Flavonoids fil-Prevenzjoni u t-Trattament tas-Senescence tal-Ġilda

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Astratt:It-tixjiħ tal-ġilda huwa assoċjat ma 'l-akkumulazzjoni ta' ċelluli senescent u huwa relatat ma 'ħafna bidliet patoloġiċi, inkluż protezzjoni mnaqqsa kontra patoġeni, żieda fis-suxxettibilità għall-irritazzjoni, fejqan tal-feriti dewmien, u suxxettibilità akbar għall-kanċer. Ċelloli senescent inixxu sett speċifiku ta 'medjaturi pro-infjammatorji, imsemmija bħala fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP), li jista' jikkawża bidliet profondi fl-istruttura u l-funzjoni tat-tessut. Għalhekk, mediċini li jeliminaw b'mod selettiv iċ-ċelluli senescent (senolytics) jew jinnewtralizzaw SASP (senostatics) jirrappreżentaw strateġija terapewtika attraenti għad-deterjorazzjoni tal-ġilda assoċjata mal-età. Hemm evidenza dejjem tikber li l-komposti derivati ​​mill-pjanti (flavonoids) jistgħu jnaqqsu (jew saħansitra jipprevjenu d-deterjorazzjoni assoċjata mat-tixjiħ tad-dehra u l-funzjoni tal-ġilda billi jimmiraw mogħdijiet ċellulari kruċjali għar-regolazzjoni tas-senescence ċellulari u SASP. Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor dawn il-potenzjal senostatiku u senolytic tal-flavonoids fi prevenzjoni tat-tixjiħ tal-ġilda.

Kliem ewlieni:ċelluli senescent; fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP); flavonojdi; senolitiċi; senostatics A.;100

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

1. Introduzzjoni

Minbarra li hija problema ekonomika u soċjali, ix-xjuħija hija prinċipalment kwistjoni medika. Għalhekk, hemm ħtieġa dejjem akbar li wieħed jifhem il-mekkaniżmi sottostanti dan il-proċess kumpless ħafna [1], li inevitabbilment iwassal għal omeostażi u funzjoni tal-ġisem indebolita, riskju akbar ta 'mard kumpless, u, finalment, mewt.

Is-senescenza ċellulari tikkontribwixxi għal disfunzjoni tat-tessuti u l-organi relatati mal-età u tfixkil permezz ta' mekkaniżmi li jfixklu n-niċeċ taċ-ċelluli staminali, jinduċu differenzjazzjoni taċ-ċelluli aberranti, ifixklu l-matriċi extraċellulari, jistimulaw l-infjammazzjoni tat-tessuti, u jinduċu senescenza fiċ-ċelloli ġirien [2-4]. Ċelloli senescent inixxu sett speċifiku ta 'ċitokini pro-infjammatorji, chemokines, fatturi ta' tkabbir, lipidi, u proteases, fenomenu msejjaħ il-fenotip sekretorju assoċjat mas-senescence (SASP)[5]. Huwa maħsub li l-akkumulazzjoni ta 'ċelluli senescent fit-tessuti tikkontribwixxi għall-indeboliment tal-omeostasi tagħhom u żżid ir-riskju ta' ħafna mard relatat mal-età [6]. SASP, min-naħa tiegħu, jista 'jwassal għal infjammazzjoni kronika (eż., lokali jew ġeneralizzata) u bidliet fl-istruttura u l-funzjoni tat-tessuti [7].cistanche benefíciosGħalhekk, l-eliminazzjoni taċ-ċelluli senescent jew in-newtralizzazzjoni tal-komponenti SASP jistgħu jipprovdu effetti ta 'benefiċċju mhux biss għat-tessut affettwat iżda wkoll għall-orġeniżmu kollu. Drogi li jeliminaw b'mod selettiv iċ-ċelluli senescent (senolytics) jew jinnewtralizzaw SASP (senostatics) jirrappreżentaw strateġija terapewtika attraenti biex jittardja t-tixjiħ u l-mard relatat mal-età [8].

It-tixjiħ tal-ġilda huwa assoċjat ma 'numru dejjem jikber ta' ċelluli senescent u huwa relatat ma 'ħafna bidliet patoloġiċi, inkluż protezzjoni mnaqqsa kontra patoġeni, suxxettibilità akbar għall-irritazzjoni, fejqan tal-feriti dewmien, u suxxettibilità akbar għall-kanċer [9]. Għalhekk, terapiji li jnaqqsu n-numri taċ-ċelluli senescent jew jimblokkaw SASP jistgħu jkunu trattament effettiv għad-deterjorazzjoni tal-ġilda assoċjata mat-tixjiħ [10]. L-attivitajiet senolitiċi u emostatiċi ta 'diversi mediċini (eż., metformin u rapamycin) diġà ġew murija fi provi kliniċi preliminari[11,12]. Madankollu, data in vitro u in vivo turi li flavonoids differenti għandhom proprjetajiet simili; għalhekk, jistgħu jitqiesu bħala għażla terapewtika għall-prevenzjoni u t-trattament tat-tixjiħ tal-ġilda.

Cistanche jista 'anti-aging

2. Tixjiħ tal-ġilda u Senescence

Il-ġilda tikkonsisti minn saff epidermali ta 'barra (epidermis), li jikkostitwixxi ostaklu għall-ambjent, u saff dermali ta' ġewwa (dermis) konness mill-membrana tal-kantina. L-epidermide tikkonsisti minn epitelju b'ħafna saffi li fih prinċipalment keratinoċiti li jipproliferaw minn ċelluli staminali fis-saff bażali mwaħħla mal-membrana tal-kantina Sussegwentement, jinqalgħu, jieqfu jipproliferaw, u jgħaddu minn programm ta 'divrenzjar terminali li jispiċċa f'forma speċjalizzata ta' mewt taċ-ċelluli programmata. , magħrufa bħala cornification. L-epidermide fiha wkoll melanoċiti li jipproteġu kontra r-radjazzjoni ultravjola (UV) minħabba l-kontenut tal-pigment tagħhom. Iċ-ċelloli Langerhans huma t-tielet tip ta 'ċellula fl-epidermide li jappartjeni għaċ-ċelloli dendritiċi li jippreżentaw l-antiġenu. L-omeostażi epidermali tiddependi fuq il-funzjoni u l-interazzjonijiet xierqa ta 'dawn il-komponenti Ċellulari kollha [13]. Id-dermis tikkonsisti mis-saff papillari eżatt taħt il-membrana tal-kantina epidermali u s-saff reticular t'isfel. Is-saff papillari fih fibroblasti, numru żgħir ta 'ċelluli tax-xaħam (adipocytes), vini tad-demm, u fagoċiti, filwaqt li s-saff reticular fih inqas fibroblasti iżda fibri tal-kollaġen eħxen fil-matriċi dermali. Id-dermis hija wkoll magħmula minn truf tan-nervituri, bastimenti, pericytes, u ċelloli tas-sistema immuni, inklużi ċelluli mast u makrofaġi[14].

It-tixjiħ tal-ġilda jista 'jiġi definit bħala intrinsiku jew estrinsiku. It-tixjiħ intrinsiku tal-ġilda huwa kronoloġiku u jiddependi fuq fatturi endoġeni, bħall-ġenetika u l-istatus metaboliku u ormonali. It-tixjiħ estrinsiku tal-ġilda huwa kkawżat minn fatturi ambjentali. Kemm it-tixjiħ intrinsiku kif ukoll estrinsiku tal-ġilda huwa kkawżat minn tfixkil fl-espressjoni tal-ġeni,Cistanche Estratt Kontra r-Radjazzjonitnaqqis fir-riċiklaġġ ta 'mitokondrija difettużi, u l-akkumulazzjoni ta' prodotti sekondarji ċellulari li jwasslu għal tnaqqis fil-bijoenerġija ċellulari[15,16]. Matul ix-xjuħija kronoloġika, iċ-ċelloli senescent jakkumulaw fid-dermis u fl-epidermide. Din l-akkumulazzjoni tista 'tiġi indotta u aċċellerata minn diversi perturbazzjonijiet ċellulari, inkluż ħsara fid-DNA u disfunzjoni mitokondrijali [17]. Diversi fatturi esterni, bħal aġenti li jagħmlu ħsara lid-DNA (eż., raġġi-X, UV, u duħħan tas-sigaretti), jistgħu jinduċu senescence fl-epidermide u d-dermis. Ir-radjazzjoni UV għandha rwol ċentrali fis-senescence tal-ġilda u l-iżvilupp tal-kanċer tal-ġilda. Ir-radjazzjoni UV hija komposta minn tliet komponenti ewlenin ibbażati fuq il-wavelength tal-foton: UVA għandha l-itwal wavelengths (315-400 nm), UVB hija mid-range (290-320 nm), u UVC hija l-iqsar wavelengths ({{ 8}} nm). It-tipi kollha UV jistgħu jaġixxu bħala mutaġeni ambjentali li jwasslu għal ħsara fid-DNA diretta u indiretta (permezz ta 'produzzjoni miżjuda ta' radikali ħielsa ossidattivi), u kull wieħed jista 'jirriżulta f'mutaġenesi fiċ-ċelloli tal-ġilda Ir-radjazzjoni UVA hija l-aktar komponent prevalenti tar-radjazzjoni UV solari. Jippenetra aktar fil-fond mill-UVB (li għandu azzjoni ewlenija fuq l-epidermide) fil-ġilda u jinduċi alterazzjonijiet profondi tat-tessut konnettiv dermali [18,19]. Studji in vitro juru wkoll li l-UVC għandu effett li jiddeterjora fuq l-istabbiltà tal-ġenoma, li jikkontribwixxi għat-tixjiħ tal-fibroblasti u l-keratinoċiti [20,21]. Madankollu, meta wieħed iqis li ħafna minn din ir-radjazzjoni hija assorbita minn saff tal-ożonu, ir-rilevanza klinika tagħha hija inqas evidenti. Biex tagħti stampa sħiħa, huwa importanti wkoll li nsemmu l-effetti tar-radjazzjoni infra-aħmar (IR) fuq it-tixjiħ tal-ġilda. Studji reċenti jindikaw li l-IR u s-sħana jistgħu jinduċu tixjiħ prematur tal-ġilda bl-istimulazzjoni tal-espressjoni tal-matrix metalloproteinases (MP) u l-modulazzjoni tas-sinteżi tal-elastin u fibrillin. Barra minn hekk, fil-ġilda tal-bniedem, is-sħana tistimula l-formazzjoni ta 'bastimenti ġodda, ir-reklutaġġ ta' ċelloli infjammatorji, u tikkawża ħsara ossidattiva fid-DNA [22].

Iċ-ċelloli senescent fil-ġilda jistgħu jiġu identifikati permezz ta 'espressjoni elevata ta' l-inibituri taċ-ċiklu taċ-ċelluli p21 u p16 u proteini involuti fit-tiswija tad-DNA, żieda fl-attività ta 'enzima lisosomali -galactosidase, telf ta' kaxxa nukleari grupp ta 'mobilità għolja 1 (HMGB1), lamin B1 imnaqqas espressjoni, u remodeling tal-kromatin [16,18].

Is-senescence hija wkoll manifestata minn bidla fil-profil ta' sekrezzjoni taċ-ċellula, bħal żieda fis-sekrezzjoni ta' interleukin (IL)-10,IL-1,IL-6,IL-8,MMP -1,u-3 li jiddegradaw il-matriċi dermali, u diversi fatturi ta' tkabbir u traskrizzjoni [23]. L-irradjazzjoni tal-ġilda għandha wkoll rwol ċentrali fil-modulazzjoni ta 'SASP. Filwaqt li l-biċċa l-kbira tal-UVC hija mblukkata mis-saff tal-ożonu, l-UVA u l-UVB jikkontribwixxu għas-senescenza u l-infjammazzjoni tal-ġilda billi jattivaw ġeni SASP bħal IL-1, IL-6, u MMPs[24]. Min-naħa tagħhom, kemm UVA kif ukoll UVB jistgħu jirregolaw 'l isfel il-fattur tat-tkabbir tat-tumur (TGF)-, li jirriżulta f'sintesi mnaqqsa ta' kollaġen tat-tip I, li jwassal għal traqqiq tal-ġilda u formazzjoni ta 'tikmix [25].

Dawn il-karatteristiċi tas-senescence japplikaw għal tipi multipli ta 'ċelluli fil-ġilda; madankollu, iċ-ċelluli li jirrisjedu itwal fit-tessut huma affettwati b'mod aktar sever minn telf ta 'mekkaniżmi ta' manutenzjoni u tiswija ċellulari minn dawk li huma proliferattivi ħafna u sostitwiti ta 'spiss[26]Il-fenomenu tas-senescence jaffettwa l-elementi kollha tal-ġilda.

2.1.Keratinoċiti

Ladarba differenzjati, il-keratinoċiti jħallu s-saff bażali tal-epidermide. F'dak il-punt, ma jistgħux jipproliferaw u juru xi bidliet fil-metaboliżmu ċellulari u r-riarranġamenti tal-kromatina tipiċi taċ-ċelloli senescent. Madankollu, il-kunsens attwali tal-Assoċjazzjoni Internazzjonali tas-Senexxenza taċ-Ċelloli (ICSA) jiddikjara li d-differenzjazzjoni terminali taċ-ċelloli ma tikkwalifikahomx bħala ċelloli senescent minħabba li l-proċess ta 'divrenzjar mhuwiex riżultat ta' stress jew ħsara [27]. Dawn iċ-ċelloli m'għandhomx xi karatteristiċi tipiċi taċ-ċelloli senescent, bħal ħsara makromolekulari, ossidazzjoni tal-proteini, tqassir tat-telomeri, u SASP.

Il-proċess ta 'senescence keratinocyte huwa kumpless u għadu taħt investigazzjoni. Studji in vitro jissuġġerixxu li keratinocytes jiżviluppaw fenotip senescent filwaqt li m'għandhomx markaturi terminali ta' differenzjazzjoni [28]. Id-disponibbiltà ċellulari ta 'nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) tidher li hija fattur kritiku fir-regolazzjoni ta' dan il-proċess.cistanche herbaLivelli għoljin ta 'NAM (nicotinamide), il-prekursur ewlieni ta' NAD, jinibixxu d-divrenzjar tas-saffi epidermali ta 'fuq u jżommu l-proliferazzjoni fis-saff bażali. Il-prevenzjoni tal-konverżjoni ta 'NAM għal NAD twassal għal differenzjazzjoni prematura ta' keratinoċiti primarji umani u senescence [29].

Karatteristika oħra ta 'keratinoċiti senescent hija akkumulazzjoni ta' waqfiet tad-DNA b'linja waħda kkaġunati mill-istress redox li jibqgħu mhux imsewwija minħabba tnaqqis fl-attività tal-poli-ADP-ribosyltran erase (PARP1) u jippromwovu l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli [30]. Keratinoċiti senescent huma wkoll ikkaratterizzati minn livelli aktar baxxi ta' riċettur tal-fattur tat-tkabbir tal-insulina (IGF-1R), li jirriżultaw f'reazzjonijiet indeboliti għall-ħsara tad-DNA[31]. Il-collagen 17A1 (Col17al) jidher li għandu rwol essenzjali fit-tixjiħ taċ-ċelluli staminali epidermali in vivo. It-tnaqqis tiegħu jistimula d-differenzjazzjoni terminali ta 'keratinoċiti ta' età, li jirriżulta f'formazzjoni ta 'korneoċiti [32]. Barra minn hekk, it-telf ta 'Col17al fil-keratinoċiti bażali epidermali jiddisturba l-junction epidermal-dermali [29].

Dawn il-bidliet tal-keratinoċiti jistgħu jiġu aċċellerati kemm bir-radjazzjoni UVA kif ukoll UVB; għalhekk, l-espożizzjoni UV tidher li hija l-istimolu ewlieni tas-senescence tal-keratinoċiti [33]Minħabba li l-proliferazzjoni tal-keratinoċiti hija l-mekkaniżmu primarju li jikkontribwixxi għat-tiġdid tal-epidermide, l-akkumulazzjoni ta 'ċelluli epidermali senescent li ma jipproliferawx u espożizzjoni fit-tul għal SASP relatat ma' ċelluli senescent jikkawżaw disturbi f' ir-riġenerazzjoni tal-epidermide ta 'individwi anzjani u tikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' neoplażja u fejqan tal-feriti indebolita [34].

2.2.Fibroblasts

Il-fibroblasti huma l-aktar ċelluli abbundanti tad-dermis, u d-disfunzjoni tagħhom tikkontribwixxi b'mod sinifikanti għat-tixjiħ tal-ġilda. Il-karatteristiċi ewlenin tas-senescence tal-fibroblasti jinkludu akkumulazzjoni ta 'pawżi tad-DNA b'żewġ linji, ħsara ossidattiva tad-DNA, aberrazzjonijiet kromosomali u epiġenetiċi, tqassir jew ossidazzjoni tat-telomeri, u l-indeboliment tal-mekkaniżmi tat-tiswija tad-DNA. Karatteristika oħra tas-senescence tal-fibroblast hija t-telf tal-omeostażi tal-proteome ċellulari li timmanifesta bħala sinteżi aberranti; modifiki wara t-traduzzjoni; degradazzjoni tal-proteini; u bidliet fis-sintesi u t-tnixxija ta 'lipidi, aċidi nuklejċi, u metaboliti oħra. Fit-tixjiħ tal-ġilda tal-bniedem, fibroblasts senescent prinċipalment jakkumulaw fid-dermis. Meta mqabbla ma 'ċelluli mhux senescent, fibroblasts senescent huma kkaratterizzati minn matriċi extraċellulari mnaqqsa u żieda fil-produzzjoni MMP. Interessanti, fibroblasti tal-ġilda senescent jistgħu jittrasferixxu vesicles extraċellulari (EV) li fihom mikroRNAs bijoattivi u komponenti SASP għal ċelloli fil-viċinanza spazjali (eż., keratinocytes) biex ixerrdu l-karatteristiċi senescent tagħhom [35]. B'kuntrast mal-keratinoċiti, ir-radjazzjoni UVA minħabba l-penetrazzjoni aktar profonda tagħha hija l-istimolu ewlieni li jinduċi s-senescence tal-fibroblasti in vivo [18,19], filwaqt li t-tipi kollha ta 'radjazzjoni UV u X-rays intwerew li jistimulaw is-senescenza tal-fibroblasti in vitro [36,37] ]

2.3.Melanoċiti

Anki jekk il-melanoċiti jikkostitwixxu 5-10 fil-mija taċ-ċelluli fis-saff bażali tal-epidermide, għandhom impatt sinifikanti fuq it-tixjiħ tal-ġilda.

Il-melanoċiti fihom organelli speċjalizzati tan-nisel tal-lisosomi msejħa melanosomi ddedikati għas-sintesi u l-ħażna tal-melanin, pigment fotoprotettiv li jipproteġi l-ġilda minn UVB, UVA, u dawl blu viżibbli. Melanosomi li fihom il-melanin jistgħu jiġu trasferiti minn melanocytes għall-keratinocytes tal-madwar li flimkien jikkostitwixxu unità melano-epidermali. Il-melanin jaġixxi bħala aġent li jassorbi l-UV redox u, b'dan il-mod jipprevjeni direttament lid-DNA taċ-ċelluli epidermali minn fotoħsara. Madankollu, il-melanin jikkontribwixxi għall-protezzjoni tad-DNA wkoll indirettament billi jneħħi speċijiet reattivi tal-ossiġnu (ROS) iffurmati waqt l-istress ossidattiv li jinduċi l-UV fil-ġilda [38]. It-tixjiħ huwa assoċjat ma 'diversi bidliet fis-sistema pigmentarja tal-ġilda li jistgħu jiġu aċċellerati bl-espożizzjoni għar-radjazzjoni UV, li jwasslu għal bidliet strutturali fil-melanoċiti u l-iperattività tagħhom.tkabbir tal-pene cistancheIr-regolazzjoni ektopika tal-melanoċiti tikkontribwixxi għall-formazzjoni ta’ lentigines/lentigo senile u disturbi oħra ta’ iperpigmentazzjoni relatati mal-età u tista’ tirriżulta fl-iżvilupp ta’ melanoma—l-aktar letali mit-tipi kollha ta’ kanċer tal-ġilda — li ​​fihom l-inċidenza tikber bl-età [39] .

Barra minn hekk, intwera li l-medju minn melanoċiti senescent ikkawża tnaqqis fil-proliferazzjoni tal-fibroblasti meta miżjud mal-kultura taċ-ċelluli tal-fibroblasti, li jissuġġerixxi li l-komponenti SASP imnixxija minn dawn il-melanoċiti jimmedjaw effetti parakrini avversi [40] Barra minn hekk, keratinoċiti fil-preżenza ta 'melanoċiti senescent għandhom żiedet l-espressjoni ta 'markaturi tat-tixjiħ u naqqset il-proliferazzjoni. Interessanti, it-tneħħija ta 'melanoċiti ta' età bil-mediċina senolitika ABT737 ikkawżat inibizzjoni tat-tixjiħ u tħaxxin tal-epidermide. Riżultati simili nkisbu bl-antiossidant MitoQ, immirat lejn il-mitokondrija, li jindika r-rwol kritiku tal-istress ossidattiv fis-senescence tal-ġilda. Melanoċiti senescent jikkontribwixxu wkoll għal atrofija epidermali relatata mal-età, li jinduċu ħsara fit-telomeri u tixjiħ fil-keratinoċiti u l-fibroblasti tal-madwar [4].

2.4.Ċelloli Langerhans

It-tixjiħ jintroduċi diversi bidliet fis-sistema immuni tal-ġilda, inkluż numru mnaqqas ta 'ċelluli Langerhans, tnaqqis fl-immunità speċifika għall-antiġeni, u żieda fil-popolazzjonijiet regolatorji (eż., ċelluli T regolatorji). Dawn l-alterazzjonijiet jirriżultaw f'immunità mnaqqsa fl-anzjani, li jwasslu għal suxxettibilità akbar għall-kanċer u infezzjonijiet. Barra minn hekk, iċ-ċelloli Langerhans minn donaturi anzjani għandhom kapaċità mnaqqsa li jemigraw lejn il-lymph nodes [42] u jesprimu inqas b-defensin umana-3, peptide antimikrobiku [43].

3. L-Influwenza taċ-Ċelloli Senescent u SASP fuq il-Funzjoni tal-Ġilda

Il-preżenza fit-tul ta 'ċelluli senescent fit-tessuti u s-sekretomu tagħhom jikkontribwixxu għat-tnaqqis tat-tessuti relatati mat-tixjiħ u l-kanċeroġenesi. Madankollu, is-senescence u SASP jikkostitwixxu mekkaniżmu protettiv li jipprevjeni t-trasformazzjoni ta 'ċelluli bil-ħsara f'ċelluli tat-tumur u għandhom rwol fiżjoloġiku essenzjali fil-fejqan tal-feriti. 3.1.Senescence Ċellulari u Fejqan tal-feriti

Iċ-ċelloli senescent għandhom rwol kumpless waqt il-fejqan normali tal-feriti u fil-feriti kroniċi. Riċerka mmexxija minn Demaria et al. wera li ċ-ċelluli senescent jakkumulaw waqt il-fejqan tal-feriti u jħeġġu l-fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlits AA (PDGF-AA) biex jinduċu d-divrenzjar u l-maturazzjoni tal-myofibroblast meħtieġa għall-għeluq tal-feriti [44]. L-eliminazzjoni ta 'ċelluli senescent tnaqqas in-numru ta' myofibroblasts, ittardja l-fejqan tal-feriti u żżid il-fibrożi[45].B'kuntrast, ċelluli senescent fil-ġilda anzjani jipprevjenu l-għeluq tal-feriti, li jirriżultaw f'feriti kroniċi. Barra minn hekk, fil-ġilda esposta għar-radjazzjoni, l-akkumulazzjoni ta 'ċelluli senescent tippromwovi l-formazzjoni ta' ulċeri tar-radjazzjoni, u l-eliminazzjoni tagħhom (eż., bi trattament ta 'dasatinib u quercetin) taċċellera l-proċess ta' fejqan [46].

Dan il-fenomenu jista 'jiġi parzjalment spjegat mill-eżistenza ta' żewġ tipi ta 'ċelluli senescent." Ċelloli ta' ħajja qasira" jaġixxu bħala regolaturi pożittivi tal-fejqan tal-feriti minħabba li jippromwovu l-formazzjoni ta 'tessut tal-granulazzjoni, u remodeling tat-tessuti, u jipprevjenu l-iperproliferazzjoni ta' potenzjalment premalinni jew ċelluli malinni. Bil-maqlub, ċelluli senescent tat-tessut "fit-tul" jew kroniċi jdewmu b'mod sinifikanti l-proċess ta 'fejqan billi joħolqu ambjent tat-tessut b'infjammazzjoni kronika li tippromwovi d-degradazzjoni tal-kollaġen [26,48].

3.2.Senescence tal-ġilda u Kanċeroġenesi

Is-senescenza taċ-ċelluli tipprevjeni l-proliferazzjoni mhux ikkontrollata taċ-ċelluli, u tinibixxi l-formazzjoni tat-tumur. Il-produzzjoni ta' SASP hija kruċjali għar-reklutaġġ ta' ċelluli immuni b'attività kontra t-tumur. Madankollu, iċ-ċelloli senescent u SASP jistgħu wkoll jikkontribwixxu għall-iżvilupp tal-kanċer [49]. L-espożizzjoni kronika għal SASP tista' toħloq mikroambjent tat-tessuti li jiffavorixxi t-tumur li jippromwovi fenotipi malinni in vitro u in vivo [34]. Pereżempju, filwaqt li bosta komponenti tal-SASP prodotti mill-fibroblasti huma essenzjali għat-tibdil u t-tiswija tal-ġilda, xi wħud (eż., IL-6, IL{-8, u ċerti microRNAs) jistgħu jikkontribwixxu għall-migrazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer, u tkabbir, invażjoni,cistanche salsa benefiċċjianġjoġenesi, u eventwalment metastasi[50-52]. Interessanti, fibroblasts assoċjati mal-kanċer mhux senescent għandhom mudell sekretorju li jixbaħ lil SASP, li jissuġġerixxi li l-immirar ta 'SASP jista' jżid l-effettività tat-terapija tal-kanċer [53].

4. Strateġiji Terapewtiċi Immirati għas-Senescence tal-Ġilda

Minħabba l-effetti ta 'ħsara ta' ċelluli senescent u komponenti SASP fuq ħafna kwistjonijiet, strateġiji mmirati lejn induzzjoni selettiva ta 'mewt taċ-ċelluli senescent jew jinibixxu SASP mingħajr ma jaffettwaw l-induzzjoni selettiva tal-mewt taċ-ċelloli tal-madwar qed jiġu investigati [54]. It-tneħħija ta 'ċelluli senescent mit-tessuti li qed jixjieħu hija kkunsidrata bħala terapija promettenti kontra t-tixjiħ. Madankollu, taħt ċerti ċirkostanzi, ċelluli tal-ġilda bħal dawn jistgħu wkoll ikollhom rwol pożittiv [55]. Għalhekk, il-modifika SASP u ż-żamma tal-karatteristiċi ta 'benefiċċju tas-senescence taċ-ċelluli jidhru li huma approċċ terapewtiku aktar razzjonali mit-tneħħija taċ-ċelluli senescent.

Mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni kumplessi jikkontrollaw il-produzzjoni SASP. Fattur nukleari k-light-chain enhancer ta 'ċelluli B attivati ​​(NF-kB) huwa fattur ta' traskrizzjoni kruċjali għall-induzzjoni SASP. Madankollu, ir-rispons għall-ħsara tad-DNA (DDR), p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK), CCAAT/proteina li torbot b'enhancer b (C/EBPb), mira mekkanistika ta' rapamycin (mTOR), fosfoinositide-3-kinase (PI3K). ), Janus kinase/transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni (JAK/STAT), protein kinase LD1, u bosta fatturi oħra huma wkoll involuti fir-regolazzjoni tal-produzzjoni SASP minn ċelloli senescent[56].

Mediċini differenti jimblukkaw speċifikament is-sinjali assoċjati mas-sekrezzjoni taċ-ċelluli senescent. Pereżempju, il-glukokortikosterojdi jistgħu jnaqqsu s-sekrezzjoni SASP u l-infjammazzjoni indotta minn ċelluli senescent u SASP minħabba l-kapaċità tagħhom li jnaqqsu l-attività traskrizzjoni ta 'NF-kB[2]. Madankollu, diversi effetti sekondarji avversi tat-trattament tal-glukokortikojdi (eż., traqqiq tal-ġilda u fejqan tal-feriti indebolita) jillimitaw l-applikazzjoni tagħhom bħala senolitiċi tal-ġilda[57]. Regolaturi oħra approvati tas-SASP huma l-mediċina antidijabetika metformin (1,1-dimethyl biguanide) u l-antibijotiku u l-immunosoppressant, rapamycin, li t-tnejn jinterferixxu mal-mogħdijiet NF-KB u mTOR u jnaqqsu l-proċess tat-tixjiħ[23]. Hemm evidenza dejjem tikber li l-flavonoids jistgħu jipprevjenu l-ġilda milli tixjieħ billi jimmiraw mogħdijiet ċellulari kruċjali għar-regolazzjoni tas-senescence ċellulari u l-produzzjoni SASP.

5. Flavonoids bħala Strateġija Senostatic u Senolytic

Flavonoids huma sustanzi naturali bi strutturi fenoliċi varjabbli li fihom 15-il atomu tal-karbonju. Huma jikkonsistu f'żewġ ċrieki tal-benżin konnessi minn katina qasira ta 'tliet karbonju. Wieħed mill-karbonju f'din il-katina huwa mqabbad mal-karbonju f'wieħed miċ-ċrieki tal-benżin, jew permezz ta' pont tal-ossiġnu jew direttament jagħti t-tielet ċirku tan-nofs [58], Figura 1. Sal-lum, aktar minn 8000 flavonoids differenti ġew identifikati [59] .

Flavonoids huma maqsuma f'sottotipi differenti: flavones, flavonols, isoflavones, flavanones, anthoxanthins, anthocyanins, u chalcones. Huma preżenti fil-frott, ħaxix, qmuħ, fjuri, tè, u inbid, u huma magħrufa sew għall-effetti ta 'benefiċċju tagħhom fuq is-saħħa. Il-flavonoids huma komponent indispensabbli ta 'diversi applikazzjonijiet farmaċewtiċi, mediċi u kosmetiċi minħabba l-proprjetajiet antiossidattivi, anti-infjammatorji, anti-mutaġeniċi u anti-karċinoġeniċi tagħhom flimkien mal-kapaċità tagħhom li jimmodulaw il-funzjonijiet kritiċi tal-enżimi. Dawn il-karatteristiċi kollha jagħmlu l-flavonoids kandidati eċċellenti għal terapiji kontra t-tixjiħ.

Ir-rabta msaħħa ta 'NF-kB mad-DNA nukleari hija waħda mill-karatteristiċi tat-tixjiħ u hija osservata f'diversi tessuti. NF-kB huwa fattur ta 'traskrizzjoni kritiku involut fil-produzzjoni ta' SASP u l-patoġenesi ta 'ħafna disturbi relatati mal-età, inkluż mard infjammatorju u metaboliku [60]. Diversi flavonoids jistgħu jfixklu l-attivazzjoni ta 'NF-KB u mogħdijiet relatati, inkluża l-mogħdija ta' sinjalazzjoni kinase 1 assoċjata mar-riċettur IL-1(IRAK1)/IkB u IkBL, li jimblokka SASP in vitro [61]. Analiżi strutturali bl-użu ta' flavones sintetiċi wrew li s-sostituzzjonijiet ta' hydroxyl f'C-2,3,4,5', u 7 huma essenzjali fl-inibizzjoni tal-produzzjoni ta' SASP [62]. Barra minn hekk, il-flavonoids għandhom effett protettiv f'mudelli ta' annimali ta' disturbi relatati mal-età billi jipprevjenu żieda fil-produzzjoni ta' IL-1 u fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF)- [63].

F'din ir-reviżjoni, iffukajna fuq rappreżentanti magħżula ta 'flavones, flavonols, isoflavones, u flavanones, li l-potenzjal anti-infjammatorju tagħhom fil-kuntest tas-senesce taċ-ċelluli tal-ġilda intwera in vitro jew in vivo (Figura 1). Madankollu, għandu jissemma li bosta komposti oħra mill-grupp ta 'flavonoids (eż., curcumin) qed jiġu ttestjati għall-proprjetajiet senolitiċi u emostatiċi tagħhom fil-kuntest ta' disturbi tal-ġilda [64].

5.1.Flavoni

Flavones jseħħu f'varjetà wiesgħa ta 'frott, ħxejjex, u qmuħ taċ-ċereali fil-forma ta' glikosidi. Bħal flavonoid glycosides oħra fl-ikel, flavones għandhom jiġu idrolizzati għal aglycones biex jiġu assorbiti. Imbagħad jiġu metabolizzati għal forom glukuronidati jew sulfatati qabel ma jilħqu ċ-ċirkolazzjoni sistemika. Il-flavones ewlenin fid-dieta huma apigenin u luteolin; madankollu, xi komposti oħra (eż. baicalin u wogonin) huma wkoll ta' min isemmi[65].

5.1.1.Apigenin

Apigenin, flavone preżenti fi frott, ħxejjex u ħxejjex aromatiċi magħżula, jista 'jikkaġuna apoptożi u jinibixxi l-proliferazzjoni u l-anġjoġenesi f'diversi linji taċ-ċelluli tal-kanċer [66]. L-attivitajiet ta’ kontra l-kanċer ta’ apigenin jirriżultaw mill-kapaċità tiegħu li jinteraġixxi mal-mogħdijiet PI3K/protein kinase B (ERK)/mTOR, JAK/STAT, NF-KB, MAPK, u Wnt/-catenin[67]. L-interferenza mas-sinjalar tal-mTOR hija mekkaniżmu dominanti li bih apigenin jinibixxi l-iżvilupp u l-progressjoni tal-kanċer tal-ġilda [68]. Barra minn hekk, apigenin għandu proprjetajiet anti-ossidanti u anti-infjammatorji u jista’ jerġa’ jġib il-funzjoni xierqa tal-ġilda (eż., tiswija tad-DNA u vijabbiltà ta’ keratinoċiti umani u fibroblasti tal-ġilda) wara ħsara kkawżata minn espożizzjoni għar-radjazzjoni UVA u UVB [69-71] . Il-mekkaniżmi molekulari sottostanti dawn il-fenomeni jinvolvu l-abbiltà ta 'apigenin li jinibixxi l-espressjoni ta' cyclooxygenase-2 (COX{-2) u l-mogħdija NF-KB, li tikkontrolla l-infjammazzjoni kkawżata mir-radjazzjoni UVA u UVB [66] . L-interazzjoni bejn apigenin u l-passaġġ NF-kB tidher ukoll li hija mekkaniżmu ewlieni biex titnaqqas is-sekrezzjoni ta’ diversi fatturi SASP (eż., IL-6 u IL{-8) fil-fibroblasti umani indotti biex jgħaddu minn senescenza minn bleomiċina [62]. Barra minn hekk, l-għoti topiku ta' apigenin lill-ġrieden esposti għar-radjazzjoni UVB naqqset l-infjammazzjoni tal-ġilda billi induċiet l-espressjoni ta' trombospondin 1(TSP-1) u irażżan il-livelli ta' IL-6 u IL-12 u infiltrati infjammatorji [72] .

It-tixjiħ huwa assoċjat ma 'livelli miżjuda ta' proteina 10 (IP10) li tista' tinduċi interferon-y li jistgħu jqanqlu risponsi immuni anormali fl-anzjani [73]. Interessanti, apigenin jinibixxi l-produzzjoni ta 'IP10, komponent ta' SASP imnixxi minn fibroblasti senescent. IP10 u chemokines oħra (CXCL9 u CXCL11) jippromwovu rispons Th1 għal ħsara ċellulari. Apigenin jipproteġi l-ġilda kontra l-qerda kkaġunata mir-radjazzjoni UVA u UVB tal-matriċi tal-kollaġen, li tikkawża telf ta 'elastiċità u nixfa tal-ġilda, billi tnaqqas l-attività ta' MMP-1. Jinduċi wkoll sintesi tal-kollaġen tat-tip I u III de novo f'fibroblasti dermali in vitro u jżid il-ħxuna tal-ġilda u d-depożizzjoni tal-kollaġen fid-dermis in vivo fil-ġrieden [74,75]. Dawn l-effetti kontra t-tixjiħ ta 'apigenin ġew ikkonfermati fi provi kliniċi; l-applikazzjoni topika tagħha ttejjeb il-markaturi tat-tixjiħ tal-ġilda, bħall-fermezza, l-elastiċità u t-tikmix fin, u żżomm l-idratazzjoni [70,76].

5.1.2.Baicalin

Baicalin huwa flavone iżolat mill-għeruq ta 'Scutellaria lateriflora Georgi (Huang Qin Fiċ-Ċina) li għandu rwol fil-protezzjoni tal-ġilda kontra ħsara fotoindotta mill-UVB [7]. Din il-funzjoni hija relatata mal-proprjetajiet anti-infjammatorji u antiossidattivi tagħha permezz tal-modulazzjoni ta' NF-KB, COX-1, u attività inducible nitric oxide synthase (iNOS) [78]. Billi jinibixxi l-ġenerazzjoni indotta mill-UV ta 'fibroblasti ROSin, baicalin jipprevjeni l-attivazzjoni ta' fatturi ta 'traskrizzjoni (eż., proteina attivatur 1, AP-1) ​​responsabbli għat-traskrizzjoni ta' ġeni li jikkodifikaw MMP u degradazzjoni sussegwenti tal-kollaġen. Il-proprjetajiet analitiċi tal-baicalin mhumiex limitati għall-effetti tiegħu fuq SASP. Dan il-flavone jista' wkoll inaqqas il-perċentwal ta' ċelluli pożittivi għal -galactosidase u l-espressjoni ta' p16,p21, u p53 f'kulturi ta' fibroblasti trattati bl-UVB[79]. Barra minn hekk, it-trattament tal-fibroblasti tal-ġilda b'baicalin inaqqas in-numru ta' ksur tad-DNA double-strand indotti mill-UVB[79]. Proprjetajiet anti-mutaġeniċi ta 'baicalin intwerew ukoll f'keratinoċiti, fejn dan il-flavone impedixxa l-formazzjoni ta' adducts ossidattivi indotti minn UVC [21]. Madankollu, għandu jiġi enfasizzat li baicalin ma jaffettwax ċelluli li ma ġewx esposti għall-irradjazzjoni UV.

5.1.3.Luteolin

Il-flavone luteolin huwa glycoside li jinsab fi fjuri, ħxejjex aromatiċi, ħxejjex u ħwawar. Wara l-konsum, huwa metabolizzat għall-aglycone attiv, li għandu proprjetajiet antiossidattivi minħabba l-istruttura kimika unika tal-luteolin. Il-bond doppju C2-C3 jagħti idroġenu/elettron u jistabbilizza l-ispeċi radikali u l-grupp oxo f'C4 li jorbot jonji tal-metall transizzjonali (eż., ħadid u ram) biex jipprevjenu ħsara ossidattiva. Billi tnaqqas il-produzzjoni ta' ROS, il-luteolin jimmodula diversi mogħdijiet ċellulari, inklużi MAPK u NF-KB, u diversi ġeni downstream (eż., COX-2, IL-6, IL-1, TNF-a) , li jipproduċu effett anti-infjammatorju [80]. Dawn il-proprjetajiet huma ta 'importanza partikolari fil-kuntest tat-tixjiħ tal-ġilda. Luteolin inaqqas il-produzzjoni ta' ROS indotta mill-UV u r-rilaxx sussegwenti ta' ċitokini pro-infjammatorji (eż., IL-6 u IL-20) minn keratinoċiti u MMP-1 minn fibroblasti [81,82]. Billi tnaqqas il-produzzjoni ta 'ROS, il-luteolin jipprevjeni ż-żieda fid-degradazzjoni tal-aċidu hyaluronic, li, flimkien mal-kollaġen, huwa l-komponent ewlieni mhux fibruż tad-dermis u l-matriċi extraċellulari tal-epidermide [83]. Barra minn hekk, il-luteolin waħdu jew flimkien ma' apigenin jista' jinibixxi direttament il-produzzjoni ta' MMP-1 indotta mill-UVB fil-fibroblasti billi jinibixxi l-influss ta' Ca2t li jipprevjeni l-fosforilazzjoni ta' MAPKs Ca2t/calmodulin dipendenti u t-twaħħil tal-AP-1 fattur ta' traskrizzjoni għall-promotur tal-ġene MMP-1 [84,85].

5.1.4.Wogonin

Wogonin huwa flavone estratt minn Scutellaria baicalensis b'effikaċja ppruvata bħala regolatur SASP fil-kanċer [86]. Billi jinattiva l-mogħdijiet tas-sinjalar MAPK/AP-1 u NF-kB/IKBa, wogonin jirregola l-espressjoni COX-2 u iNOS fil-fibroblasti tal-ġilda u MMP-1 u IL-6 fl-UVB -keratinoċiti indotti [87,8]. Barra minn hekk, it-trattament b'wogonin effettivament jerġa' jġib il-livelli ta' procollagen tat-tip I u jżid l-espressjoni ta' antiossidanti ċitoprotettivi (eż. heme oxygenase-1 [HO{-1] u NAD(P)H dehydrogenase[quinone] 1 [NQ- O1]) fil-keratinoċiti billi jattiva l-fattur tat-tkabbir tat-tumur (TGF-)/passaġġ Smad [88]. Wogonin inaqqas ukoll il-livelli tad-dermis prostaglandin E2 (PGE2), TNF-x, molekula ta' adeżjoni interċellulari-1 (ICAM1), u IL-1 f'mudell ta' annimali ta' infjammazzjoni tal-ġilda meta applikata topikament [87,89,90 ].

5.2.Flavonoli

Flavonols huma l-aktar flavonoids kullimkien fl-ikel, inklużi frott, ħaxix, inbid aħmar, u tè, u huma rappreżentati minn quercetin, kaempferol, u fisetin. Bħal flavonoids oħra, flavonols jakkumulaw fit-tessut tal-pjanti f'forom glycosylated marbuta ma 'mono-, di-, u tri-saccharides. Minħabba l-proprjetajiet antiossidattivi, anti-infjammatorji, anti-kanċeroġeniċi u vażodilatanti tagħhom, il-flavonoli għandhom ħafna benefiċċji għas-saħħa tal-bniedem, inklużi l-effetti tagħhom fuq is-senescenza [91]. 5.2.1.Quercetin

Quercetin huwa preżenti fl-inbid aħmar, frott, u ħxejjex. Jista' jinteraġixxi ma' protein kinase C (PKC) S u Janus kinase 2 (JAK2) biex jimblokka l-espressjoni indotta mill-UV ta' COX-2 u MMP-1 u d-degradazzjoni tal-kollaġen fil-ġilda tal-bniedem u l-fibroblasts tal-ġilda [92] .JAK2 ki-nase huwa regolatur upstream ta 'STAT3. Il-mogħdija STAT3 hija involuta fl-istimulazzjoni tar-risponsi infjammatorji. Min-naħa tiegħu, PKCS huwa regolatur tal-mogħdijiet tas-sinjalar MAPK u Akt u jimmodula l-espressjoni tal-ġeni tal-kollaġen fiċ-ċelloli tal-ġilda [93]. Sejbiet simili ġew mill-istudju b'nanopartiċelli FegOa funzjonalizzati fil-wiċċ quercetin (MNPQ). L-attività ta' proteina kinase attivata minn 5'AMP-attivata mill-MNPQ (AMPK) fil-fibroblasti tal-ġilda hija akkumpanjata minn tnaqqis fin-numru ta' ċelluli senexxenti kkaġunati mill-istress u soppressjoni tas-sekrezzjoni assoċjata mas-senescence tal-medjaturi infjammatorji IL-8 u interferon - [9]. Fil-keratinoċiti, quercetin inaqqas l-attivazzjoni indotta mill-UV ta 'NF-kB, li tirriżulta f'espressjoni mrażżna ta' IL-1, IL-6, IL-8, u TNF-. Ma affettwax l-attivazzjoni medjata mill-UV ta 'ERK, JNK, jew p38. Barra minn hekk, l-induzzjoni ta' ġeni fil-mira AP-1 (eż., MMP-1 u MMP-3) mhijiex imrażżna mill-quercetin [95]. Minbarra li huwa emostatiku, quercetin għandu wkoll proprjetajiet senolitiċi. Il-kombinazzjoni ta 'dasatinib u quercetin effettivament telimina fibroblasts senescent in vitro u tnaqqas is-senescence ta' fibroblasts embrijoniċi tal-ġurdien primarji (MEFs) in vivo fi ġrieden kronoloġikament età jew esposti għar-radjazzjoni u wkoll mudell ta 'ġrieden progeroid [8].

5.2.2.Kaempferol

Il-flavonol kaempferol jinstab f'ħafna pjanti li jittieklu jew tal-mediċina tradizzjonali u għandu proprjetajiet anti-ossidanti u anti-infjammatorji billi jinibixxi l-mogħdijiet tal-iNOS, COX-2, u NF-kB[96]. L-għoti ta' kaempferol lil firien ta' età (24-ta' ġimgħa) inaqqas l-akkumulazzjoni ta' prodotti finali ta' glikazzjoni avvanzata (AGE) f'organi differenti u jnaqqas l-espressjoni tar-riċettur AGE (RAGE) u speċi reattivi (RS) indotti minn AGE. Minħabba li RS huma attivaturi qawwija ta' NF-KB, kemm fibroblasti trattati b'kaempferol kif ukoll annimali għandhom espressjoni aktar baxxa ta' MMP-9, molekuli ta' adeżjoni (eż., ICAM-1), u diversi ġeni pro-infjammatorji. Għaldaqstant, f'fibroblasti senescent indotti minn bleomycin u firien ta 'età, kaempferol jinibixxi l-induzzjoni ta' subsett ta 'SASP mRNA u l-attivazzjoni tal-mogħdija NF-KB [62].

5.2.3.Fisetin

Fisetin huwa flavonol bi struttura kimika simili għal quercetin. Huwa preżenti f'ħafna frott u ħaxix (eż. tuffieħ, kaki, għeneb, basal u ħjar) f'konċentrazzjonijiet relattivament baxxi u f'konċentrazzjonijiet għoljin fil-frawli. Fisetin wera proprjetajiet senolitiċi u emostatiċi qawwija in vitro u in vivo. L-amministrazzjoni ta’ fisetin lill-ġrieden progeroid u qodma tat-tip selvaġġ inaqqas il-markaturi tas-senescence (iep16 u p21), timmodifika l-kompożizzjoni SASP f’tessuti multipli, u tirrestawra l-omeostażi tat-tessuti billi tinibixxi l-mogħdijiet PI3K/AKT/mTOR u NF-KB u l-attività antiossidativa [97 ].

Fil-kuntest tat-tixjiħ tal-ġilda, fisetin jista' jinibixxi l-infjammazzjoni kkaġunata minn TNF- -u ħsara ossidattiva kkaġunata mill-perossidu tal-idroġenu fil-keratinoċiti umani [9]. Jista' wkoll inaqqas il-ħsara kkawżata mill-UVB billi jinibixxi l-ġenerazzjoni ta' ROS u l-mogħdija tas-sinjalar MAPK/AP-1/MP u jnaqqas id-degradazzjoni tal-kollaġen u r-rispons infjammatorju fil-fibroblasti tal-ġilda umana [99]. Meta applikata topikament għal ġrieden bla pil, fisetin jinibixxi iNOS, MMP-1, MMP-2, u COX{-2 u jżid l-espressjoni tal-ġilda tal-filaggrin u l-akkwaporini, u jipproteġi lill-annimali minn foto-infjammazzjoni u it-tnixxif tal-ġilda[10]. Bħalissa għaddejjin provi kliniċi biex jevalwaw il-benefiċċji tat-trattament bil-fisetin fuq diversi aspetti tat-tixjiħ[101]. 5.3.Isoflavones

Isoflavones huma glikosidi idrofiliċi mhux attivi (eż., daidzin u genistein fil-fażola tas-sojja) jew derivattivi lipofiliċi methylated (eż. formononetin u biochanin A fis-silla ħamra) fil-pjanti mill-familja Leguminosae li huma idrolizzati minn -glucosidases fil-passaġġ gastrointestinali . Dawn l-aglycones bijoattivi (eż., daidzein u genistein iffurmati minn daidzin u genistin, rispettivament) huma assorbiti madwar l-epitelju intestinali u metabolizzati għal -glucuronides u esteri tas-sulfat fiċ-ċelloli tal-mukoża intestinali. Dawn il-metaboliti huma sussegwentement eliminati fil-plażma u fil-bili [102].

L-effetti plejotropiċi ta 'isoflavones jiddependu fuq il-kapaċità tagħhom li jinteraġixxu ma' diversi riċetturi nukleari, inklużi riċetturi ta 'estroġenu (ER); riċetturi attivati ​​mill-proliferaturi tal-peroxisome (PPARs) a, S u y; riċettur ta' l-aċidu retinojdi (RAR); u riċettur ta' l-idrokarburi aril (AhR). Madankollu, l-isoflavoni jaġixxu wkoll b'mekkaniżmi indipendenti mir-riċettur nukleari, inkluż l-inibizzjoni tal-proteina tyrosine kinases (eż., ERK1/2, kruċjali għar-regolazzjoni tal-proliferazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli), tnaqqis tal-livelli ta' ROS, induzzjoni ta' enzimi antiossidanti, u inibizzjoni ta' COX{ {4}} u attività ta' NF-kB u sinteżi ta' thromboxane A2(TXA2). Dawn il-funzjonijiet kollha jikkontribwixxu għall-proprjetajiet anti-infjammatorji tal-isoflavones[60]. Daidzein u Genistein

Daidzein waħdu jew flimkien ma' genistein jinibixxi l-espressjoni MMP-1 u MMP-2 indotta mill-UV u d-degradazzjoni tal-kollaġen fil-fibroblasti tal-ġilda tal-bniedem in vitro u fi ġrieden bla pil in vivo [103]. Ir-radjazzjoni UV tista' tfixkel il-matriċi tal-kollaġen tal-ġilda billi tinibixxi l-passaġġ tat-TGF [94]. Daidzein iżid l-espressjoni ta 'TGF u jattiva r-riċetturi tiegħu (transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni 2/3—Smad2/3) fil-fibroblasti tal-ġilda. Importanti, daidzein ma jaffettwax il-vijabbiltà taċ-ċelluli tal-ġilda [104]. Barra minn hekk, permezz tal-interazzjoni tiegħu ma 'RAR fil-keratinoċiti umani, daidzein jista' jinibixxi l-espressjoni ta 'MMP-9, metalloproteinase involuta fl-iżvilupp ta' ulċeri kronika f'pazjenti dijabetiċi [105,106].

Genistein jipprevjeni l-espressjoni COX-2 dipendenti fuq l-UV f'keratinoċiti umani in vitro u r-rilaxx ta' medjaturi pro-infjammatorji[107]. Barra minn hekk, il-ġenistein topiku jew l-equol metabolit tiegħu jipproteġi kontra l-ħsara ossidattiva tad-DNA indotta mill-UVB (formazzjoni tad-DNA pyrimidine dimer) u l-produzzjoni ta’ ROS fil-ġilda tal-ġrieden bla pil[108]. Bħal daidzein, genistein iżid il-ħxuna tal-fibri tal-kollaġen tal-ġilda billi jinduċi l-espressjoni ta 'TGF u jżid l-inibitur tat-tessut tal-livelli tal-proteina tal-metalloproteinase (TIMP) [109]. Kemm genistein kif ukoll daidzein għandhom effetti anti-infjammatorji sinifikanti u jippromwovu t-tiswija tad-DNA ġenomika u mitokondrijali fil-fibroblasti tal-ġilda tal-bniedem esposti għar-radjazzjoni UVB (REF). Jaħdmu wkoll b'mod sinerġiku biex jipproduċu effett fotoprotettiv [110,11]. Barra minn hekk, daidzein u genistein jistimulaw il-produzzjoni ta 'aċidu hyaluronic f'kultura ta' keratinoċiti umani trasformati u ġilda tal-ġrieden bla pil [112].

Hemm studji li jissuġġerixxu li l-amministrazzjoni ta 'isoflavones tista' ireġġa' lura s-sintomi tat-tixjiħ tal-ġilda fil-bnedmin. Pereżempju,12-trattament sistemiku ta' ġimgħa b'40 mg ta' soy isoflavone aglycones tejbet it-tikmix fin u l-elastiċità tal-ġilda fin-nofs. nisa Ġappuniżi ta' età [113]. Madankollu, 24-l-amministrazzjoni topika tal-ġenistein fil-ġimgħa ma kellha l-ebda superjorità fuq l-estradiol u kienet inqas effettiva minn dan l-ormon fit-titjib tal-ħxuna tal-epidermali, in-numru ta’ papillae dermali, fibroblasti, u bastimenti f’nisa wara l-menopawża [114].

5.4.Flavanones

Flavanones jinstabu prinċipalment fil-frott taċ-ċitru; l-aktar flavanone abbundanti huwa naringenin preżenti fil-grejpfrut, lumi, mandarini u larinġ. Naringenin għandu ħafna proprjetajiet farmakoloġiċi, inklużi anti-ateroġeniċi, kontra l-kanċer, antiossidanti u anti-infjammatorji. Fil-kuntest tat-tixjiħ tal-ġilda, naringenin jista 'jipproteġi l-keratinoċiti umani kontra l-karċinoġenesi indotta mill-UVB u t-tixjiħ in vitro u stress ossidattiv u infjammazzjoni iġġenerat mill-UVB in vivo [115,116]. Naringenin topiku jipproteġi ġrieden bla pil minn ħsara fil-ġilda kkaġunata mill-UVB billi jinibixxi l-produzzjoni ta’ komponenti SASP (TNF-a, IL-1, IL-6, u IL{-10) u idroperossidi tal-lipidi, filwaqt li iż-żamma tal-espressjoni tal-ġeni antiossidanti, inklużi l-glutathione peroxidase 1, il-glutathione reductase, u l-fattur nukleari erythroid 2-relatat fattur 2(Nrf2)traskrizzjoni fattur [117]. Dawn l-effetti huma parzjalment dovuti għall-kapaċità tan-naringenin li jnaqqas il-livelli ta' NF-kB, MMP-1, u MMP-3 [118].

Il-mekkaniżmi tal-azzjonijiet emostatiċi u senolitiċi tas-sottotipi differenti tal-flavonojdi fil-kuntest tat-tixjiħ tal-ġilda huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1.

6. Sommarju u Konklużjonijiet

L-immirar taċ-ċelloli senescent sar terapija alternattiva għat-trattament ta 'diversi kundizzjonijiet u mard relatati mal-età. Dan l-immirar jista 'jinkiseb fuq żewġ livelli: eliminazzjoni speċifika ta' ċelluli senescent u inibizzjoni tal-fenotip sekretorju tagħhom. Minħabba li ċ-ċelloli senescent għandhom rwol sinifikanti fil-fiżjoloġija u l-patofiżjoloġija tal-ġilda, l-eliminazzjoni tagħhom jista 'jkollha effetti avversi imprevedibbli. Għalhekk, il-modulazzjoni ta 'SASP tista' tkun strateġija aktar sigura biex tikkontrobattu s-senescence taċ-ċelluli tal-ġilda. Studji in vitro u in vivo jissuġġerixxu li l-amministrazzjoni ta 'flavonoids kemm topikament kif ukoll sistemikament għandha ħafna benefiċċji f'dan ir-rigward. Madankollu, minħabba l-eteroġeneità tal-protokolli tal-istudju, dawn is-sejbiet pre-kliniċi ma jistgħux jiġu tradotti direttament fil-prattika klinika. Għalhekk, għad għandna nuqqas ta 'studji kliniċi konvinċenti biex jikkonfermaw l-effettività u s-sigurtà tal-flavonoids fit-trattament ta' bidliet u leżjonijiet fil-ġilda relatati mal-età. Hemm bżonn ta' riċerka addizzjonali biex jiġi ottimizzat it-trattament xieraq u jiġu vvalutati l-effetti negattivi potenzjali tal-applikazzjonijiet tal-flavonojdi. Il-provi kliniċi għandhom ikunu appoġġjati minn riżultati solidi pre-kliniċi miksuba f'mudelli ċellulari u ta' l-annimali xierqa. Huwa wkoll meħtieġ li tiġi żviluppata skema ta 'trattament u markaturi taċ-ċelluli xierqa biex tiġi vvalutata l-effettività tat-terapija. Barra minn hekk, il-protokolli ta' riċerka għandhom ikunu unifikati sabiex ir-riżultati miksuba b'mudelli ta' riċerka differenti jkunu komparabbli u tradotti għall-prattika klinika.

B'kont meħud tal-effett ta 'benefiċċju potenzjali tal-flavonoids fuq it-tixjiħ tal-ġilda, dieta b'ħafna ħxejjex, frott u ċereali, li huma sors naturali ta' dawn il-komposti, għandha tkun rakkomandata fil-ġestjoni ġenerali kontra t-tixjiħ. Importanti, il-prodotti naturali jikkostitwixxu taħlita ta 'diversi flavonoids li jistgħu jaġixxu b'mod komprensiv u sinerġistiku u, għalhekk, huma aktar effettivi minn komposti evalwati f'ambjenti sperimentali. Barra minn hekk, peress li l-flavonoids fi prodotti naturali huma preżenti f'konċentrazzjonijiet ħfief/moderati, jistgħu jiġu amministrati b'mod sigur mingħajr ir-riskju ta 'doża eċċessiva. Barra minn hekk, provi pre-kliniċi wrew firxa terapewtika sikura wiesgħa ta 'flavonoids. Għalhekk, nutraċewtiċi u supplimenti tad-dieta li fihom kemm flavonoids naturali kif ukoll komposti semi-sintetiċi u sintetiċi b'varjetà ta 'sostituenti u attività ppruvata jistgħu jitqiesu bħala metodu razzjonali ta' prevenzjoni tat-tixjiħ tal-ġilda.

dan l-artikolu huwa estratt minn Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6814. https://doi.org/10.3390/ijms22136814 https://www.mdpi.com/journal/ijms