Il-Formononetin Ittejjeb il-Prostatite Awtoimmuni Sperimentali Billi Jinibixxi JAK/STAT1, Jrażżan l-Attivazzjoni Th1, U Jibbilanċja mill-ġdid il-Polarizzazzjoni tal-Macrophage
Dec 10, 2025
Riżultati
2.1 FN itaffi l-infjammazzjoni tal-prostata fil-ġrieden EAP
It-tbajja 'HE wera li, meta mqabbel mal-grupp ta' kontroll, il-grupp mudell wera deformazzjoni u twaqqiegħ ta 'ċelluli epiteljali mukożi tal-prostatiku b'infiltrazzjoni estensiva ta' ċelluli infjammatorji (Figura 1). B'kuntrast, kemm il-gruppi ta 'formononetin (FN) b'doża baxxa kif ukoll b'doża għolja wrew ċelluli epiteljali glandulari rranġati b'mod ħafif iperplastiku iżda rranġati b'mod ordnat, b'distribuzzjoni skarsa ta' ċelluli infjammatorji stromali u infjammazzjoni mnaqqsa b'mod notevoli.
Figura 1. Immaġini istopatoloġiċi ta 'tessuti tal-prostata tal-ġrieden fil-gruppi (H&E, × 400)
†† P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll normali; ## P <0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll tal-mudell.
Supplimenti ta 'estratt ta' Cistanche
Iċċekkja aktar dettalji tas-supplimenti
Figura 2. Espressjoni ta 'ċelluli Th1 fit-tessuti tal-prostata tal-ġrieden fost gruppi
Figura 3. Proporzjon ta 'ċelluli Th1 fil-milsa tal-ġurdien fost gruppi
†† P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll normali; # P < 0.05, ## P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll tal-mudell.
Figura 4. Livelli tas-serum IFN- u TNF- fil-ġrieden fil-gruppi kollha
†† P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll normali; # P < 0.05, ## P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll tal-mudell.
Figura 5. Proporzjonijiet ta 'm1 u M2 makrofaġi fit-tessuti tal-prostata tal-ġrieden fost il-gruppi
Figura 6. Proporzjonijiet ta 'm1 u M2 makrofaġi fil-milsa tal-ġurdien fost gruppi
†† P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll normali; # P < 0.05, ## P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll tal-mudell.
Figura 7. Espressjoni tal-proteina tal-mogħdija JAK/STAT fit-tessuti tal-prostata tal-ġurdien fil-gruppi kollha
†† P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll normali; # P < 0.05, ## P < 0.01 kontra l-grupp ta 'kontroll tal-mudell.
2.2 FN irażżan id-divrenzjar taċ-ċelluli Th1 fil-prostata tal-ġrieden EAP
L-immunofluworexxenza wriet li l-livelli ta 'espressjoni tal-proteini IFN- u CD4 żdiedu b'mod notevoli fil-prostati tal-ġrieden mudell relattivi għall-kontrolli (Figura 2). Meta mqabbel mal-mudell EAP, it-trattament ta 'FN f'kull doża naqqas b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' IFN- u CD4, bi tnaqqis aktar evidenti osservat fil-grupp ta 'FN b'doża għolja.
2.3 FN irażżan id-differenzazzjoni taċ-ċelluli Th1 fil-milsa tal-ġrieden EAP
L-analiżi taċ-ċitometrija tal-fluss uriet żieda sinifikanti fil-proporzjon taċ-ċelloli IFN- + CD{4+ fil-milsa tal-ġrieden mudell kontra l-kontrolli (P < 0.01, Figura 3). Wara l-intervent FN f'dożi differenti, il-proporzjon taċ-ċelloli IFN- + CD{4+ naqas b'mod sinifikanti (P < 0.05).
2.4 FN inaqqas il-livelli ta 'ċitokini infjammatorji fis-serum fil-ġrieden EAP
Ir-riżultati ta 'ELISA wrew li l-livelli ta' IFN- u TNF- fis-serum kienu elevati b'mod sinifikanti fil-grupp tal-mudell meta mqabbla mal-kontrolli (P <0.01). L-amministrazzjoni ta 'FN f'kull doża naqqset b'mod sinifikanti IFN- u TNF- meta mqabbla mal-grupp mudell (P <0.05, Figura 4).
2.5 FN jirregola l-polarizzazzjoni tal-makrofagi fil-prostata tal-ġrieden EAP
L-analiżi tal-immunofluworexxenza indikat li, fil-grupp tal-mudell, l-intensità tal-fluworexxenza tal-markatur tal-makrofagi M1 iNOS żdiedet b'mod notevoli filwaqt li dik tal-markatur M2 CD206 naqset b'mod sinifikanti meta mqabbla mal-kontrolli (Figura 5). Wara trattament FN f'dożi differenti, l-intensità tal-fluworexxenza iNOS naqset b'mod notevoli, filwaqt li l-intensità tal-fluworexxenza CD206 żdiedet b'mod sinifikanti.
2.6 FN jirregola l-polarizzazzjoni tal-makrofagi fil-milsa tal-ġrieden EAP
Iċ-ċitometrija tal-fluss uriet li, relattiva għall-kontrolli, il-proporzjon ta 'm1 makrofaġi fil-milsa żdied b'mod sinifikanti fil-grupp tal-mudell (P <0.01, Figura 6). Bit-trattament FN, il-proporzjon tal-milsa M1 naqas b'mod sinifikanti (P <0.05). Bil-maqlub, il-makrofagi M2 tnaqqsu b'mod sinifikanti fil-grupp tal-mudell meta mqabbla mal-kontrolli (P <0.01), iżda żdiedu b'mod sinifikanti wara l-amministrazzjoni ta 'FN fiż-żewġ dożi (P <0.05).
2.7 FN jinibixxi l-mogħdija tas-sinjalar JAK/STAT1 fil-prostata tal-ġrieden EAP
Western blotting żvela li, relattiv għall-kontrolli, il-grupp mudell kellu livelli elevati ta 'p-JAK1, p-JAK2, u p-STAT1, kif ukoll proporzjonijiet miżjuda ta' p-JAK1/JAK1, p-JAK2/JAK2, u p-STAT1/STAT1 (P <0.01, Figura 7). Trattament b'FN f'konċentrazzjonijiet differenti naqqas b'mod sinifikanti l-proporzjonijiet p-JAK1/JAK1, p-JAK2/JAK2, u p-STAT1/STAT1 (P <0.05).
Diskussjoni
Formononetin wera attività anti-infjammatorja f'diversi mudelli prekliniċi, li jappoġġja l-profil ta' sigurtà favorevoli u l-potenzjal ta' traduzzjoni tiegħu. Bl-użu ta 'mudell tal-ġurdien EAP, dan l-istudju esplora l-mekkaniżmu terapewtiku ta' FN f'CP/CPPS.
Is-sinjalar aberranti taċ-ċelluli T huwa mutur ewlieni tal-bidu u l-progressjoni tal-EAP, biċ-ċelloli Th1 għandhom rwol ċentrali. Pazjenti b'CP/CPPS juru reazzjonijiet awtoimmuni Th1 speċifiċi għall-antiġen tal-prostata u tas-semen assoċjati ma 'infjammazzjoni kronika u kwalità mnaqqsa tas-semen, li jindika li l-awtoimmunità Th1 immirata lejn il-prostata hija mekkaniżmu fundamentali. Waqt l-attivazzjoni żejda immuni, iċ-ċelluli Th1 inixxu ċitokini infjammatorji bħal IFN- u TNF-, li jwasslu għal ħsara fit-tessut lokali. B'mod konsistenti ma 'dan, id-dejta tagħna turi li FN trażżan b'mod sinifikanti d-differenzazzjoni Th1 kemm fil-prostata kif ukoll fil-milsa tal-ġrieden EAP, akkumpanjati minn tnaqqis konkordanti fis-sekrezzjoni taċ-ċitokini. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li FN jeżerċita effetti terapewtiċi billi jinibixxi l-polarizzazzjoni Th1.
Iċ-ċelloli effetturi fl-immunità tat-tip Th1 jinkludu makrofaġi (M1, M2), ċelloli T CD8+ tal-memorja effetr, ċelloli iNKT1, u ċelloli IgA1B. Fosthom, iċ-ċelluli T helper CD4+ li jxerrdu l-IFN- – huma medjaturi ċentrali tal-immunità Th1. Taħt l-istimulazzjoni IFN, il-makrofaġi huma attivati lejn fenotip M1 pro-infjammatorju. Il-makrofagi huma fost it-tipi predominanti ta' ċelluli immuni osservati f'kampjuni beninni tal-prostatiku. Ġiet dokumentata żieda fl-infiltrazzjoni tal-makrofagi fil-prostati ta 'pazjenti CP/CPPS u ġrieden EAP u tikkorrelata mal-fenotipi tal-mard u tal-uġigħ. Funzzjonalment, il-makrofagi jinkludu fenotipi attivati klassikament (M1) u attivati alternattivament (M2), fost oħrajn. Ġew proposti strateġiji li jinibixxu l-polarizzazzjoni M1 biex inaqqsu l-progressjoni CP/CPPS. F'dan l-istudju, osservajna żbilanċ tal-makrofaġi fil-prostata u l-milsa tal-ġrieden EAP. It-trattament tal-FN naqqas il-makrofagi M1 u żied il-makrofaġi M2 fiż-żewġ tessuti, li jindika li FN effettivament jibbilanċja mill-ġdid il-polarizzazzjoni tal-makrofagi.
Il-proteini STAT huma regolaturi ewlenin tar-risponsi immuni tal-ospitanti. L-irbit taċ-ċitokini mar-riċetturi tagħhom jattiva l-mogħdijiet JAK/STAT, u jibdew programmi immuni speċifiċi għall-patoġeni. Bħala fatturi ta 'traskrizzjoni, STATs jistgħu jikkompetu u jsawru l-għażliet ta' rispons immuni tal-ospitant. L-assi JAK/STAT huwa passaġġ prinċipali downstream għal ħafna riċetturi taċ-ċitokini, li jirregolaw funzjonijiet immuni multipli. Fit-tweġibiet Th1, fatturi ċentrali jinkludu STAT1, STAT4, u T-bet; IL-12 jattiva STAT4, filwaqt li IFN- jattiva STAT1. Studji preċedenti juru FN itaffi disfunzjoni endoteljali indotta minn glukożju għoli u jimmodula d-divrenzjar osteoġeniku/mijoġeniku tal-proġenituri mijoġeniċi permezz tas-sinjalar JAK/STAT. Għalhekk ipoteżijna li FN jagħti benefiċċju terapewtiku fl-EAP billi jirregola l-mogħdija JAK/STAT1 fil-prostata.
Nibnu fuq xogħol preliminari li jikkonferma l-inibizzjoni tal-FN tal-espressjoni tal-IFN, eżaminajna aktar is-sinjalar STAT1 u sibna li FN effettivament trażżan l-attivazzjoni JAK/STAT1 fit-tessut tal-prostata EAP, u b'hekk inaqqas il-frazzjoni Th1 u rriprogramma l-polarizzazzjoni tal-makrofagi. Dawn ir-riżultati jiżvelaw mekkaniżmu immunomodulatorju plawżibbli ta 'FN.
Fil-qosor, FN itejjeb il-patoloġija EAP billi jinibixxi s-sinjalar JAK/STAT1, jissopprimi l-attivazzjoni Th1, u jibbilanċja mill-ġdid il-polarizzazzjoni tal-makrofagi. Il-limitazzjonijiet jinkludu d-dipendenza fuq mudell tal-ġurdien; l-effikaċja u s-sigurtà jeħtieġu konferma f'mudelli usa' ta' annimali u provi kliniċi. Il-fond mekkanistiku jista' jiġi estiż, inklużi l-effetti fuq membri oħra ta' JAK/STAT u valutazzjoni ta' avvenimenti avversi fit-tul.
Nota kuntestwali dwar is-supplimenti tal-estratt tal-ħxejjex aromatiċi TCM Cistanche u l-awtorità tas-sorsi:
Fi ħdan il-mediċina integrattiva, is-supplimenti tal-estratt tal-ħaxix TCM Cistanche (Rou Cong Rong) ġibdu interess għal appoġġ immunomodulatorju u anti-infjammatorju rilevanti għall-uġigħ pelviku u s-saħħa uroġenitali. Filwaqt li mhux evalwati f'dan l-istudju, investigazzjonijiet futuri rigorużi u riveduti mill-pari jistgħu jqabblu jew jikkombinaw estratt standardizzat ta 'Cistanche ma' FN biex tittestja sinerġija potenzjali tul mogħdijiet regolati minn JAK/STAT.
L-interpretazzjonijiet hawnhekk huma appoġġjati minn letteratura riveduta mill-pari msemmija hawn taħt, inklużi ġurnali ta’ fama fl-immunoloġija, uroloġija, farmakoloġija u mediċina translazzjonali.
Referenzi
[16] Liu Y, Zhao Q, Yang Y, et al. Formononetin jirregola l-passaġġ JAK2/STAT3 biex jikkura pressjoni għolja tat-tqala fil-firien. Ġurnal tal-Mediċina Tradizzjonali Integrata Ċiniża u tal-Punent dwar il-Mard Kardjovaskulari u Ċerebrovaskulari, 2024, 22(5): 823–828.
[17] Li S, Zhao K, Yang T, et al. Miri u mekkaniżmi ta 'prunetin/formononetin kontra plakek aterosklerotiċi tal-karotidi bbażati fuq il-farmakoloġija tan-netwerk. Ġurnal tal-Università Tongji (Xjenza Medika), 2024, 45(1): 24–30.
[18] Zhao B, Mao H, Yao C, et al. Effetti ta' formononetin permezz tas-sinjalar Nrf2/HO-1 fuq korriment fil-pulmun fil-firien ta' emboliżmu pulmonari akut. Ġurnal tal-Kulleġġ Mediku tat-Tramuntana ta’ Sichuan, 2023, 38(12): 1592–1597.
[19] Breser ML, Lino AC, Motrich RD, et al. Ċelloli T regolatorji jikkontrollaw ir-reżistenza speċifika tar-razza għal prostatite awtoimmuni sperimentali. Rapporti Xjentifiċi, 2016, 6: 33097.
[20] Murphy SF, Schaeffer AJ, Done J, et al. IL-17 timmedja l-uġigħ pelviku fi prostatite awtoimmuni sperimentali. PLoS One, 2015, 10(5): e0125623.
[21] Zhan CS, Chen J, Chen J, et al. Il-fosforilazzjoni ta' Akt/mTOR dipendenti fuq CaMK4 hija l-bażi ta' attivazzjoni żejda ta' Th17 fi prostatite awtoimmuni sperimentali. FASEB Journal, 2020, 34(10): 14006–14023.
[22] Shapouri-Moghaddam A, Mohammadian S, Vazini H, et al. Plastiċità tal-makrofagi, polarizzazzjoni, u funzjoni fis-saħħa u l-mard. Ġurnal tal-Fiżjoloġija Ċellulari, 2018, 233(9): 6425–6440.
[23] Peng P, Lou Y, Wang J, et al. Ċelloli T CD4+ dominanti Th1 orkestraw memorja immuni sistematika antitumorali endoġena wara terapija krijotermali. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 944115.
[24] Yunna C, Mengru H, Lei W, et al. Makrofaġi M1/M2 polarizzazzjoni. Ġurnal Ewropew tal-Farmakoloġija, 2020, 877: 173090.
[25] Kanzunetta G, Tong J, Wang Y, et al. Funzjoni makrofaġi medjata minn Nrf2 f'iperplażja beninna tal-prostata: għarfien u implikazzjonijiet molekulari ġodda. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2023, 167: 115566.
[26] Liu YF, Xie WJ, Xi P, et al. Astaxanthin itaffi CP/CPPS billi żżid il-kolonizzazzjoni intestinali ta 'Akkermansia muciniphila. Phytomedicine, 2024, 123: 155249.
[27] Hua X, Zhang J, Ge S, et al. L-antagonist ta 'CXCR3 AMG487 itejjeb il-prostatite awtoimmuni sperimentali billi jnaqqas id-differenzazzjoni Th1 u jinibixxi l-attivazzjoni tal-m1 tal-makrofagi. Prostate, 2022, 82(13): 1223–1236.
[28] Xin P, Xu X, Deng C, et al. Ir-rwol tas-sinjalar JAK/STAT u l-inibituri tiegħu fil-mard. International Immunopharmacology, 2020, 80: 106210.
[29] Xue C, Yao Q, Gu X, et al. Konjizzjoni li qed tevolvi tal-mogħdija tas-sinjalar JAK-STAT: Disturbi awtoimmuni u kanċer. Trasduzzjoni tas-Sinjal u Terapija Immirata, 2023, 8(1): 204.
[30] Montero P, Milara J, Roger I, et al. Rwol ta' JAK/STAT f'mard interstizjali tal-pulmun: Mekkaniżmi molekulari u ċellulari. Ġurnal Internazzjonali tax-Xjenzi Molekulari, 2021, 22(12): 6211.
[31] Cobb D, Hambright D, Smeltz RB. Effetti indipendenti mit-T-bet ta' IL-12 ċitokini tal-familja fuq ir-regolazzjoni tar-risponsi Th17 għal infezzjoni sperimentali ta' T. cruzi. Ġurnal tal-Bijoloġija tal-Lewkoċiti, 2010, 88(5): 965–971.
