaw varjetà ta 'metodi biex inħarrġu u neżerċitaw l-iżvilupp newrali biex jinkiseb l-effett li ntejbu l-memorja. Ejja nieħdu l-isfida tat-titjib tal-memorja b'attitudni pożittiva! Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ingredjenti attivi multipli li fih, inkluż aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' varjetà ta 'mogħdijiet.

Ikklikkja Know Short-term Memory kif ittejjeb

Il-karatteristiċi molekulari ta 'AD huma d-depożizzjoni extraċellulari ta' plakek tal-amyloid-beta (A) u d-dehra intraċellulari ta 'tħabbil newrofibrillari li jikkonsistu f'tau iperfosforilat (Parihar and Hemnani, 2004; Kumar and Singh,2015).

Il-prevalenza dinjija ta 'AD hija 4-8% u ġie stmat li n-numru ta' individwi affettwati minn AD se jilħaq sa 100 miljun sas-sena 2050 (Assoċjazzjoni, 2012). Dan juri l-falliment tal-għażliet ta 'trattament disponibbli, il-ħtiġijiet kliniċi kbar mhux sodisfatti, u b'hekk ir-rekwiżit ta' aġenti li jimmodifikaw il-mard għall-kura tal-AD.

In-nuqqas ta' tentattivi biex jiġu żviluppati mediċini superjuri għal dawk eżistenti flimkien ma' provi kliniċi li fallew għall-AD wassal għall-użu ta' strateġija ta' użu mill-ġdid tad-drogi f'AD. u antidipressanti (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Kontra l-pressjoni għolja. Diversi studji rrappurtaw ir-relazzjoni bejn pressjoni għolja u riskju akbar ta 'żvilupp ta' AD li turi l-possibbiltà li jiġu mmirati terapewtiċi kontra pressjoni għolja u b'hekk jitnaqqas ir-riskju ta 'AD (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Anke jekk teżisti relazzjoni bejn pressjoni għolja u AD fl-istess ħin, huwa rrappurtat ukoll li dan ir-riskju assoċjat ma 'pressjoni għolja ma jidhirx li jkun sinifikanti fl-aħħar stadji tal-ħajja (Qiu et al., 2005).

Ġie propost li kontra l-pressjoni għolja juru xi tip ta 'mekkaniżmi indipendenti għan-newroprotezzjoni kontra l-AD flimkien mal-azzjoni diretta tagħhom fuq il-pressjoni tad-demm. Dawn l-anti-ipertensivi komunement, imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin (ARB) u blockers tal-kanali tal-kalċju (CCB) huma prinċipalment responsabbli għal effetti newroprotettivi (Corbett et al., 2012).

L-ARBs juru newroprotezzjoni billi jaġixxu direttament fuq il-moħħ jew billi juru effetti periferali. L-effetti ċentrali ta' ARB fuq il-moħħ jinkludu l-imblukkar tar-riċettur ta' angiotensin II tip 1 (AT1R) ġewwa l-moħħ jew l-imblukkar ta' AT1R barra mill-moħħ.

Diversi ARBs bħal losartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan, valsartan, u candesartan ġew skrinjati biex jistudjaw l-effetti newroprotettivi tagħhom fl-AD, u b'mod dipendenti mid-doża, urew attenwazzjoni tal-effetti ċentrali ta 'angiotensin II (Culman et al., 2002; Royea andHamel, 2020).Wang et al. skrinjaw 55 mediċina kontra l-pressjoni għolja approvata klinikament għall-attività newroprotettiva tagħhom fl-AD bl-għajnuna ta 'newronalkultura primarja ġġenerata mill-ġurdien Tg2576 AD.

Analiżi in vitro wriet il-valsartan bħala l-uniku kandidat potenzjali għall-attenwazzjoni tal-oligomerizzazzjoni tal-peptidi A f'peptidi oligomeriċi ta 'piż molekulari għoli li huma responsabbli għad-deterjorament tal-funzjoni konjittiva. Din l-attenwazzjoni tal-oligomerizzazzjoni tal-peptidi A nstabet li kienet fid-doża 2-darbiet aktar baxxa meta mqabbla mad-doża użata għat-terapija tal-pressjoni għolja (Wang et al., 2007).

L-istudju ġie eskalat aktar għall-mudell Tg2576 ADmice fejn huma amministraw valsartan f'dożi ta' 10mg/kg/jum lit-tfal ta' 6-xahar jew 40 mg/kg/jum sal-11.5-xahar. -ġrieden qodma.

Ir-riżultati tal-istudju osservaw li l-benefiċċju potenzjali fid-doża ta '40mg/kg/jum (Wang et al., 2007). L-aktar riżultat notevoli kien osservat fl-istudju mmexxi minn Danielyan et al., Fejn osservaw il-protezzjoni ta' valsartanin l-APP/ Mudell tal-ġurdien transġeniku PS1 ta 'AD wara l-amministrazzjoni intranasali tiegħu.

F'dan l-istudju, huma amministraw valsartan fl-imnieħer fid-doża ta '10 mg/kg/jum lill-ġrieden APP/PS1 għal xahrejn li wassal għat-tnaqqis ta' 3.7-darbiet ta 'plakki A meta mqabbla ma' ġrieden ittrattati b'vetturi.

Il-ġrieden ittrattati b'valsartan urew ukoll tnaqqis fil-livelli fis-serum ta' diversi ċitokini infjammatorji u wrew livelli miżjuda fis-serum ta' IL-10 li huwa responsabbli għat-trażżin tal-infjammazzjoni.

Barra minn hekk, losartan żied ukoll l-espressjoni ta 'tyrosine hydroxylase fl-istriatum kif ukoll locus coeruleus (Danielyan et al., 2010). Ir-riżultati prekliniċi promettenti tal-ARBs bħala aġenti newroprotettivi fl-AD wasslu għall-investigazzjoni klinika ta' xi wħud minn dawn l-ARBs. Il-kumpilazzjoni ta' provi kliniċi kompluti, kif ukoll li għadhom għaddejjin, maħruġa fit-Tabella 2.

Fid-dawl tad-diversi mudelli prekliniċi in vivo u in vitro wrew għażliet terapewtiċi promettenti ta 'losartan u valsartan bħala kandidati potenzjali għal newroprotezzjoni fl-AD. Iżda xorta waħda, ir-riżultati kliniċi tad-diversi ARBs huma konfliġġenti meta mqabbla mar-riżultati tal-istudju prekliniku in vitro tagħhom.

Imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju (CCBs) huma klassi oħra ta 'kontra l-pressjoni għolja li jintużaw prinċipalment biex jikkontrollaw il-pressjoni tad-demm u l-anġina (Eisenberg et al., 2004). Dawn il-mediċini jinstabu li jaqsmu l-barriera tad-demm-moħħ faċilment, u b'hekk jinduċu vażodilatazzjoni ċerebrali u jikkawżaw żieda fil-fluss tad-demm lejn il-moħħ (Landmark et al., 1995; Hanyu et al.,2007; Forsman et al., 1990).

Anekonda et al. studja l-effett ta’ erba’ imblokkaturi tal-kanali tal-kalċju tat-tip L inklużi diltiazem, isradipine, verapamil, u nimodipine għall-investigazzjoni tal-effetti terapewtiċi tiegħu fl-AD.

Dan l-istudju sar fuq il-linji taċ-ċelluli newroblastoma/MC65 tal-bniedem. L-erba' komposti kollha juru effetti protettivi fuq dawn il-linji taċ-ċelluli kontra n-newrotossiċità kkaġunata minn framment C-terminal tal-prekursur tal-proteina amilojde (APP-CTF).

Isradipine instab li kien aktar qawwi meta mqabbel mat-tliet komposti l-oħra li wrew effetti protettivi kontra n-newrotossiċità APP-CTF f'konċentrazzjoni nanomolari (Anekonda et al., 2011). Fi studju ieħor minn Paris et al. studja l-effett ta 'anti-ipertensivi bħal dihydropyridines u non-dihydropyridines CCBs fuq il-produzzjoni A.

Dan l-istudju sar fuq ċelluli tal-ovarji tal-ħamster Ċiniż li ġew trasfettati b'APP751 uman. Ir-riżultati tal-istudju in vitro wrew li mid-dihydropyridines (DHP) kollha ttestjati, amlodipine, nitrendipine, u nilvadipine wrew inibizzjoni tal-produzzjoni A filwaqt li oħrajn ma naqqsux il-livelli ta 'A u lanqas żiedu l-livelli.

In vivo, studji ta' nitrendipine u nilvadipine f'mudell ta' ġrieden transġeniku ta' AD (TgPS1/APPsw) urew tnaqqis akut fil-livelli A tal-moħħ flimkien ma' tneħħija mtejba ta' A mill-barriera tad-demm u l-moħħ.

Fost DHPs oħra, nilvadipine instab li kien l-aktar mediċina effettiva li wriet tnaqqis fit-tagħbija ta 'A fil-imħuħ ta' Tg APPsw (Tg2576) u Tg PS1/APPswmice ġenb ittejjeb il-kapaċitajiet ta 'tagħlim u l-memorja spazjali (Paris et al., 2011).

Ir-riżultati promettenti in vitro u in vivo ta 'xi CCBs inkoraġġew l-involviment ta' dawn is-CCBs f'pazjenti AD tal-bniedem. Tabella 3 turi sommarju tal-provi kliniċi ta' CCBs imwettqa fuq pazjenti AD.

Id-diversi studji dwar is-CCBs kontra l-AD urew il-potenzjal qawwi ta’ dawn il-kandidati biex ibaxxu l-inċidenti AD jew id-dimenzja. Teżisti biss prova klinika waħda ta' CCBs jiġifieri b'nilvadipine instabet li kienet effettiva kontra l-AD.

L-istudji ta' qabel l-użu kliniku u l-provi kliniċi wrew l-effikaċja ta' nitrendipine, nilvadipine, u nimodipine fid-dożi preskritti fil-klinika. Dawn il-biċċiet ta' evidenza juru l-potenzjal promettenti tas-CCBs għat-trattament kif ukoll għall-prevenzjoni tal-AD.

6.5.2.2. Drogi kontra d-dijabete. Wieħed mill-fatturi ta 'riskju għall-iżvilupp ta' AD huwa d-dijabete mellitus tat-tip 2. Ir-relazzjoni bejn id-dijabete tat-tip 2 hija pjuttost kumplessa u l-komponenti kruċjali huma r-reżistenza għall-insulina kif ukoll il-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni infjammatorja (Mittal and Katare, 2016).

Il-letteratura disponibbli wriet li diversi każijiet ta’ AD assoċjati mad-dijabete mellitus tat-tip 2 wrew iperfosforilazzjoni ta’ proteini tau, żieda fil-konċentrazzjoni ta’ IL-6 kortikali, u regolazzjoni anormali fit-tneħħija tal-livelli A meta mqabbla ma’ individwi mhux dijabetiċi (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

Din l-evidenza dejjem tikber li turi rabtiet multipli bejn id-dijabete mellitus tat-tip 2 u l-AD inkoraġġiet l-użu ta 'mediċini antidijabetiċi għat-trattament tal-AD. Diversi studji rrappurtaw ir-rabtiet possibbli bejn l-insulinsaling u l-iżvilupp tal-AD. Din ir-rabta tidher li hija tant kruċjali li l-AD spiss tissejjaħ disturb newroendokrinali jew dijabete tat-tip 3.

L-istudji wrew l-indeboliment fl-insulina kif ukoll fl-espressjoni tal-fattur tat-tkabbir simili għall-insulina tat-tip I, u II, u s-sinjalar fl-imħuħ tal-pazjenti AD (Steen et al., 2005). L-insulina u l-fatturi tat-tkabbir li jixbħu lill-insulina juru n-newroprotezzjoni u huma responsabbli għar-regolamentazzjoni tal-fosforilazzjoni tal-proteini tau li huma l-komponenti ewlenin ta 'newrofibrillarytangles li jidhru f'AD (Carro u Torres-Aleman, 2004).

Amministrazzjoni intraventrikulari ta 'insulina li taħdem fit-tul (detemir) f'mudell ta' far streptozotocin (STZ) ta 'AD wriet effetti newroprotettivi fl-AD billi tejbet l-imġieba konjittiva u l-kapaċità tat-tagħlim (Shingo et al., 2013).

Diversi studji prekliniċi ta 'insulina intranażali f'mudelli ta' annimali AD wrew riżultati promettenti (Chapman et al., 2018). Is-suċċess tal-istudji prekliniċi wassal għall-ittestjar tal-provi kliniċi tal-insulina għall-ġestjoni AD.

Bħalissa hemm 57 studju ta' prova klinika dwar l-effetti newroprotettivi ta' diversi analogi ta' l-insulina f'pazjenti AD, li minnhom 30 studju huma lesti u l-bqija għadhom għaddejjin (Dipartiment tas-Saħħa). sensittività għall-insulina.

Madankollu, l-użu tal-metformin fl-AD jibqa’ kontroversjali minħabba studji prekliniċi li wrew l-attenwazzjoni tal-proteini tau mill-metformin (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012) filwaqt li xi wħud mill-provi kliniċi osservaw żieda żgħira fir-riskju ta’ AD wara trattament b'metformin (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Klassi oħra ta 'mediċini antidijabetiċi sintetiċi esplorati għar-ripurposing fl-AD hija thiazolidinediones. Ir-raġuni għall-użu ta 'dawn il-mediċini fl-AD hija dovuta għas-sinjali ta' żieda fl-espressjoni tar-riċettur gamma attivat mill-peroxisomeproliferator (PPAR) f'pazjenti AD (Kitamuraet al., 1999).

L-istudji prekliniċi b'dawn l-aġenti wrew attenwazzjoni ta 'xi wħud mill-mekkaniżmi patoloġiċi ta' AD, prinċipalment it-tnaqqis tal-espressjoni tal-ġeni infjammatorji, u l-piż tal-plakka amilojde (Jiang et al., 2008).

Dawn il-mediċini mhux biss jaġixxu fuq ir-riċettur PPAR iżda għandhom ukoll bosta mekkaniżmi oħra ta 'azzjoni biex b'hekk itejbu n-newrodeġenerazzjoni (Perez u Quintanilla, 2015). L-eżitu ta 'provi kliniċi ta' rosiglitazone u pioglitazone wera riżultat promettenti biss għal pioglitazone f'pazjenti AD ħafif għal moderat (Cheng et al.,2016).

Il-peptidi GLP-1 bħal exenatide u liraglutide huma l-aktar klassi ta' mediċini antidijabetiċi li jtejbu r-rilaxx tal-insulina. Diversi studji rrappurtaw il-potenzjal ta 'dawn il-peptidi bħala aġenti newroprotettivi f'AD (Cheng et al., 2016). Studji prekliniċi wrew l-imġiba newroprotettiva ta 'dawn il-peptidi billi naqqsu l-markaturi patoloġiċi ta' l-AD bħal A plakka load, tnaqqas l-attivazzjoni tal-mikroglia, u titjib fl-imġieba tal-memorja (McClean et al., 2011; Li et al.,2010b).

L-istudju pilota (NCT01255163) fuq pazjenti AD wera s-sigurtà u t-tollerabilità ta' exenatide f'pazjenti AD.

Iżda exenatide ma wera l-ebda differenza sinifikanti meta mqabbla mal-plaċebo f'miżuri kliniki u konjittivi, volum kortikali, u ħxuna fl-iskans tal-MRI u fis-serum, fil-plażma, fis-CSF, u fil-vesikli extraċellulari newronali tal-plażma (EV) minbarra t-tnaqqis f'A 42 f'EVs (Mullins et al., 2019). It-test kliniku ta' liraglutide (NCT01843075) f'popolazzjoni kbira ta' pazjenti AD bħalissa għaddej fl-Imperial College ta' Londra.

6.5.2.3. Antibijotiċi.

Evidenza reċenti tissuġġerixxi relazzjoni bejn id-disbiożi tal-mikrobi fl-imsaren u l-iżvilupp ta 'AD (Jianget al., 2017). Iż-żieda fil-prova tar-rabta bejn il-mikrobi tal-imsaren u l-moħħ wasslet għall-investigazzjoni tal-antibijotiċi fil-ġestjoni tal-AD.

Madankollu, ċerti antibijotiċi biss wrew xi tama li t-tnaqqis fin-newroinfjammazzjoni assoċjat ma 'disbiosis jista' jipprovdi effetti ta 'benefiċċju fl-AD. L-antibijotiċi bħal rifampicin (Yulug et al., 2018), minocycline (Budni et al., 2016), u rapamycin (Wang et al., 2014) fil-mudell ADanimal urew tnaqqis fil-livelli A fil-moħħ, infjammatorji ċitokini, u attivazzjoni tal-mikroglia.

Għalkemm dawn l-antibijotiċi wrew effetti anti-infjammatorji u titjib fil-funzjonijiet konjittivi f'mudelli ta 'annimali AD iżda wrew riżultati kontroversjali fl-AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidipressanti. Diversi studji ddikjaraw li d-dipressjoni hija fattur ta' riskju għall-iżvilupp tal-AD speċjalment meta d-dipressjoni tiġi osservata fi żmien sentejn mid-dijanjosi tad-dimenzja (Ownby et al., 2006).

Ġie osservat 30-50% bħala rata ta 'prevalenza ta' komorbidità tad-depressjoni flimkien ma 'AD (Aboukhatwa et al., 2010). Ġew postulati diversi mekkaniżmi patoloġiċi li pprovdew ir-relazzjoni mekkanistika bejn dawn iż-żewġ mardiet. Dawn jinkludu t-tnaqqis tan-newroni tal-locus coeruleus u n-nukleu ċentrali tar-raphe superjuri (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

Fil-każ ta 'dipressjoni, dan iwassal għal rilaxx ta' ammonti għoljin ta 'glukokortikojdi li għandhom effetti negattivi fuq l-ippokampus u jikkawżaw l-iżvilupp ta' sintomi tad-dimenzja (Sapolsky, 2000).

Id-dipressjoni u l-istress jistgħu jkunu responsabbli għat-tnaqqis fin-newroġenesi (Warner-Schmidt u Duman, 2006). It-tnaqqis fin-newroġenesi jwassal għall-iżvilupp ta 'sintomi li jixbħu l-AD bħall-akkwist u l-ħażna ta' informazzjoni (Verret et al., 2007).

Diversi studji wrew ir-rwol tal-antidipressanti għan-newroġenesi fil-moħħ b'mod partikolari fiż-żewġ reġjuni tal-ġir dentat tal-hippocampus; iż-żona subgranulari u ż-żona subventrikulari li għandhom rwol vitali fit-tagħlim u l-memorja (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

L-antidipressanti ġew maqsuma f'diversi klassijiet bħal inibituri ta' monoamine oxidase, antidipressanti triċikliċi, inibituri selettivi tar-reuptake tas-serotonin (SSRIs), u inibituri tar-reuptake ta' serotonin-norepinephrine. Diversi mediċini minn kull klassi ta 'antidipressanti wrew newroġenesi f'diversi mudelli ta' annimali permezz ta 'mekkaniżmi differenti ta' azzjoni (Kim et al., 2013).

L-SSRIs jirrappreżentaw klassi interessanti ta 'antidipressanti meta mqabbla ma' antidipressanti oħra minħabba l-involviment tas-sistema serotonerġika fiż-żamma tal-memorja kif ukoll titjib fil-kapaċità tat-tagħlim. Il-mediċini taħt il-klassi ta 'SSRIs intwerew li jdewmu l-bidu ta' AD (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com