Tfittxija tal-pillola ta 'Ponce De Leon: Sfidi fl-Iskrinjar għall-Molekuli Kontra l-Aging

Astratt

It-tixjiħ huwa kkaratterizzat mill-akkumulazzjoni progressiva ta 'bidliet deġenerattivi, li jwasslu f'funzjoni indebolita u probabbiltà akbar ta' mewt. Huwa l-fattur ta’ riskju sinifikanti għal ħafna patoloġiji umani – inkluż il-kanċer,dijabete tat-tip 2, ukardjovaskulariumard newrodeġenerattiv– u konsegwentement jeżerċita pedaġġ soċjali u ekonomiku enormi. L-għan primarju tar-riċerka dwar ix-xjuħija huwa li jiġu żviluppati interventi li jistgħuittardja l-bidu ta' mard multipli ta' l-etàuittawwal ħajja b'saħħitha(saħħa). L-osservazzjoni li l-lonġevità u s-saħħa mtejba tista 'tinkiseb f'organiżmi mudellb'restrizzjoni tad-dieta jew sempliċi ġenetika manipulazzjonijietwassal għall-kaċċa għal komposti kimiċi li jistgħu jżidu l-ħajja. Ħafna mill-mogħdijiet li jimmodulaw ir-rata tat-tixjiħ fil-mammiferi għandhom omologi fil-ħmira, dubbien, u dud, li jissuġġerixxu li screening inizjali biex jiġu identifikati interventi farmakoloġiċi bħal dawn jista 'jkun possibbli bl-użu ta' mudelli invertebrati. F'dawn l-aħħar snin, ġew identifikati diversi komposti li jistgħujestendu l-ħajja fl-invertebrati, u anke fil-annimali gerriema. Hawnhekk, aħna niġbru fil-qosor l-istrateġiji użati, u l-progress li sar, fl-identifikazzjoni ta 'komposti li kapaċi jestendu l-ħajja f'organiżmi li jvarjaw minn invertebrati għal ġrieden u niddiskutu l-isfidi formidabbli fit-traduzzjoni ta' dan ix-xogħol għal terapiji umani.

Ikklikkja Hawnhekk Biex Ikseb Aktar Informazzjoni Dwar Molekuli Anti-Aging F'Cistanche

Kliem ewlienitixjiħ,mediċina kontra t-tixjiħ, mard relatat mal-età

Introduzzjoni

Tixjiħhija kkaratterizzata minn bidliet molekulari, ċellulari u organiżmi li jwasslu fl-inkapaċità ta' organiżmu li jżomm l-integrità fiżjoloġika1. Fil-bnedmin, ix-xjuħija hija assoċjata ma’ predispożizzjoni akbar għal varjetà wiesgħa ta’ mard, inkluż kanċer, dijabete tat-tip 2 (T2D), newrodeġenerazzjoni, u mard kardjovaskulari, li jwassal għal żieda fil-morbidità u l-mortalità.1,2. L-objettiv fit-tul tar-riċerka dwar ix-xjuħija huwa li jiġu żviluppati interventi li jistgħu jdewmu l-bidu tal-mard assoċjat mal-età u jippromwovu l-lonġevità. B'dan il-għan, ir-riċerka fil-bijoġrontoloġija hija ffukata fuq l-eluċidazzjoni tal-mekkaniżmi bażiċi tat-tixjiħ. L-evidenza attwali tissuġġerixxi li ħafna minn dawn il-mekkaniżmi huma kkonservati fost ewkarjoti, mill-ħmira sal-mammiferi.

F'dawn l-aħħar deċennji, ix-xogħol f'organiżmi diversi identifika mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ċellulari li jimmodulaw ir-rata tat-tixjiħ3,4. Ħafna minn dawn il-mogħdijiet normalment jiffunzjonaw biex iħossu l-istatus nutrittiv tal-organiżmu (Figura 1) u tibda kaskati tas-sinjalar li jimmodulaw mogħdijiet speċifiċi inter u intra-ċellulari u jbiddlu l-fiżjoloġija taċ-ċelluli fil-mira kif xieraq2. Dawn il-mogħdijiet li jħossu n-nutrijenti, li jinkludu l-insulina u l-fattur ta’ tkabbir li jixbah l-insulina (IGF) is-sinjalar (IIS)5 , il-mira tas-sinjalar rapamycin (mTOR).6, adenosine monophosphate (AMP)-attivat protein kinase (AMPK) sinjalazzjoni7, u sirtuini8, tikkoordina t-tkabbir ċellulari u l-proċessi relatati mal-metaboliżmu u tintegrahom ma 'livelli ta' nutrijenti, enerġija, fatturi ta 'tkabbir, u stress. Meta l-livelli tan-nutrijenti u l-indikazzjonijiet tat-tkabbir jitnaqqsu, is-sinjalar minn dawn il-mogħdijiet jinbidel. Manipulazzjoni ġenetika jew, f'xi każijiet, farmakoloġika ta 'dawn il-mogħdijiet tista' twassal għal estensjoni tal-ħajja, filwaqt li disregolazzjoni assoċjata mal-età tista 'tikkontribwixxi għas-senescence organiżmi.

Restrizzjoni tad-dieta (DR), reġim tad-dieta li jinvolvi jew tnaqqis fl-inġestjoni ġenerali tal-kaloriji mingħajr malnutrizzjoni jew konsum imnaqqas ta’komponenti tad-dietabħalechinacoside, huwa l-aħjar intervent ikkaratterizzat liinaqqas it-tixjiħ u jdewwem il-mard f'firxa wiesgħa ta' speċi9,10. L-effettituri molekulari implikati fil-medjazzjoni tal-effetti notevoli tad-DR jinkludu dawn il-mogħdijiet ta 'sensing ta' nutrijenti9. L-evidenza inizjali tissuġġerixxi li xi wħud minn dawn l-istess mogħdijiet jistgħu jaffettwaw ix-xjuħija u l-mard fil-bnedmin ukoll. Per eżempju, varjanti ġenetiċi fil-FOXO3Aġene, li jikkodifika fattur ta' traskrizzjoni 'l isfel mill-IIS, ġew marbuta mal-lonġevità tal-bniedem11–16. Individwi b'Laron dwarfism għandhom ħafnalivelli mnaqqsa ta' IGF1 fis-serum u protezzjoni profonda mit-T2D u l-kanċer17. L-interventi farmakoloġiċi li parzjalment jimitaw id-DR billi jimmodulaw l-attivitajiet ta 'dawn il-mogħdijiet li jħossu n-nutrijenti għandhom il-potenzjal li jtejbu l-medda tas-saħħa u jippromwovu l-lonġevità. Pereżempju, rapamycin, inibitur speċifiku ta’ mTOR, ġie propost li jipprovoka xi wħud mill-effetti ta’ benefiċċju tad-DR taħt kundizzjonijiet ta’ għalf u nutrijenti standard.18. Bl-istess mod, numru żgħir ta 'molekuli oħra bħall-metformin u r-resveratrol intwera li jimmodula s-sinjalar tan-nutrijenti u jippromwovi saħħa f'organiżmi mudell multipli u huma diskussi fid-dettall sussegwentement.

Figura 1.Sommarju ta 'diversi fatturi li jistgħu jikkontribwixxu għat-tixjiħ.Disregolazzjoni tal-mogħdijiet li jħossu n-nutrijenti, disfunzjoni mitokondrijali, telf ta 'proteostasi, attrizzjoni taċ-ċelluli staminali, ħsara akkumulata fid-DNA, awtofaġija mnaqqsa, akkumulazzjoni ta' ċelloli senescent, u infjammazzjoni sterili miżjuda huma xi mogħdijiet importanti maħsuba biex imexxu t-tixjiħ1.

Minbarra d-disregolazzjoni tal-mogħdijiet li jħossu n-nutrijenti, mekkaniżmi kkonservati oħra implikati fil-manifestazzjonijiet ħżiena tat-tixjiħ jinkludu (Figura 1) i)disfunzjoni mitokondrijali, li twassal għal metaboliżmu respiratorju indebolit, żieda fil-ġenerazzjoni ta 'speċi reattivi ta' ossiġnu (ROS), kif ukoll konsegwenzi potenzjalment oħra,ii)żieda fl-akkumulazzjoni ta’ ħsara fid-DNA, indotta minn insulti eżoġeni u perikli endoġeni inklużi żbalji ta’ replikazzjoni tad-DNA u ROS,iii)proteostasi mnaqqsa assoċjata ma' żieda fit-tiwi u l-aggregazzjoni ħażin tal-proteini,iv)senescenza ċellulari, li tikkontribwixxi għal disfunzjoni tat-tessut,v)żieda fl-infjammazzjoni sterili,vi)attrizzjoni taċ-ċelloli staminali, uvii)alterazzjonijiet epiġenetiċi1,19. Għal diskussjoni aktar kompluta ta 'mekkaniżmi ta' tixjiħ konservati, il-qarrej huwa riferut band'oħra1. Aġenti farmakoloġiċi li jimmiraw xi wħud minn dawn il-bidliet jirrappreżentaw mediċini kandidati kontra t-tixjiħ. F'din ir-reviżjoni, aħna se nipprovdu ħarsa ġenerali lejn l-interventi farmakoloġiċi bil-kapaċitajiet magħrufa jew potenzjali biex idewmu t-tixjiħ u jippromwovu s-saħħa tal-ħajja tard. L-ewwel, aħna nġabru fil-qosor il-kontribuzzjonijiet ewlenin li l-istudji f'sistemi ta 'mudelli invertebrati għamlu lejn sforzi ta' screening biex jiġu identifikati mediċini kontra t-tixjiħ ta 'molekula żgħira. Imbagħad aħna niffukaw fil-fond fuq molekuli li bħalissa qed jiġu studjati għall-potenzjal tagħhom li jestendu l-ħajja u jdewmu l-mard. Fl-aħħarnett, se jiġu diskussi sfidi fl-iskrinjar għal mediċini ġodda kontra l-anzjanità u fit-traduzzjoni ta’ dan ix-xogħol għall-bnedmin.

Invertebrati bħala sistemi mudell għall-iskrin tal-molekuli żgħar pro-lonġevità

Minħabba varjetà ta 'fatturi - notevolment inkluż il-faċilità ta' manipulazzjoni ġenetika u fiżjoloġija simili għal dik tal-bnedmin - il-ġurdien sar l-organiżmu mudell mammiferu preeminenti fil-bijoloġija li qed tixjieħ.20. Madankollu, fid-dawl tal-ispejjeż għoljin tad-djar u l-ħajja relattivament twila tal-ġrieden, screening imparzjali fuq skala kbira biex jiġu identifikati mediċini kontra t-tixjiħ mhuwiex fattibbli f'dan l-organiżmu. Bir-realizzazzjoni li ħafna mogħdijiet relatati mat-tixjiħ huma kkonservati b'mod evoluttiv, anke fost speċijiet diverġenti ħafna, mudelli invertebrati ta 'ħajja qasira minflok ġew impjegati għal tali screening. In-nematoduCaenorhabditis elegans– bil-ħajja qasira tagħha ta '~3 ġimgħat, faċilità ta' kultura u manipulazzjoni ġenetika, u bijoloġija tat-tixjiħ karatterizzata tajjeb – tirrappreżenta sistema mudell attraenti ħafna għall-iskrinjar kimiku biex jiġu identifikati komposti li jimmodulaw il-ħajja u fenotipi relatati mal-età. Tabilħaqq, bosta studji identifikaw numru ta 'komposti kandidati kontra t-tixjiħ bl-użuC. elegansbħala organiżmu mudell. Sal-lum, l-aktar komprensiva molekula żgħira iskrin ħajja bl-użuC. eleganstmexxiet minn Petraschecket al., li evalwa 88,000 kimiċi għall-kapaċità tagħhom li jtejbu l-lonġevità21. Huma identifikaw 115-il kompost li żiedu b'mod sinifikanti l-ħajja tad-dudu. Interessanti, wieħed minn dawn wera xebh strutturali ma 'antidipressanti umani li jaffettwaw is-sinjalar min-newrotrasmettitur serotonin. Sussegwentement sabu li mianserin, antagonist tar-riċettur tas-serotonin użat bħala antidipressant fil-bnedmin, jestendiC. elegansħajja meta amministrata f'50 μM, x'aktarx permezz ta' mekkaniżmi marbuta ma' DR21. F'evalwazzjoni ta '19-il kompost b'effetti magħrufa fuq il-fiżjoloġija tal-bniedem, Evasonet al.irrappurtaw li l-antikonvulsivi ethosuximide (dożati f'2 u 4 mg/mL), trimethadione (4 mg/mL), u 3,3-diethyl-2-pyrrolidinone (2 mg/mL) ttardjaw bidliet relatati mal-età u żdieduC. elegansit-tul tal-ħajja22

Bl-użu ta 'approċċ bijoinformatiku biex jidentifika DR mimetics, Calvertet al.analizzat mediċini li jinduċu bidliet fl-espressjoni tal-ġeni simili għal dawk assoċjati mad-DR u identifikaw 11-il molekula żgħira b'din il-proprjetà23. Interessanti, fost ħames mediċini ttestjati, erbgħa - rapamycin (mgħoti f'10 μM), allantoin (250 μM), trichostatin A (100 μM), u LY-294002 (100 μM) - ipprovokaw żieda fit-tul tal-ħajja u s-saħħa fl-ambjent naturali. tip (WT)C. elegans. Bil-maqlub, l-ebda effetti ta 'lonġevità ma ġew osservati fil-tiekol-2sfond mutant, mudell DR ġenetiku, li jissuġġerixxi li l-effetti li jestendu l-ħajja ta 'dawn il-mediċini jistgħu tabilħaqq iseħħu permezz ta' mekkaniżmi relatati mad-DR23. 

Studju ta’ Alavezet al.irrapporta li l-komposti li jorbtu l-amilojdi jżommu l-omeostasi tal-proteini u jestendu l-ħajja fiC. elegans24. L-espożizzjoni tad-dud WT għaż-żebgħa li tgħaqqad l-amilojde Thioflavin T (ThT) jew f’50 jew 100 μM matul l-età adulta żiedet il-ħajja medjana b’60 fil-mija u l-ħajja massima b’43–78 fil-mija24. It-trattament b'ThT naqqas A -aggregazzjoni u l-integrità tal-muskoli ppreservata fiC. elegansmudelli tal-marda ta 'Alzheimer (AD), li jirriżultaw fi proporzjon imnaqqas ta' dud paralizzati. L-amministrazzjoni ta' ThT trażżan ukoll it-tossiċità assoċjata ma' proteini metastabbli fid-dud mutanti24. Is-soppressjoni medjata mit-ThT tal-aggregazzjoni tal-proteini u l-estensjoni tat-tul tal-ħajja tiddependi fuq chaperones molekulari, awtofaġija, funzjoni proteasomali, ir-regolatur tal-proteostasi fattur ta' xokk tas-sħana 1 (HSF-1), u r-reżistenza għall-istress u l-fattur ta' traskrizzjoni tal-lonġevità SKN-124. Komposti b'xebh strutturali ma 'ThT estendew ukoll il-ħajja tad-dudu sa 40 fil-mija, iżda f'konċentrazzjonijiet sinifikament aktar baxxi minn ThT. Barra minn hekk, l-espożizzjoni għal komposti oħra li jorbtu ma' proteini aggregati bħal curcumin (100 μM) u rifampicin (10-100 μM) estendiet il-ħajja tad-dudu sa 45 fil-mija.24. Dawn ir-riżultati jenfasizzaw l-importanza tal-proteostasi fit-tul tas-saħħa tad-dud u fit-tul tal-ħajja u jipprovdu aktar impetu għall-iżvilupp ta 'interventi li kapaċi jżommu l-proteostasi biex irażżnu t-tixjiħ u l-mard relatat mal-età.

L-Istitut Nazzjonali tax-Xjuħija reċentement sponsorja programm ta 'intervent farmakoloġiku bl-użuDisturbi fil- ġilda u fit- tessuti ta ' taħt il- ġildabħala sistema mudell, analoga għal sforzi simili li għaddejjin fil-maws. Il-Disturbi fil- ġilda u fit- tessuti ta ' taħt il- ġildaIntervent Testing Program (CITP) huwa sforz multi-istituzzjonali mmirat biex jidentifika komposti bil-kapaċità li jestendu l-ħajja u jtejbu l-medda tas-saħħa, bl-użuDisturbi fil- ġilda u fit- tessuti ta ' taħt il- ġildaspeċi u razez multipli taC. elegans. L-identifikazzjoni ta 'komposti li huma effettivi f'popolazzjonijiet tad-dud ġenetikament differenti tista' taċċellera l-iskoperta ta 'interventi li jistgħu jestendu l-ħajja/tul ta' saħħa fi speċi oħra, potenzjalment inklużi l-bnedmin.

Il-fly flyDrosophila melanogasterjirrappreżenta mudell ieħor adattat għall-iskrinjar ta 'komposti kontra t-tixjiħ25. Varjetà wiesgħa ta 'razez ġenetiċi ta'D. melanogasterhuma disponibbli, b'tul ta' ħajja medju differenti, utli għall-validazzjoni tal-effikaċja tal-kompost fuq sfondi ġenetiċi multipli. Simili għalC. elegans, Drosophilagħandu ħajja qasira, u l-ħafna għodod ġenetiċi disponibbli f'dan l-organiżmu jiffaċilitaw l-istudju mekkanistiku tal-komposti taċ-ċomb25. L-ewwel studju li jirrapporta l-estensjoni tal-ħajja fiDrosophilabl-amministrazzjoni ta 'droga saret minn KangET AL.,li wera li tmigħDrosophila4-phenylbutyrate f'5–10 mM – mediċina b'attivitajiet multipli, inkluża l-inibizzjoni tal-histone deacetylase – żied b'mod sinifikanti kemm il-ħajja medjana kif ukoll dik massima mingħajr impatti negattivi fuq il-lokomozzjoni, ir-reżistenza għall-istress, jew ir-riproduzzjoni26. Studju aktar reċenti ddeskriva l-iskrinjar ta 'inibituri ta' protein kinase għal effetti fuqDrosophilait-tul tal-ħajja27. Fost it-80 inibitur ittestjati f'dan l-istudju, 17 żdiedu b'mod sinifikantiDrosophilaħajja mingħajr ma jaffettwa l-konsum tal-ikel jew il-konsum, li jindika li l-effetti ta 'dawn l-inibituri fuqDrosophilaħajja ma jinvolvux DR27. F'dan ir-rigward, studju reċenti minn Slacket al.irrapporta li l-attenwazzjoni tas-sinjalar RAS-Erk-ETS tirriżulta f'IIS imnaqqsa u tipprovoka estensjoni tal-ħajja f'Drosophila28. Trametinib (1.56–15.6 μM), inibitur tal-MEK speċifiku ħafna li jnaqqas is-sinjalar 'l isfel minn RAS, jista' jtawwal il-ħajja medjana tan-nisaDrosophilasa 12 fil-mija (p=1.92 × 10-10), u f'dożi ogħla (156 μM), ittejjeb is-sopravivenza tard tal-ħajja28. L-għoti ta' trametinib kien effettiv biex jippromwovi l-lonġevità tat-titjir anke meta ngħata lil annimali ta' età medja. Dawn u sejbiet simili ma' mediċini oħra -cf. estensjoni tal-ħajja tal-ġrieden permezz ta’ trattament ta’ rapamycin mibdi fl-età tan-nofs, ara hawn taħt – tqajjem il-possibbiltà li mediċini kontra t-tixjiħ fil-bnedmin jistgħu jkunu effettivi anke meta jingħataw lil individwi anzjani, u b’hekk jiġu evitati effetti sekondarji potenzjali tal-iżvilupp ta’ dawn il-mediċini.

Komposti li jimmodulaw it-tixjiħ u l-fenotipi assoċjati mal-età fil-mammiferi

L-inibitur mTOR rapamicin

mTOR huwa serine/threonine kinase kkonservat li jħoss u jirrispondi għad-disponibbiltà tan-nutrijenti, il-fatturi tat-tkabbir, u l-istress ambjentali u għandu rwol ewlieni fit-tkattir tat-tkabbir.6,29. F'ewkarjoti multiċellulari, mTOR jeżisti f'żewġ kumplessi multi-proteini distinti, mTORC1 u mTORC2, distinti mill-assoċjazzjoni tagħhom mal-proteina assoċjata ma' regolazzjoni ta' mTOR (RAPTOR) u sieħba insensittiva għar-rapamiċina ta' mTOR (RICTOR), rispettivament.30,31. Rapamycin jifforma kumpless mal-proteina FKBP12, li torbot ma 'mTORC1 u jinibixxi l-attività tiegħu 32. Importanti, it-trattament kroniku b'rapamicin jinibixxi wkoll mTORC233. L-attività mTORC1 hija regolata minn nutrijenti (glukożju uechinacoside), ċitokini, ormoni (insulina jew IGF1), enerġija (livelli ATP), u stress ossidattiv permezz tas-sinjalar PI3K, AKT, u AMPK6. Il-medjaturi ewlenin downstream tas-sinjalar mTORC1 huma mogħdijiet li jikkontrollaw it-tkabbir taċ-ċelluli, il-proliferazzjoni, ir-rispons għall-istress u l-awtofaġija.29,34. mTORC1, għalhekk, jintegra b'mod kritiku t-tkabbir u l-manutenzjoni ċellulari mad-disponibbiltà tan-nutrijenti, indikazzjonijiet ormonali, u stimuli ambjentali oħra.

Numru ta 'studji stabbilixxew rabta bejn il-mogħdijiet tas-sinjalar tal-mTOR u l-lonġevità f'organiżmi li jvarjaw minn ħmira sa mammiferi. L-inibizzjoni tas-sinjalar tal-mTOR b'mezzi ġenetiċi jew farmakoloġiċi testendi l-ħajja fil-ħmira35–37, nematodi38,39, dubbien tal-frott40, u ġrieden33,41–47. Bl-istess mod, it-tħassir ġenetiku fil-ġrieden tal-effettur mTORC1 downstream, S6 kinase 1, iżid il-metaboliżmu ossidattiv, jipproteġi kontra l-obeżità kkaġunata mill-età u mid-dieta, u żżid il-ħajja tan-nisa47,48. B'mod konsistenti, attività msaħħa tal-mira mTORC1 4E-BP1 fil-muskoli skeletriċi tirriżulta f'żieda fil-metaboliżmu ossidattiv u tipproteġi l-ġrieden mid-dieta u disfunzjoni metabolika indotta mill-età.49.

Fi studju importanti, l-Interventions Testing Program (ITP) tal-NIA wera li t-trattament ta’ stokk tal-ġrieden ġenetikament eteroġenju bl-inibitur mTOR rapamycin (amministrat f’14 mg/kg ikel; 2.24 mg/kg piż tal-ġisem/jum) beda jew f’9 xhur jew 20 xahar ta' ħajja estiża fiż-żewġ sessi43,50. Studju ta' segwitu wera li ż-żieda fil-ħajja tal-ġrieden indotta minn rapamycin hija dipendenti fuq id-doża u s-sess. F'konċentrazzjoni partikolari ta' rapamycin, ġrieden nisa wrew żieda akbar fit-tul tal-ħajja milli għamlu l-irġiel, li kkorrelata ma' livelli ogħla ta' rapamycin fid-demm miksuba fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel51. It-trattament b'Rapamycin wassal għal bidliet kompletament distinti fl-espressjoni tal-ġeni fl-irġiel u fin-nisa, li jimplika l-eżistenza ta' reazzjonijiet speċifiċi għas-sess għall-inibizzjoni tal-mTOR51. Barra minn hekk, il-mudelli ta’ espressjoni ta’ enzimi li jimmetabolizzaw il-ksenobijotiċi fil-fwied ta’ ġrieden ittrattati bir-rapamiċina (14 mg/kg ikel) kienu differenti b’mod impressjonanti minn dawk f’annimali esposti għal DR ta’ 12-il xahar.51. Tabilħaqq, DR huwa inqas effettiv fl-estensjoni tal-ħajja meta jinbeda aktar tard fil-ħajja52–54, filwaqt li t-trattament b'rapamycin jestendi l-ħajja tal-ġrieden, anke meta jinbeda fl-età tan-nofs43,55. B'mod kruċjali, l-estensjoni tal-ħajja kkaġunata minn rapamycin fil-ġrieden ġiet osservata wkoll fi sfondi ġenetiċi diversi41,42,44,56. 

Mekkaniżmi ta 'estensjoni tal-lonġevità minn rapamicin jibqgħu suġġett diskuss ħafna fil-bijoloġija tax-xjuħija 56,57. Rapamycin għandu proprjetajiet anti-neoplastiċi58–60, u l-kanċer huwa l-kawża ewlenija tal-mewt fil-biċċa l-kbira tar-razez tal-ġrieden li juru estensjoni tal-ħajja medjata mir-rapamicin43,61. F'dan il-kuntest, spjegazzjoni plawsibbli waħda għall-estensjoni tal-ħajja tal-ġrieden minn rapamycin hija li din il-mediċina trażżan il-bidu u/jew l-aggressività ta 'kanċer letali. Madankollu, xi investigaturi rrappurtaw li rapamycin jinibixxi wkoll fenotipi assoċjati mal-età minbarra n-neoplażja62,63, jissuġġerixxi bil-qawwa li din il-mediċina għandha effetti usa 'kontra t-tixjiħ. B'kuntrast, studju eżawrjenti riċenti minn Neffet al.sostna li l-effetti ta 'rapamicin fuq fenotipi li qed tixjieħgħal kull sekienu pjuttost limitati56. F'dan ir-rigward, saru osservazzjonijiet konfliġġenti dwar l-effetti tat-trattament b'rapamiċina f'mudelli tal-ġrieden ta' AD.64. Trattament fit-tul b'rapamicin wassal għal titjib fl-imġieba f'mudelli ta' AD tal-ġrieden u wassal għal tnaqqis medjat mill-awtofaġija f'A u livelli tau iperfosforilati65,66. Bil-maqlub, rapamycin intwera li jippromwovi A produzzjoni67,68u wassal għal żieda fl-A -mewt taċ-ċelluli indotta69.

Rapamycin għandu effetti sekondarji sinifikanti - disfunzjoni metabolika, katarretti, u atrofija testikolari b'mod partikolari - li jistgħu jillimitaw l-utilità fit-tul tiegħu bħala trattament kontra t-tixjiħ fil-bnedmin70,71. L-aktar importanti, minħabba l-effetti immunomodulatorji ta 'inibituri mTOR, it-trattament ta' pazjenti umani bil-mediċina li tixbaħ rapamycin everolimus/RAD001 hija assoċjata ma 'inċidenza ogħla ta' infezzjoni f'individwi b'mard bħall-kanċer.72,73u kumpless ta' sklerożi tuberuża (TSC)74. Bil-maqlub, studju reċenti wera li l-amministrazzjoni għal żmien qasir ta' everolimus/RAD001 lil individwi anzjani b'saħħithom tejbet ir-rispons immunoloġiku għat-tilqim tal-influwenza, b'effetti sekondarji modesti 75. Tnaqqis fir-rispons tal-vaċċin tal-influwenza huwa sfida klinika ewlenija f'popolazzjonijiet anzjani.76. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li amministrazzjoni intermittenti jew għal żmien qasir ta 'rapamicin jew inibituri mTOR oħra jistgħu jrażżnu ċerti effetti funzjonalment importanti tat-tixjiħ, bħal rispons fqir ta' immunizzazzjoni filwaqt li jiġu evitati l-konsegwenzi negattivi assoċjati mal-użu kroniku ta 'dawn l-aġenti. Studju riċenti fil-ġrieden huwa konsistenti ma 'din il-fehma, li jidentifika reġim ta' amministrazzjoni ta 'rapamicin intermittenti fil-ġrieden li jimminimizza disfunzjoni metabolika filwaqt li jżomm soppressjoni kronika ta' mTORC1 fit-tessut xaħmi, għalkemm mhux f'tessuti oħra 77. Ikun ta 'interess kbir li jiġu evalwati l-effetti ta' ġrieden. reġimi ta' dożaġġ intermittenti bħal dawn fuq firxa wiesgħa ta' fenotipi assoċjati mal-età u fuq il-ħajja.

Metformin u biguanides oħraMetformin, aġent anti-gliċemiku biguanide orali, huwa l-iktar mediċina użata fit-trattament tas-sindromu metaboliku u T2D. Il-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' metformin mhuwiex mifhum kompletament u x'aktarx li jkun multi-fatturali. Ġie rrappurtat li jnaqqas il-livelli tal-glukożju fis-serum billi jinibixxi l-Kumpless I tal-katina respiratorja fl-epatoċiti78, li jirriżulta fi produzzjoni mnaqqsa ta 'ATP u jattiva l-LKB1 u AMPK kinases, li jrażżan il-glukoneġenesi epatika79,80. Metformin ġie rrappurtat li jattiva l-AMPK f'ħafna tessuti oħra, inkluż xaħmi, muskoli skeletriċi, qalb, frixa. -ċelluli, u hypothalamus b'effetti fiżjoloġiċi ta 'benefiċċju potenzjali f'pazjenti b'T2D81,82. Madankollu, metformin jeżerċita wkoll effetti importanti indipendenti minn AMPK u LKB183, e.g.billi jantagonizza l-azzjoni tal-glucagon84. Riċentement, ġie żvelat mekkaniżmu ieħor indipendenti mill-AMPK għall-metformin. Studju ta’ Madirajuet al.wera li l-metformin jinibixxi b'mod mhux kompetittiv l-enżima tax-shuttle redox glycerophosphate dehydrogenase mitokondrijali, iżid l-istat redox ċitosoliku u jnaqqas l-istat redox mitokondrijali85. Dan irażżan il-glukoneġenesi epatika billi jnaqqas il-konverżjoni tal-lactate u glycerol għal glukożju 85. Għalkemm il-metformin bħalissa huwa approvat għat-trattament tat-T2D, letteratura kbira tissuġġerixxi l-effikaċja tal-metformin kontra kundizzjonijiet oħra, partikolarment mard kardjovaskulari u kanċer78. F'dan ir-rigward, studju reċenti wera li metformin inaqqas it-tumuriġenesi billi jinibixxi l-Kumpless I mitokondrijali fiċ-ċelloli tal-kanċer86.

L-attivazzjoni tal-AMPK tipprovoka l-lonġevità fid-dubbien u d-dud 87,88. Numru ta 'studji jissuġġerixxu li t-trattament bil-metformin jista' jerġa 'jikseb tard xi effetti ta' DR. F'dan il-kuntest, bosta studji eżaminaw l-effetti tal-metformin u biguanides oħra fuq it-tul tal-ħajja u rrappurtaw varjetà ta' riżultati. Metformin u biguanides oħra jestenduC. elegan'sħajja b'mod dipendenti mid-doża89–91. Iż-żieda fiC. elegansit-tul tal-ħajja minn metformin huwa medjat permezz ta' inibizzjoni tal-metaboliżmu tal-folate batterjali u tal-methionine, li min-naħa tiegħu jibdel il-metaboliżmu tal-methionine fid-dudu, li jirriżulta f'livelli ta' S-adenosylmethionine mnaqqsa u żieda fil-livelli ta' S-adenosylhomocysteine.89. Madankollu, il-metformina apparentement ma testendix il-lonġevità fiD. melanogaster92,93. Tabilħaqq, minkejja attivazzjoni robusta ta 'AMPK, dożi għoljin ta' metformin fil-fatt inaqqsu l-ħajja kemm tad-dubbien maskili kif ukoll femminili.93, forsi minħabba tfixkil tal-omeostażi tal-fluwidu intestinali93. Madankollu, it-trattament b'metformin irażżan il-fenotipi relatati mal-età fiċ-ċelloli staminali tal-musrana tan-nofs intestinali94u eżerċita wkoll effetti ta 'benefiċċju f'mudell ta' obeżità fly95. Studju reċenti wera li t-trattament bil-metformin jikkawża estensjoni sinifikanti fil-ħajja medja u massima fiż-żewġ sessi tal-cricketAcheta domesticus96. Saru diversi studji fuq annimali gerriema biex jiġu ttestjati l-effetti tal-metformin u biguanides oħra fuq il-ħajja; ir-riżultati varjaw skont il-ġenotip, is-sess, u d-doża u t-tul tat-trattament97. Trattament kroniku b'metformin (100 mg/kg fl-ilma tax-xorb) tejbet it-tul tal-ħajja medja ta' ġrieden nisa HER-2/neu suxxettibbli għall-kanċer, SHR outbred, u ġrieden nisa inbred 129/Sv bi 8 fil-mija (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. It-trattament b'metformin estendiet ukoll il-ħajja massima tal-ġrieden nisa transġeniċi HER-2/neu u SHR nisa b'9 fil-mija u 10.3 fil-mija, rispettivament, filwaqt li ma ġie osservat l-ebda effett fuq il-ħajja massima fil-ġrieden nisa 129/Sv inbred98–100. Bil-maqlub, it-trattament ta' ġrieden maskili 129/Sv inbred b'doża simili ta' metformin fil-fattimnaqqsaħajja medja bi 13.4 fil-mija100. Madankollu, it-trattament b'metformin (2 mg/mL fl-ilma tax-xorb) f'mudell ta' ġrieden transġeniċi tal-marda ta' Huntington (HD) tawwal il-ħajja medja tal-irġiel b'20.1 fil-mija (p=0.017), iżda ma affettwax is-sopravivenza tan-nisa.101. Ġie rrappurtat li t-trattament bil-metformin (100 mg/kg fl-ilma tax-xorb) ta’ ġrieden SHR nisa mnebbħa minn nisa ta’ 3 xhur ikkawżat tendenza lejn żieda fil-ħajja medja.102. It-trattament b’metformina pposponiet ukoll il-bidu ta’ tumuri li jistgħu jinstabu meta bdew f’età żgħira jew medja, iżda mhux fix-xjuħija102. It-trattament bi metformin tat-twelid ta' ġrieden 129/Sv (100 mg/kg permezz ta' injezzjoni taħt il-ġilda) wassal għal 20 fil-mija (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. Madankollu, fin-nisa, il-medja u l-għomor massimu fi gruppi kkurati bil-metformina naqsu b'9.1 fil-mija u 3.8 fil-mija, rispettivament.103. Fi studju riċenti ta’ Martin Montalvoet al., ġrieden maskili C57BL/6 supplimentati b'{2}}.1 fil-mija metformin fid-dieta wrew żieda ta' 5.8 fil-mija fil-medja tal-ħajja (p=0.02, test tas-sopravivenza Gehan–Breslow), filwaqt li supplimentazzjoni b'1 fil-mija metformin kien tossiku u naqqas il-ħajja medja b'14.4 fil-mija104. Madankollu, is-supplimentazzjoni tal-ġrieden maskili B6C3F1 b'metformin 0.1 fil-mija rriżultat fl-estensjoni tal-ħajja medja b'4.2 fil-mija biss (p=0.064, Gehan-Breslow)104. Kura b'biguanide ieħor, phenformin (2 mg/ġurdien f'0.2 mL ta' ilma tax-xorb), naqqset b'mod sinifikanti l-iżvilupp spontanju tat-tumur fil-ġrieden C3H/Sn nisa u tul il-ħajja medja b'21 fil-mija jew aktar (p<0.05)105,106u ħajja massima b'26 fil-mija105. L-evalwazzjoni tal-effetti tal-ħajja tal-metformin fil-ġrieden mill-konsorzju ITP għadha għaddejja, u r-riżultati għandhom ikunu disponibbli dalwaqt.

Fil-firien, it-trattament b'buformin (5 mg/far f'1 mL ta' ilma tax-xorb) wassal għal żieda mhux sinifikanti ta' 7.3 fil-mija fil-ħajja medja ta' annimali LIO nisa, filwaqt li phenformin (5 mg/far f'1 mL ta' ilma tax-xorb) kellu ebda effett105. Madankollu, l-amministrazzjoni kemm ta 'buformin kif ukoll ta' phenformin żiedet il-ħajja massima tal-firien LIO nisa b'5.5 fil-mija u 9.8 fil-mija, rispettivament.105. Il-kura b’metformin (300 mg/kg/kuljum) la żiedet il-medja u lanqas il-ħajja massima tal-firien maskili F344107. Madankollu, fl-istess rapport, grupp parallel ta’ firien maskili F344 esposti għal DR naqas ukoll milli juri estensjoni tal-ħajja.107, li jħallu r-riżultati tal-metformina f'dan l-istudju kemmxejn inkonklussivi. B'mod mekkaniku, it-trattament b'metformin ġie propost li jimita xi effetti tad-DR, b'mod partikolari billi żżid l-attività AMPK u wkoll jattiva r-risponsi antiossidanti, li jwassal għal tnaqqis kemm fl-akkumulazzjoni tal-ħsara ossidattiva kif ukoll fl-infjammazzjoni kronika.104.

Għalkemm l-ebda studju ma analizza formalment l-effetti tat-trattament fit-tul tal-metformin fuq it-tul tal-ħajja f'bnedmin b'saħħithom, randomisedprovi kliniċi ta’ metformin urew effetti ta’ benefiċċju fuq is-saħħa u s-sopravivenza f’pazjenti b’piż żejjed/obesi b’T2D, kif muri minn tnaqqis fl-inċidenzi ta’ mard kardjovaskulari u kanċer u tnaqqis fil-mortalità ġenerali108–110. Madankollu, meta kkombinat ma 'sulfonylurea, metforminżdiedir-riskju ta’ mewt relatata mad-dijabete u mortalità minn kull kawża fi grupp imħallat ta’ individwi mingħajr piż żejjed u individwi b’piż żejjed/obesi b’T2D78,108. Konsistenti ma 'dawn l-osservazzjonijiet, studju reċenti minn Bannisteret al.irrappurtaw li pazjenti b’T2D kkurati b’metformina wrew sopravivenza mtejba meta mqabbla ma’ kontrolli mqabbla, mhux dijabetiċi, filwaqt li dawk ittrattati b’sulfonylureas wrew sopravivenza mnaqqsa111.

Minħabba d-dejta relattivament promettenti dwar l-annimali gerriema, il-ħjiel li l-metformin jista’ jrażżan il-kanċer u kundizzjonijiet oħra assoċjati mal-età fil-bnedmin, u l-profil ta’ sigurtà relattivament beninni tal-metformin, hemm interess attwali kbir biex tiġi ttestjata formalment l-abbiltà ta’ din il-mediċina li tittardja l-marda assoċjata mal-età. fil-bnedmin112. Tabilħaqq, l-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA) reċentement approvat studju msejjaħ Targeting Aging With Metformin (TAME) għall-evalwazzjoni tal-metformin bħala mediċina kontra t-tixjiħ. Il-proġett TAME se jinvolvi madwar 3000 parteċipant bejn l-etajiet ta '70 sena u 80 sena li jew diġà għandhom waħda, tnejn, jew it-tliet kundizzjonijiet kollha: kanċer, mard tal-qalb, jew indeboliment konjittiv jew huma f'riskju li jiżviluppawhom. Il-prova se ssir f'madwar 15-il ċentru madwar l-Istati Uniti fuq 5-7 snin, li tiswa madwar $50 miljun113. L-għan tal-istudju huwa li jiddetermina jekk metformin jistax jipprevjeni l-bidu ta 'mard assoċjat mal-età. Din il-prova monumentali se tirrappreżenta l-ewwel ittestjar ta’ kompost kandidat kontra t-tixjiħ fil-bnedmin.

Resveratrol u komposti oħra li jattivaw is-sirtuina

Is-sirtuini huma familja ta 'NADplus-deacetylases dipendenti/ADP ribosyltransferases/deacetylases implikati fir-regolazzjoni tar-risponsi tan-nutrijenti u bosta aspetti oħra tal-bijoloġija taċ-ċelluli8. L-espressjoni żejda ta’ Sir2, il-membru fundatur tal-familja tas-sirtuin, testendi l-ħajja replikattiva fil-ħmira li qed tibgħat.Saccharomyces cerevisiaebilli tirreprimi l-akkumulazzjoni ta 'plażmidi rDNA ekstrakromożomi, tippromwovi s-segregazzjoni ta' proteoma mingħajr ħsara għaċ-ċellula bint, tinforza sajlenser subtelomeriku, u forsi mekkaniżmi oħra114,115. Bosta investigaturi, għalkemm mhux kollha, sabu li l-espressjoni żejda ta’ sirtuini fid-dud u fid-dubbien iżżid il-ħajja f’dawn l-organiżmi b’mod modest.116–123. Interessanti, l-omologu Sir2 Sir-2.1 jista' jestendiC. elegan'sħajja b'mod indipendenti mill-attività deacetylase tagħha116. Tabilħaqq, in-nikotinamide (NAM), prodott tal-attività tas-sirtuina, u l-metabolit tiegħu, 1-methyl nicotinamide (MNA), huma kapaċi jestendu l-ħajja tad-dudu, potenzjalment billi jinduċu sinjalar ROS temporanju116. Fil-mammiferi, SIRT1 huwa l-eqreb omologu Sir2; espressjoni żejda ta 'din il-proteina fil-moħħ (iżda mhux l-organiżmu kollu) testendi l-ħajja124, probabbilment billi ttejjeb il-funzjoni ipotalamika matul ix-xjuħija125. L-espressjoni żejda globali ta’ sirtuina oħra, SIRT6, testendi l-ħajja tal-ġrieden fl-irġiel speċifikament, għall-inqas parzjalment permezz tat-trażżin tal-kanċer tal-pulmun, kawża ewlenija tal-mewt fl-irġiel tal-istokk tal-ġrieden użat126,127. L-espressjoni żejda ta' SIRT2 tistabbilizza l-livelli tal-proteina tal-punt ta' kontroll mitotiku BubR1 fi progeroidBubR1H/H ġrieden u jestendi kemm it-tul tal-ħajja medjan kif ukoll massimu fil-ġrieden maskili ta’ din ir-razza128. M'hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-effetti potenzjali ta' espressjoni żejda kronika ta' SIRT2 f'annimali WT. L-evidenza akkumulata tissuġġerixxi li NADplusil-livelli jistgħu jonqsu matul ix-xjuħija, ifixklu l-attività tas-sirtuin, u li l-abbiltà tal-espressjoni żejda tas-sirtuin li żżid it-tul tal-ħajja parzjalment kontra dan l-effett billi żżomm il-funzjoni tas-sirtuin quddiem NAD imnaqqasplusġabra f'organiżmi anzjani129.

Resveratrol u ċerti polifenoli oħra kienu oriġinarjament identifikati bħala attivaturi Sir2/SIRT1 li estendew il-ħajja medja u massima tal-ħmira130. Huwa importanti li wieħed jinnota li r-resveratrol huwa mediċina promiskua ħafna u jeżerċita effetti funzjonalment importanti fuq ħafna miri ċellulari.131. It-trattament ta’ dud u dubbien b’res veratrol (dożat f’100 μM fid-dud u 10–100 μM fid-dubbien) ġie rrappurtat ukoll li jestendi l-ħajja, jiddependi fuq il-preżenza ta’ Sir-2.1 u dSir2 funzjonali, rispettivament.132. Madankollu, studju minn Basset al.sostna li t-trattament b'resveratrol (1-1000 μM) ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuqDrosophilait-tul tal-ħajja133. L-istess studju rrapporta wkoll li t-trattament b'resveratrol f'100 μM indott biss żieda żgħira u sporadika fil-C. elegansħajja kemm fil-WT kif ukollsinjur-2.1annimali mutanti, li jissuġġerixxu li dawn iż-żidiet żgħar fiC. elegansħajja indotta minn resveratrol jista 'jkunSinjur-2.1indipendenti133. Resveratrol jipproteġi d-dud minn stress ossidattiv, ħsara kkawżata mir-radjazzjoni, u tossiċità tal-amilojde134–136u jinduċi wkoll radjuprotezzjoni fid-dubbien137. It-trattament b'resveratrol iżid il-ħajja medja u massima fin-naħal tal-għasel138u l-ħut ta’ ħajja qasiraNothobranchius furzeriuNothobranchius guentheri139–141.

Ġie rrappurtat li r-resveratrol u komposti oħra li jattivaw is-sirtuin (STACs) jattivaw Sir2/SIRT1 allosterikament130. Madankollu, gruppi oħra sabu li dawn il-komposti ma setgħux itejbu l-attività SIRT1 lejn peptidi indiġeniin vitro142,143. F'dan il-kuntest, ġie ssuġġerit li ż-żieda fl-attività ta' SIRT1 indotta mir-resveratrol tiddependi fuq il-preżenza ta' fluworofor mhux nattiv konjugat mas-sekwenza tal-peptidi użata oriġinarjament fl-iskrinjar għall-attivaturi SIRT1.142,143. Rapporti reċenti, madankollu, wrew li r-resveratrol u STACs oħra jorbtu direttament ma’ SIRT1 u jtejbu allosterikament l-attività tad-deacetylase tiegħu lejn sottostrati ta’ peptidi mhux immarkati.144,145. Resveratrol ġie rrappurtat ukoll li jinibixxi l-attività katalitika tat-tyrosyl transfer-RNA (tRNA) synthetase (TyrRS), li jirriżulta fit-traslokazzjoni nukleari tiegħu u l-istimulazzjoni ta 'NAD.plus-attivazzjoni dipendenti ta' poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1)146. PARP1 għandu rwoli importanti kemm fit-tiswija tad-DNA kif ukoll fit-traskrizzjoni147.

Fil-ġrieden, ir-resveratrol huwa protettiv kontra xi effetti ta’ ħsara ta’ dieti b’ħafna xaħam/kaloriji.148–151, inaqqas sostanzjalment it-tkabbir u l-iżvilupp ta 'tipi multipli ta' kanċer152–154, u jdewwem jew jipprevjeni l-bidu tal-AD155,156. Barra minn hekk, fil-annimali gerriema u l-bnedmin, ir-resveratrol huwa protettiv kemm kontra d-dijabete tat-tip 1 kif ukoll kontra t-T2D157,158 u mard kardjovaskulari159u jippossjedi anti-infjammatorji160 u attivitajiet anti-virali161. Supplimentazzjoni ta' resveratrol (jew b'{{0}}.016–0.1 fil-mija tad-dieta jew 25 mg/kg/kuljum) ġiet irrappurtata li żżid it-tul tal-ħajja f'mudelli tal-ġrieden tal-obeżità148, AD162, HD163, u sklerożi laterali amiotrofika164,165. It-trattament b'resveratrol (2-8 mg/kg/jum) iżid it-tul tal-ħajja tal-ġrieden ittrattati bl-LPS166 u jnaqqas il-mortalità kkaġunata mill-katekolamina fil-firien obeżi (20 mg/kg/jum)167. Barra minn hekk, resveratrol (10 mg/mL, injezzjoni intraperitoneali) itawwal is-sopravivenza f'mudell tal-ġurdien ta 'korriment akut tal-kliewi kkaġunat minn sepsis u jerġa' jġib il-mikroċirkolazzjoni renali.168. L-għoti ta’ resveratrol (18 mg/kg/jum fid-dieta) ittejjeb ukoll is-sopravivenza f’mudell ta’ pressjoni għolja tal-firien169. Importanti, madankollu, it-trattament b'resveratrol (100–1200 mg/kg ikel) ma jżidx it-tul tal-ħajja fi ġrieden normali mitmugħa b'chow.50,170,171. Is-supplimentazzjoni ta’ resveratrol tinduċi bidliet fl-espressjoni tal-ġeni f’diversi tessuti li jixbħu dawk assoċjati mar-restrizzjoni tal-kaloriji fil-ġrieden171,172.

Fil-bnedmin, 30-supplimentazzjoni ta’ resveratrol ta’ jum (150 mg/jum) f’irġiel obeżi kkaġunat bidliet metaboliċi, inkluż tnaqqis fir-rata metabolika ta’ rqad u ta’ mistrieħ, kontenut ta’ lipidi fil-fwied, livelli ta’ glukożju li jiċċirkolaw, markaturi infjammatorji, u pressjoni tad-demm sistolika173. Muskolu skeletriku minn oġġetti ttrattati bir-resveratrol wera żieda fl-attività AMPK, żieda SIRT1 u PGC-1 livelli ta 'proteini, u respirazzjoni mitokondrijali mtejba ta' aċidi grassi173. B'kuntrast, supplimenti ta' 12-il ġimgħa b'resveratrol (75 mg/jum) f'nisa mhux obeżi, wara l-menopawża b'tolleranza normali għall-glukożju ma kkaġunaw l-ebda bidla apparenti fil-kompożizzjoni tal-ġisem, sensittività għall-insulina, rata metabolika ta' mistrieħ, lipidi fil-plażma, jew markaturi infjammatorji174. Barra minn hekk, is-supplimentazzjoni tar-resveratrol ma kellha l-ebda effett fuq il-miri molekulari putattivi tagħha, inkluż AMPK,SIRT1, NAMPT, uPPARGC1A, jew fil-muskoli skeletriċi jew fit-tessut xaħmi174.

Studju importanti reċenti minn Caiet al.wera rispons tad-doża mhux lineari għall-effetti protettivi tar-resveratrol fil-bnedmin u l-ġrieden175. Meta ngħatat flimkien ma' dieta b'ħafna xaħam (HFD), doża baxxa ta' resveratrol (~0.07 mg/kg/kuljum) deher li kienet aktar effikaċi minn doża għolja (14 mg/kg/jum) fit-tnaqqis tan-numru ta’ adenoma u fit-tnaqqis tal-piż ġenerali tat-tumur fiApcminġrieden, mudell ta 'karċinoġenesi intestinali. Interessanti, ġrieden nisa fuq id-doża aktar baxxa ta 'resveratrol urew espressjoni u attivazzjoni ogħla b'mod sinifikanti ta' AMPK fil-mukoża intestinali minn dawk fil-grupp ta 'doża għolja.175. B'mod konsistenti, tessuti tal-kolorektum tal-bniedem esposti għal konċentrazzjonijiet baxxi tad-dieta ({{0}}.01 sa 0.1 μM) ta' resveratrolex vivowera attivazzjoni rapida tal-AMPK u żieda fl-awtofaġija f'konċentrazzjonijiet baxxi u effett inqas evidenti jew saħansitra l-ebda effett f'dożi ogħla (1 sa 10 μM)175. Dan l-effett mhux tas-soltu jista 'jgħin biex jirrazzjonalizza r-rapporti konfliġġenti ta' l-effikaċji ta 'resveratrol fil-bnedmin, u studji umani futuri li jużaw resveratrol għandhom ikunu ddisinjati b'attenzjoni bir-reqqa mogħtija lill-livelli tad-dożaġġ u tas-serum u għal valutazzjoni bir-reqqa tal-effetti fuq il-miri molekulari putattivi tar-resveratrol.

STACs oħra ġew sintetizzati u huma rrappurtati li jtejbu l-medda tas-saħħa u jestendu l-ħajja fil-ġrieden. L-STAC SRT1720 (100 mg/kg/jum) ġie rrappurtat li jestendi l-ħajja medja tal-ġrieden adulti maskili C57BL/6J mitmugħa dieta standard bi 8.8 fil-mija (p=0.096), u sa 21.7 fil-mija ( p=0.0193) fuq HFD, mingħajr ma tiżdied il-ħajja massima fi kwalunkwe kuntest176,177. It-trattament SRT1720 tejjeb il-parametri fiżjoloġiċi f'annimali mitmugħa bl-HFD, inaqqas l-isteatożi tal-fwied, iżid is-sensittività għall-insulina, isaħħaħ l-attività lokomotriċi, u jinduċi wkoll profil ta' espressjoni tal-ġeni simili għal dak assoċjat ma' dieta standard.176. Is-supplimentazzjoni SRT1720 inibbet l-espressjoni tal-ġeni pro-infjammatorji fil-fwied u fil-muskoli tal-ġrieden mitmugħa dieta standard chow u ttardjat il-bidu ta 'mard metaboliku relatat mal-età177. Bl-istess mod, supplimentazzjoni tad-dieta (100 mg/kg) b'SRT2104, STAC sintetiku ieħor, żiedet kemm il-medja kif ukoll il-ħajja massima tal-ġrieden maskili C57BL/6J mitmugħa dieta chow b'9.7 fil-mija (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Trattament għal żmien qasir b'SRT2104 jippreserva l-għadam u l-massa tal-muskoli f'mudell sperimentali ta 'atrofija178. Dawn is-sejbiet jindikaw li r-resveratrol u STACs oħra jistgħu jeżerċitaw effetti ta 'benefiċċju fuq is-saħħa, partikolarment fil-kuntest ta' HFD, u li xi STACs jistgħu jestendu b'mod modest it-tul tal-ħajja taħt kundizzjonijiet ta 'għalf normali; madankollu, studji addizzjonali huma ġġustifikati biex jevalwaw aħjar l-effetti tagħhom fuq il-lonġevità fin-nisa u razez oħra ta 'ġrieden. F'dan ir-rigward, hemm interess attwali kbir fl-evalwazzjoni tal-effetti tan-NADplusprekursuri bħala terapiji għal mard metaboliku u mediċini kandidati kontra t-tixjiħ129.

Staqsi għal aktar:

Email:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: flimkien ma' 86 15292862950