Tfittxija tal-Pillola ta' Ponce De Leon: Sfidi fl-Iscreening Għall-Molekuli Kontra l-Aging

Astratt

Tixjiħhija kkaratterizzata mill-akkumulazzjoni progressiva ta 'bidliet deġenerattivi, li jwasslu f'funzjoni indebolita u probabbiltà akbar ta' mewt. Huwa l-fattur ta 'riskju ewlieni għal ħafna patoloġiji umani - inkluż il-kanċer, id-dijabete tat-tip 2, u kardjovaskulari umard newrodeġenerattiv– nd konsegwentement jeżerċita pedaġġ soċjali u ekonomiku enormi. Il-għan ewlieni tar-riċerka dwar ix-xjuħijahuwa li jiġu żviluppati interventi li jistgħuittardja l-bidu ta' mard multipli relatat mal-etàuittawwal il-ħajja b'saħħitha(saħħa). L-osservazzjoni li l-lonġevità u s-saħħa mtejba tista 'tinkiseb f'organiżmi mudell minnrestrizzjoni tad-dietajew sempliċimanipulazzjonijiet ġenetiċiwassal għall-kaċċa għal komposti kimiċi li jistgħuiżżid il-ħajja.Ħafna mill-mogħdijiet li jimmodulaw ir-rata tat-tixjiħ fil-mammiferi għandhom omologi fil-ħmira, id-dubbien u d-dud, li jissuġġerixxu li l-iskrinjar inizjali biex jidentifika tali.interventi farmakoloġiċijista' jkun possibbli bl-użu ta' mudelli invertebrati. F'dawn l-aħħar snin, ġew identifikati diversi komposti li jistgħu jestendu l-ħajja fl-invertebrati, u anke fil-annimali gerriema. Hawnhekk, aħna niġbru fil-qosor l-istrateġiji użati, u l-progress li sar, fl-identifikazzjoni ta 'komposti li kapaċi jestendu l-ħajja f'organiżmi li jvarjaw minn invertebrati għal ġrieden u niddiskutu l-isfidi formidabbli fit-traduzzjoni ta' dan ix-xogħol għal terapiji umani.

Ikklikkja Biex Tkun Taf L-Aqwa Interventi Farmakoloġiċi u Ħwawar Cistanche Għall-Anti-Aging

Kliem ewlienitixjiħ, mediċina kontra t-tixjiħ,mard relatat mal-età

Introduzzjoni

It-tixjiħ huwa kkaratterizzat minn bidliet molekulari, ċellulari u organiżmi li jwasslu fl-inkapaċità ta’ organiżmu li jżomm l-integrità fiżjoloġika1. Fil-bnedmin, ix-xjuħija hija assoċjata ma’ predispożizzjoni akbar għal varjetà wiesgħa ta’ mard, inkluż kanċer, dijabete tat-tip 2 (T2D), newrodeġenerazzjoni, u mard kardjovaskulari, li jwassal għal żieda fil-morbidità u l-mortalità.1,2. L-objettiv fit-tul tar-riċerka dwar ix-xjuħija huwa li jiġu żviluppati interventi li jistgħu jdewmu l-bidu tal-mard assoċjat mal-età u jippromwovu l-lonġevità. B'dan il-għan, ir-riċerka fil-bijoġrontoloġija hija ffukata fuq l-eluċidazzjoni tal-mekkaniżmi bażiċi tat-tixjiħ. L-evidenza attwali tissuġġerixxi li ħafna minn dawn il-mekkaniżmi huma kkonservati fost ewkarjoti, mill-ħmira sal-mammiferi.

F'dawn l-aħħar deċennji, ix-xogħol f'organiżmi diversi identifika mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ċellulari li jimmodulaw ir-rata tat-tixjiħ3,4 . Ħafna minn dawn il-mogħdijiet normalment jiffunzjonaw biex iħossu l-istatus nutrittiv tal-organiżmu (Figura 1) u tibda kaskati ta’ sinjalazzjoni li jimmodulaw mogħdijiet speċifiċi inter- u intra-ċellulari u jbiddlu l-fiżjoloġija taċ-ċelluli fil-mira kif xieraq2. Dawn il-mogħdijiet li jħossu n-nutrijenti, li jinkludu l-insulina u l-fattur ta’ tkabbir li jixbah l-insulina (IGF) sinjalazzjoni (IIS)5 , il-mira tas-sinjalar rapamycin (mTOR).6, adenosine monophosphate (AMP)-attivat protein kinase (AMPK) sinjalazzjoni7, u sirtuini8, tikkoordina t-tkabbir ċellulari u l-proċessi relatati mal-metaboliżmu u tintegrahom ma 'livelli ta' nutrijenti, enerġija, fatturi ta 'tkabbir, u stress. Meta l-livelli tan-nutrijenti u l-indikazzjonijiet tat-tkabbir jitnaqqsu, is-sinjalar minn dawn il-mogħdijiet jinbidel. Manipulazzjoni ġenetika jew, f'xi każijiet, farmakoloġika ta 'dawn il-mogħdijiet tista' twassal għal estensjoni tal-ħajja, filwaqt li d-disregolazzjoni assoċjata mal-età tagħhom tista 'tikkontribwixxi għas-senescenza tal-organiżmi.

Ir-restrizzjoni tad-dieta (DR), reġim tad-dieta li jinvolvi jew tnaqqis fl-inġestjoni ġenerali tal-kaloriji mingħajr malnutrizzjoni jew konsum imnaqqas ta’ komponenti tad-dieta speċifiċi bħal aċidi amminiċi, huwa l-intervent l-aħjar karatterizzat li jnaqqas it-tixjiħ u jdewwem il-mard f’firxa wiesgħa ta’ speċi.9,10. L-effettituri molekulari implikati fil-medjazzjoni tal-effetti notevoli tad-DR jinkludu dawn il-mogħdijiet ta 'sensing ta' nutrijenti9. L-evidenza inizjali tissuġġerixxi li xi wħud minn dawn l-istess mogħdijiet jistgħu jaffettwaw ix-xjuħija u l-mard fil-bnedmin ukoll. Per eżempju, varjanti ġenetiċi fil-FOXO3Aġene, li jikkodifika fattur ta' traskrizzjoni 'l isfel mill-IIS, ġew marbuta mal-lonġevità tal-bniedem11–16. Individwi b'Laron dwarfism naqqsu ħafna l-livelli ta' IGF1 fis-serum u protezzjoni profonda mit-T2D u l-kanċer17. L-interventi farmakoloġiċi li parzjalment jimitaw id-DR billi jimmodulaw l-attivitajiet ta 'dawn il-mogħdijiet li jħossu n-nutrijenti għandhom il-potenzjal li jtejbu l-medda tas-saħħa u jippromwovu l-lonġevità. Per eżempju, rapamycin, inibitur speċifiku ta 'mTOR, ġie propost li jipprovoka xi wħud mill-effetti ta' benefiċċju tad-DR taħt kundizzjonijiet ta 'għalf u nutrijenti standard.18. Bl-istess mod, numru żgħir ta 'molekuli oħra bħall-metformin u r-resveratrol intwera li jimmodula s-sinjalar tan-nutrijenti u jippromwovi saħħa f'organiżmi mudell multipli u huma diskussi fid-dettall sussegwentement.

Minbarra d-disregolazzjoni tal-mogħdijiet li jħossu n-nutrijenti, mekkaniżmi kkonservati oħra implikati fil-manifestazzjonijiet ħżiena tat-tixjiħ jinkludu (Figura 1) i)disfunzjoni mitokondrijali, li twassal għal metaboliżmu respiratorju indebolit, żieda fil-ġenerazzjoni ta 'speċi reattivi ta' ossiġnu (ROS), kif ukoll konsegwenzi potenzjalment oħra,ii)żieda fl-akkumulazzjoni ta’ ħsara fid-DNA, indotta minn insulti eżoġeni u perikli endoġeni inklużi żbalji ta’ replikazzjoni tad-DNA u ROS,iii)proteostasi mnaqqsa assoċjata ma' żieda fit-tiwi u l-aggregazzjoni ħażin tal-proteini,iv)senescenza ċellulari, li tikkontribwixxi għal disfunzjoni tat-tessut,v)żieda fl-infjammazzjoni sterili,vi)attrizzjoni taċ-ċelloli staminali, uvii)alterazzjonijiet epiġenetiċi1,19. Għal diskussjoni aktar kompluta ta 'mekkaniżmi ta' tixjiħ konservati, il-qarrej huwa riferut band'oħra1. Aġenti farmakoloġiċi li jimmiraw xi wħud minn dawn il-bidliet jirrappreżentaw mediċini kandidati kontra t-tixjiħ. F'din ir-reviżjoni, aħna se nipprovdu ħarsa ġenerali lejn l-interventi farmakoloġiċi bil-kapaċitajiet magħrufa jew potenzjali biex idewmu t-tixjiħ u jippromwovu s-saħħa tal-ħajja tard. L-ewwel, aħna nġabru fil-qosor il-kontribuzzjonijiet ewlenin li l-istudji f'sistemi ta 'mudelli invertebrati għamlu lejn sforzi ta' screening biex jiġu identifikati mediċini kontra t-tixjiħ ta 'molekula żgħira. Imbagħad aħna niffukaw fil-fond fuq molekuli li bħalissa qed jiġu studjati għall-potenzjal tagħhom li jestendu l-ħajja u jdewmu l-mard. Fl-aħħarnett, se jiġu diskussi sfidi fl-iskrinjar għal mediċini ġodda kontra l-anzjanità u fit-traduzzjoni ta’ dan ix-xogħol għall-bnedmin.

Invertebrati bħala sistemi mudell għall-iskrin tal-molekuli żgħar pro-lonġevità

Minħabba varjetà ta’ fatturi – notevolment inkluż il-faċilità ta’ manipulazzjoni ġenetika u fiżjoloġija simili għal dik tal-bnedmin – il-ġurdien sar l-organiżmu mudell mammiferu preeminenti fil-bijoloġija li qed tixjieħ20. Madankollu, fid-dawl tal-ispejjeż għoljin tad-djar u l-ħajja relattivament twila tal-ġrieden, screening imparzjali fuq skala kbira biex jiġu identifikati mediċini kontra t-tixjiħ mhuwiex fattibbli f'dan l-organiżmu. Bir-realizzazzjoni li ħafna mogħdijiet relatati mat-tixjiħ huma kkonservati b'mod evoluttiv, anke fost speċijiet diverġenti ħafna, mudelli invertebrati ta 'ħajja qasira minflok ġew impjegati għal tali screening. In-nematodu Caenorhabditis elegans - bil-ħajja qasira tiegħu ta '~ 3 ġimgħat, faċilità ta' kultura u manipulazzjoni ġenetika, u bijoloġija tat-tixjiħ karatterizzata tajjeb - jirrappreżenta sistema mudell attraenti ħafna għall-iskrinjar kimiku biex jiġu identifikati komposti li jimmodulaw il-ħajja u l-fenotipi relatati mal-età. Tabilħaqq, bosta studji identifikaw għadd ta 'komposti kandidati kontra t-tixjiħ li jużaw C. elegans bħala organiżmu mudell. Sal-lum, l-aktar skrin komprensiv tal-ħajja tal-molekula żgħira li juża C. elegans sar minn Petrascheck et al., li evalwaw 88,000 kimika għall-kapaċità tagħhom li jtejbu l-lonġevità21. Huma identifikaw 115-il kompost li żiedu b'mod sinifikanti l-ħajja tad-dudu. Interessanti, wieħed minn dawn wera xebh strutturali ma 'antidipressanti umani li jaffettwaw is-sinjalar min-newrotrasmettitur serotonin. Sussegwentement sabu li mianserin, antagonist tar-riċettur tas-serotonin użat bħala antidipressant fil-bnedmin, jestendi l-ħajja ta 'C. elegans meta jingħata f'50 μM, x'aktarx permezz ta' mekkaniżmi marbuta ma 'DR21. F'evalwazzjoni ta '19-il kompost b'effetti magħrufa fuq il-fiżjoloġija tal-bniedem, Evason et al. irrapportaw li l-antikonvulsivi ethosuximide (dożati f'2 u 4 mg/mL), trimethadione (4 mg/mL), u 3,3-diethyl-2-pyrrolidinone (2 mg/mL) ttardjaw bidliet relatati mal-età u żiedet il-ħajja ta' C. elegans22.

Bl-użu ta 'approċċ bijoinformatiku biex jiġu identifikati DR mimetiċi, Calvert et al. analizzat mediċini li jinduċu bidliet fl-espressjoni tal-ġeni simili għal dawk assoċjati ma 'DR u identifikaw 11-il molekula żgħira b'din il-proprjetà23. Interessanti, fost ħames mediċini ttestjati, erbgħa - rapamycin (mgħoti f'10 μM), allantoin (250 μM), trichostatin A (100 μM), u LY-294002 (100 μM) - ipprovokaw żieda fit-tul tal-ħajja u s-saħħa fl-ambjent naturali. tip (WT) C. elegans. Bil-maqlub, ma ġew osservati l-ebda effetti ta' lonġevità fl-isfond tal-mutant eat-2, mudell DR ġenetiku, li jissuġġerixxi li l-effetti li jestendu l-ħajja ta' dawn il-mediċini jistgħu tabilħaqq iseħħu permezz ta' mekkaniżmi relatati mad-DR23.

Studju minn Alavez et al. irrapporta li l-komposti li jorbtu l-amilojdi jżommu l-omeostasi tal-proteini u jestendu l-ħajja f'C. elegans24. L-espożizzjoni tad-dud WT għaż-żebgħa li tgħaqqad l-amilojde Thioflavin T (ThT) jew f’50 jew 100 μM matul l-età adulta żiedet il-ħajja medjan b’60 fil-mija u l-ħajja massima b’43-78 fil-mija 24. It-trattament b’ThT naqqas l-aggregazzjoni A u ppreserva l-integrità tal-muskoli f’ C. elegans mudelli tal-marda ta 'Alzheimer (AD), li jirriżultaw fi proporzjon imnaqqas ta' dud paralizzati. L-amministrazzjoni ta' ThT trażżan ukoll it-tossiċità assoċjata ma' proteini metastabbli f'dud mutanti24. Is-soppressjoni medjata minn ThT tal-aggregazzjoni tal-proteini u l-estensjoni tat-tul tal-ħajja tiddependi fuq chaperones molekulari, awtofaġija, funzjoni proteasomali, ir-regolatur tal-proteostasi fattur ta' xokk tas-sħana 1 (HSF-1), u r-reżistenza għall-istress u l-fattur ta' traskrizzjoni tal-lonġevità SKN-124 . Komposti b'xebh strutturali ma 'ThT estendew ukoll il-ħajja tad-dudu sa 40 fil-mija, iżda f'konċentrazzjonijiet sinifikament aktar baxxi minn ThT. Barra minn hekk, l-espożizzjoni għal komposti oħra li jorbtu mal-proteini aggregati bħal curcumin (100 μM) u rifampicin (10-100 μM) estendew il-ħajja tad-dudu sa 45 fil-mija 24. Dawn ir-riżultati jenfasizzaw l-importanza tal-proteostasi fit-tul tas-saħħa tad-dud u l-ħajja u jipprovdu aktar impetu għall-iżvilupp ta' interventi li kapaċi jżommu l-proteostasi biex inaqqsu t-tixjiħ u l-mard relatat mal-età.

L-Istitut Nazzjonali tax-Xjuħija reċentement sponsorja programm ta 'intervent farmakoloġiku li juża Caenorhabditis bħala sistema mudell, analogu għal sforzi simili li għaddejjin fil-ġurdien. Il-Programm tal-Ittestjar tal-Intervent ta 'Caenorhabditis (CITP) huwa sforz multi-istituzzjonali mmirat biex jidentifika komposti bil-kapaċità li jestendu l-ħajja u jtejbu l-medda tas-saħħa, bl-użu ta' speċi multipli ta 'Caenorhabditis u razez multipli ta' C. elegans. L-identifikazzjoni ta 'komposti li huma effettivi f'popolazzjonijiet tad-dud ġenetikament differenti tista' taċċellera l-iskoperta ta 'interventi li jistgħu jestendu l-medda tal-ħajja/saħħa fi speċi oħra, potenzjalment inklużi l-bnedmin.

Id-dubbiena tal-frott Drosophila melanogaster tirrappreżenta mudell ieħor adattat għall-iskrinjar ta' komposti kontra t-tixjiħ25. Varjetà wiesgħa ta 'razez ġenetiċi ta' D. melanogaster huma disponibbli, b'tul ta 'ħajja medju differenti, utli għall-validazzjoni tal-effikaċja tal-kompost fuq sfondi ġenetiċi multipli. Simili għal C. elegans, Drosophila għandha ħajja qasira, u l-ħafna għodod ġenetiċi disponibbli f'dan l-organiżmu jiffaċilitaw l-istudju mekkanistiku tal-komposti taċ-ċomb25. L-ewwel studju li rrapporta l-estensjoni tal-ħajja f'Drosophila bl-għoti ta' mediċina sar minn Kang et al., li wera li l-għalf ta' Drosophila 4-phenylbutyrate f'5-10 mM - mediċina b'attivitajiet multipli, inkluża l-inibizzjoni tal-histone deacetylase - b'mod sinifikanti żiedet kemm il-ħajja medjana kif ukoll dik massima mingħajr impatti negattivi fuq il-lokomozzjoni, ir-reżistenza għall-istress, jew ir-riproduzzjoni26. Studju aktar reċenti ddeskriva l-iskrinjar ta 'inibituri ta' protein kinase għal effetti fuq il-ħajja tad-Drosophila27. Fost it-80 inibitur ittestjati f'dan l-istudju, 17 żiedu b'mod sinifikanti l-ħajja tad-Drosophila mingħajr ma jaffettwaw it-teħid jew il-konsum tal-ikel, u jindikaw li l-effetti ta 'dawn l-inibituri fuq il-ħajja tad-Drosophila ma jinvolvux DR27. F'dan ir-rigward, studju reċenti minn Slack et al. irrapporta li l-attenwazzjoni tas-sinjalar RAS-Erk-ETS tirriżulta f'IIS imnaqqsa u tipprovoka estensjoni tal-ħajja f'Drosophila28. Trametinib (1.56–15.6 μM), inibitur tal-MEK speċifiku ħafna li jnaqqas is-sinjalar 'l isfel minn RAS, jista' jtawwal il-ħajja medjana ta' Drosophila femminili sa 12 fil-mija (p=1.92 × 10-10), u f'dożi ogħla (156 μM), ittejjeb is-sopravivenza tard fil-ħajja28. L-għoti ta' trametinib kien effettiv biex jippromwovi l-lonġevità tat-titjir anke meta ngħata lil annimali ta' età medja. Dawn u sejbiet simili ma’ mediċini oħra – cf. estensjoni tal-ħajja tal-ġrieden permezz ta' trattament ta' rapamycin mibdi fl-età tan-nofs, ara hawn taħt - tqajjem il-possibbiltà li mediċini kontra t-tixjiħ fil-bnedmin jistgħu jkunu effettivi anke meta jingħataw lil individwi anzjani, u b'hekk jiġu evitati effetti sekondarji potenzjali tal-iżvilupp ta' dawn il-mediċini.

Komposti li jimmodulaw it-tixjiħ u l-fenotipi assoċjati mal-età fil-mammiferi

L-inibitur mTOR rapamicin

mTOR huwa serine/threonine kinase kkonservat li jħoss u jirrispondi għad-disponibbiltà tan-nutrijenti, il-fatturi tat-tkabbir u l-istress ambjentali u għandu rwol ewlieni fit-tkattir tat-tkabbir6,29. F'ewkarjoti multiċellulari, mTOR jeżisti f'żewġ kumplessi multi-proteini distinti, mTORC1 u mTORC2, distinti mill-assoċjazzjoni tagħhom mal-proteina assoċjata ma 'regolamentazzjoni ta' mTOR (RAPTOR) u sieħba insensittiva għar-rapamiċina ta 'mTOR (RICTOR), rispettivament30,31. Rapamycin jifforma kumpless mal-proteina FKBP12, li torbot ma 'mTORC1 u jinibixxi l-attività tiegħu 32. Importanti, it-trattament kroniku b'rapamicin jinibixxi wkoll mTORC233. L-attività mTORC1 hija regolata minn nutrijenti (glukożju u aċidi amminiċi), ċitokini, ormoni (insulina jew IGF1), enerġija (livelli ATP), u stress ossidattiv permezz ta 'sinjalazzjoni PI3K, AKT, u AMPK6. Il-medjaturi ewlenin downstream tas-sinjalar mTORC1 huma mogħdijiet li jikkontrollaw it-tkabbir taċ-ċelluli, il-proliferazzjoni, ir-rispons għall-istress, u l-awtofaġija29,34. mTORC1, għalhekk, jintegra b'mod kritiku t-tkabbir u l-manutenzjoni ċellulari mad-disponibbiltà tan-nutrijenti, indikazzjonijiet ormonali, u stimuli ambjentali oħra.

Numru ta 'studji stabbilixxew rabta bejn il-mogħdijiet tas-sinjalar tal-mTOR u l-lonġevità f'organiżmi li jvarjaw minn ħmira sa mammiferi. L-inibizzjoni tas-sinjalar tal-mTOR b'mezzi ġenetiċi jew farmakoloġiċi testendi l-ħajja fil-ħmira35-37, nematodi38,39, dubbien tal-frott40, u ġrieden33,41-47. Bl-istess mod, it-tħassir ġenetiku fil-ġrieden tal-effettur mTORC1 downstream, S6 kinase 1, iżid il-metaboliżmu ossidattiv, jipproteġi kontra l-obeżità indotta mill-età u d-dieta, u jżid il-ħajja tan-nisa47,48. B'mod konsistenti, attività mtejba tal-mira mTORC1 4E-BP1 fil-muskoli skeletriċi tirriżulta f'metaboliżmu ossidattiv miżjud u tipproteġi l-ġrieden minn disfunzjoni metabolika indotta mid-dieta u l-età49. Fi studju importanti, l-Interventions Testing Program (ITP) tal-NIA wera li t-trattament ta’ stokk tal-ġrieden ġenetikament eteroġenju bl-inibitur mTOR rapamycin (amministrat f’14 mg/kg ikel; 2.24 mg/kg piż tal-ġisem/jum) beda jew f’9 xhur jew 20 xahar ta' ħajja estiża fiż-żewġ sessi43,50. Studju ta' segwitu wera li ż-żieda fil-ħajja tal-ġrieden indotta minn rapamycin hija dipendenti fuq id-doża u s-sess. F'konċentrazzjoni partikolari ta 'chow ta' rapamycin, ġrieden nisa wrew żieda akbar fit-tul tal-ħajja milli għamlu l-irġiel, li kkorrelata ma 'livelli ogħla tad-demm ta' rapamycin miksuba fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel51. It-trattament b'Rapamycin wassal għal bidliet kompletament distinti fl-espressjoni tal-ġeni fl-irġiel u n-nisa, li jimplika l-eżistenza ta 'risponsi speċifiċi għas-sess għall-inibizzjoni ta' mTOR51. Barra minn hekk, il-mudelli ta 'espressjoni ta' enzimi li jimmetabolizzaw il-ksenobijotiċi fil-fwied ta 'ġrieden ittrattati bir-rapamiċina (14 mg/kg ikel) kienu differenti b'mod impressjonanti minn dawk f'annimali esposti għal DR ta' 12-il xahar51. Tabilħaqq, DR huwa inqas effettiv fl-estensjoni tal-ħajja meta jinbeda aktar tard fil-ħajja52-54, filwaqt li t-trattament b'rapamycin jestendi l-ħajja tal-ġrieden, anke meta jinbeda fl-età tan-nofs43,55. B'mod kruċjali, l-estensjoni tal-ħajja kkaġunata minn rapamycin fil-ġrieden ġiet osservata wkoll fi sfondi ġenetiċi diversi41,42,44,56.

Fi studju importanti, l-Interventions Testing Program (ITP) tal-NIA wera li t-trattament ta’ stokk tal-ġrieden ġenetikament eteroġenju bl-inibitur mTOR rapamycin (amministrat f’14 mg/kg ikel; 2.24 mg/kg piż tal-ġisem/jum) beda jew f’9 xhur jew 20 xahar ta' ħajja estiża fiż-żewġ sessi43,50. Studju ta' segwitu wera li ż-żieda fil-ħajja tal-ġrieden indotta minn rapamycin hija dipendenti fuq id-doża u s-sess. F'konċentrazzjoni partikolari ta 'chow ta' rapamycin, ġrieden nisa wrew żieda akbar fit-tul tal-ħajja milli għamlu l-irġiel, li kkorrelata ma 'livelli ogħla tad-demm ta' rapamycin miksuba fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel51. It-trattament b'Rapamycin wassal għal bidliet kompletament distinti fl-espressjoni tal-ġeni fl-irġiel u n-nisa, li jimplika l-eżistenza ta 'risponsi speċifiċi għas-sess għall-inibizzjoni ta' mTOR51. Barra minn hekk, il-mudelli ta 'espressjoni ta' enzimi li jimmetabolizzaw il-ksenobijotiċi fil-fwied ta 'ġrieden ittrattati bir-rapamiċina (14 mg/kg ikel) kienu differenti b'mod impressjonanti minn dawk f'annimali esposti għal DR ta' 12-il xahar51. Tabilħaqq, DR huwa inqas effettiv fl-estensjoni tal-ħajja meta jinbeda aktar tard fil-ħajja52-54, filwaqt li t-trattament b'rapamycin jestendi l-ħajja tal-ġrieden, anke meta jinbeda fl-età tan-nofs43,55. B'mod kruċjali, l-estensjoni tal-ħajja kkaġunata minn rapamycin fil-ġrieden ġiet osservata wkoll fi sfondi ġenetiċi diversi41,42,44,56.

Mekkaniżmi ta 'estensjoni tal-lonġevità permezz ta' rapamycin jibqgħu suġġett diskuss ħafna fil-bijoloġija tax-xjuħija 56,57. Rapamycin għandu proprjetajiet anti-neoplastiċi58–60, u l-kanċer huwa l-kawża ewlenija tal-mewt fil-biċċa l-kbira tar-razez tal-ġrieden li juru estensjoni tal-ħajja medjata mir-rapamicin43,61. F'dan il-kuntest, spjegazzjoni plawsibbli waħda għall-estensjoni tal-ħajja tal-ġrieden minn rapamycin hija li din il-mediċina trażżan il-bidu u/jew l-aggressività ta 'kanċer letali. Madankollu, xi investigaturi rrappurtaw li rapamycin jinibixxi wkoll fenotipi assoċjati ma 'l-età minbarra n-neoplasja62,63, u jissuġġerixxi bil-qawwa li din il-mediċina għandha effetti usa' kontra t-tixjiħ. B'kuntrast, studju eżawrjenti riċenti minn Neff et al. sostna li l-effetti tar-rapamicin fuq il-fenotipi tat-tixjiħ per se kienu pjuttost limitati56. F'dan ir-rigward, saru osservazzjonijiet konfliġġenti dwar l-effetti tat-trattament b'rapamicin f'mudelli tal-ġrieden ta' AD64. Trattament fit-tul b'rapamycin wassal għal titjib fl-imġieba f'mudelli ta' AD tal-ġrieden u wassal għal tnaqqis medjat mill-awtofaġija fil-livelli ta' A u tau iperfosforilati65,66. Bil-maqlub, rapamycin intwera li jippromwovi l-produzzjoni A67,68 u wassal għal żieda fil-mewt taċ-ċelluli A-indotta69.

Rapamycin għandu effetti sekondarji sinifikanti - disfunzjoni metabolika, katarretti, u atrofija testikolari b'mod partikolari - li jistgħu jillimitaw l-utilità fit-tul tiegħu bħala trattament kontra t-tixjiħ fil-bnedmin70,71. L-aktar importanti, minħabba l-effetti immunomodulatorji ta 'inibituri mTOR, it-trattament ta' pazjenti umani bil-mediċina li tixbaħ rapamycin everolimus/RAD001 hija assoċjata ma 'inċidenza ogħla ta' infezzjoni f'individwi b'mard bħall-kanċer72,73 u kumpless ta' sklerożi tuberuża (TSC)74. . Bil-maqlub, studju reċenti wera li l-amministrazzjoni għal żmien qasir ta’ everolimus/RAD001 lil individwi anzjani b’saħħithom tejbet ir-rispons immunoloġiku għat-tilqim tal-influwenza, b’effetti sekondarji modesti 75. Tnaqqis tar-rispons tal-vaċċin tal-influwenza huwa sfida klinika ewlenija f’popolazzjonijiet anzjani76. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li amministrazzjoni intermittenti jew għal żmien qasir ta 'rapamicin jew inibituri mTOR oħra jistgħu jrażżnu ċerti effetti funzjonalment importanti tat-tixjiħ, bħal rispons fqir ta' immunizzazzjoni filwaqt li jiġu evitati l-konsegwenzi negattivi assoċjati mal-użu kroniku ta 'dawn l-aġenti. Studju reċenti fil-ġrieden huwa konsistenti ma 'din il-fehma, li jidentifika reġim ta' amministrazzjoni intermittenti ta 'rapamicin fil-ġrieden li jimminimizza disfunzjoni metabolika, filwaqt li jżomm soppressjoni kronika ta' mTORC1 fit-tessut xaħmi, għalkemm mhux f'tessuti oħra77. Ikun ta 'interess kbir li jiġu evalwati l-effetti ta' reġimi ta 'dożaġġ intermittenti bħal dawn fuq firxa wiesgħa ta' fenotipi assoċjati mal-età u fuq il-ħajja.

Metformin u biguanides oħra

Metformin, aġent anti-gliċemiku biguanide orali, huwa l-iktar mediċina użata fit-trattament tas-sindromu metaboliku u T2D. Il-mekkaniżmu ta' azzjoni ta' metformin mhuwiex mifhum kompletament u x'aktarx li jkun multi-fatturali. Ġie rrappurtat li jnaqqas il-livelli tal-glukożju fis-serum billi jinibixxi l-Kumpless tal-katina respiratorja I fl-epatoċiti78, li jirriżulta fi produzzjoni mnaqqsa ta 'ATP, li jwassal għall-attivazzjoni tal-kinażi LKB1 u AMPK, li jrażżnu l-glukoneġenesi epatika79,80. Metformin ġie rrappurtat li jattiva l-AMPK f'ħafna tessuti oħra, inkluż xaħmi, muskoli skeletriċi, qalb, ċelluli tal-frixa, u ipotalamu b'effetti fiżjoloġiċi ta' benefiċċju potenzjali f'pazjenti b'T2D81,82. Madankollu, metformin jeżerċita wkoll effetti importanti indipendenti minn AMPK u LKB183, eż. billi jantagonizza l-azzjoni ta' glucagon84. Riċentement, ġie żvelat mekkaniżmu ieħor indipendenti mill-AMPK għall-metformin. Studju minn Madiraju et al. wera li l-metformin jinibixxi b'mod mhux kompetittiv l-enżima redox shuttle mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase, iżid l-istat redox cytosolic u jnaqqas l-istat redox mitokondrijali 85. Dan jrażżan il-glukoneġenesi epatika billi jnaqqas il-konverżjoni ta 'lactate u glycerol85 għal met glycerol bħalissa approvat għal glucose. it-trattament ta 'T2D, letteratura kbira tissuġġerixxi l-effikaċja ta' metformin kontrakundizzjonijiet oħra, partikolarment mard kardjovaskulariu l-kanċer78. F'dan ir-rigward, studju reċenti wera li metformin inaqqas it-tumuriġenesi billi jinibixxi l-Kumpless mitokondrijali I fiċ-ċelloli tal-kanċer86.

L-attivazzjoni tal-AMPK tipprovoka l-lonġevità fid-dubbien u d-dud 87,88. Numru ta 'studji jissuġġerixxu li t-trattament b'metformin jista' jirrikapitola xi effetti ta 'DR. F'dan il-kuntest, bosta studji eżaminaw l-effetti tal-metformin u biguanides oħra fuq it-tul tal-ħajja u rrappurtaw varjetà ta' riżultati. Metformin u biguanides oħra jestendu l-ħajja ta' C. elegan b'mod dipendenti mid-doża89–91. Iż-żieda fil-ħajja ta 'C. elegans minn metformin hija medjata permezz ta' inibizzjoni tal-metaboliżmu tal-folate batterjali u tal-methionine, li min-naħa tiegħu tbiddel il-metaboliżmu tal-methionine fid-dudu, li jirriżulta f'livelli mnaqqsa ta 'S-adenosylmethionine u żieda fil-livelli ta' S-adenosylhomo cysteine89. Madankollu, il-metformin apparentement ma testendix il-lonġevità f'D. melanogaster92,93. Tabilħaqq, minkejja l-attivazzjoni robusta ta 'AMPK, dożi għoljin ta' metformin fil-fatt inaqqsu l-ħajja kemm tad-dubbien maskili u femminili93, forsi minħabba tfixkil tal-omeostasi tal-fluwidu intestinali93. Madankollu, it-trattament bil-metformin irażżan il-fenotipi relatati mal-età fiċ-ċelloli staminali tal-musrana tan-nofs intestinali94 u eżerċita wkoll effetti ta 'benefiċċju f'mudell tal-obeżità tat-titjir95. Studju reċenti wera li t-trattament bil-metformin jikkawża estensjoni sinifikanti fil-ħajja medja u massima fiż-żewġ sessi tal-cricket Acheta domesticus96. Saru diversi studji fuq annimali gerriema biex jiġu ttestjati l-effetti tal-metformin u biguanides oħra fuq il-ħajja; ir-riżultati varjaw skont il-ġenotip, is-sess, u d-doża u t-tul tat-trattament97. Trattament kroniku b'metformin (100 mg/kg fl-ilma tax-xorb) tejbet il-ħajja medja ta' ġrieden nisa HER-2/neu suxxettibbli għall-kanċer, SHR outbred, u ġrieden nisa inbred 129/Sv bi 8 fil-mija (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.

Fil-firien, it-trattament b’buformin (5 mg/far f’1 mL ta’ ilma tax-xorb) wassal għal żieda mhux sinifikanti ta’ 7.3 fil-mija fil-medja tal-ħajja ta’ annimali LIO nisa, filwaqt li phenformin (5 mg/far f’1 mL ta’ ilma tax-xorb) ma kellux effett105. Madankollu, l-amministrazzjoni kemm ta 'buformin kif ukoll ta' phenformin żiedet il-ħajja massima tal-firien LIO nisa b'5.5 fil-mija u 9.8 fil-mija, rispettivament105. Il-kura b'metformin (300 mg/kg/kuljum) ma żiedet la l-medja u lanqas il-ħajja massima tal-firien F344 maskili107. Madankollu, fl-istess rapport, grupp parallel ta’ firien maskili F344 esposti għal DR naqas ukoll milli juri estensjoni tal-ħajja107, u ħalla r-riżultati tal-metformin f’dan l-istudju kemmxejn inkonklussivi. B'mod mekkaniku, it-trattament b'metformin ġie propost biex jimita xi effetti tad-DR, b'mod partikolari billi żżid l-attività AMPK u wkoll jattiva r-risponsi antiossidanti, li jwassal għal tnaqqis kemm fl-akkumulazzjoni tal-ħsara ossidattiva kif ukoll fl-infjammazzjoni kronika104.

Għalkemm l-ebda studju ma analizza formalment l-effetti tat-trattament fit-tul bil-metformin fuq it-tul tal-ħajja f’bnedmin b’saħħithom, provi kliniċi randomised ta’ metformina wrew effetti ta’ benefiċċju fuq is-saħħa u s-sopravivenza f’pazjenti b’piż żejjed/obesi b’T2D, kif muri minn tnaqqis fl-inċidenzi ta’ mard kardjovaskulari u kanċer. u naqqas il-mortalità ġenerali108–110. Madankollu, meta kkombinat ma' sulfonylurea, metformin żied ir-riskju ta 'mewt relatata mad-dijabete u mortalità minn kull kawża fi grupp imħallat ta' individwi mingħajr piż żejjed u piż żejjed/obesi b'T2D78,108. Konsistenti ma 'dawn l-osservazzjonijiet, studju reċenti minn Bannister et al. irrappurtaw li pazjenti b'T2D kkurati b'metformin wrew sopravivenza mtejba meta mqabbla ma' kontrolli mqabbla, mhux dijabetiċi, filwaqt li dawk ittrattati b'sulfonylureas wrew sopravivenza mnaqqsa111.

Minħabba d-dejta relattivament promettenti dwar l-annimali gerriema, il-ħjiel li l-metformin jista’ jrażżan il-kanċer u kundizzjonijiet oħra assoċjati mal-età fil-bnedmin, u l-profil ta’ sigurtà relattivament beninni tal-metformin, hemm interess attwali kbir biex tiġi ttestjata formalment l-abbiltà ta’ din il-mediċina li tittardja l-marda assoċjata mal-età. fil-bnedmin112. Tabilħaqq, l-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA) reċentement approvat studju msejjaħ Targeting Aging With Metformin (TAME) għall-evalwazzjoni tal-metformin bħala mediċina kontra t-tixjiħ. Il-proġett TAME se jinvolvi madwar 3000 parteċipant bejn l-etajiet ta '70 sena u 80 sena li jew diġà għandhom waħda, tnejn, jew it-tliet kundizzjonijiet kollha: kanċer, mard tal-qalb, jew indeboliment konjittiv jew huma f'riskju li jiżviluppawhom. Il-prova se ssir f'madwar 15-il ċentru madwar l-Istati Uniti fuq 5-7 snin, li tiswa madwar $50 miljun113. L-għan tal-istudju huwa li jiddetermina jekk metformin jistax jipprevjeni l-bidu ta 'mard assoċjat mal-età. Din il-prova monumentali se tirrappreżenta l-ewwel ittestjar ta’ kompost kandidat kontra t-tixjiħ fil-bnedmin.

Resveratrol u komposti oħra li jattivaw is-sirtuina

Is-sirtuini huma familja ta' NAD plus -dipendenti deacetylases/ADP ribosyltransferases/deacetylases implikati fir-regolazzjoni tar-risponsi tan-nutrijenti u bosta aspetti oħra tal-bijoloġija taċ-ċelluli8. L-espressjoni żejda ta’ Sir2, il-membru fundatur tal-familja tas-sirtuin, testendi l-ħajja replikattiva fil-ħmira li bagħtet Saccharomyces cerevisiae billi tirreprimi l-akkumulazzjoni ta’ plasmidi rDNA extrakromożomiċi, tippromwovi s-segregazzjoni ta’ proteoma mingħajr ħsara għaċ-ċellula bint, tinforza s-sajlenser subtelomeriku, u forsi mekkaniżmi oħra114. 115. Bosta investigaturi, għalkemm mhux kollha, sabu li l-espressjoni żejda ta’ sirtuini fid-dud u fid-dubbien iżid b’mod modest it-tul tal-ħajja f’dawn l-organiżmi116–123. Interessanti, l-omologu Sir2 Sir-2.1 jista’ jestendi l-ħajja ta’ C. elegan b’mod indipendenti mill-attività deacetylase tiegħu116. Tabilħaqq, in-nikotinamide (NAM), prodott tal-attività tas-sirtuin, u l-metabolit tiegħu, 1-methyl nicotinamide (MNA), huma kapaċi jestendu l-ħajja tad-dud, potenzjalment billi jinduċu sinjalar ROS temporanju116. Fil-mammiferi, SIRT1 huwa l-eqreb omologu Sir2; espressjoni żejda ta 'din il-proteina fil-moħħ (iżda mhux l-organiżmu kollu) testendi l-ħajja124, probabbilment billi ttejjeb il-funzjoni ipotalamika matul ix-xjuħija125. L-espressjoni żejda globali ta’ sirtuina oħra, SIRT6, testendi t-tul tal-ħajja tal-ġrieden fl-irġiel speċifikament, tal-inqas parzjalment permezz tat-trażżin tal-kanċer tal-pulmun, kawża ewlenija tal-mewt fl-irġiel tal-istokk tal-ġrieden użat126,127. L-espressjoni żejda ta' SIRT2 tistabbilizza l-livelli tal-proteina tal-punt ta' kontroll mitotiku BubR1 fil-ġrieden progeroid BubR1H/H u testendi kemm il-ħajja medjana kif ukoll dik massima fil-ġrieden maskili ta' din ir-razza128. M'hemm l-ebda informazzjoni disponibbli dwar l-effetti potenzjali ta' espressjoni żejda kronika ta' SIRT2 f'annimali WT. Evidenza akkumulata tissuġġerixxi li l-livelli ta 'NAD plus jistgħu jonqsu matul ix-xjuħija, ifixklu l-attività tas-sirtuin u li l-abbiltà ta' espressjoni żejda ta 'sirtuin biex iżid il-ħajja parzjalment tikkumbatti dan l-effett billi żżomm il-funzjoni tas-sirtuin fil-wiċċ ta' NAD plus pool imnaqqas f'organiżmi anzjani129.

Resveratrol u ċerti polifenoli oħra kienu oriġinarjament identifikati bħala attivaturi Sir2/SIRT1 li estendew il-ħajja medja u massima tal-ħmira130. Huwa importanti li wieħed jinnota li r-resveratrol huwa mediċina promiskua ħafna u jeżerċita effetti funzjonalment importanti fuq bosta miri ċellulari131. It-trattament ta' dud u dubbien b'res veratrol (dożat f'100 μM fid-dud u 10–100 μM fid-dubbien) ġie rrappurtat ukoll li jestendi l-ħajja, jiddependi fuq il-preżenza ta' Sir-2.1 u dSir2 funzjonali, rispettivament132. Madankollu, studju minn Bass et al. sostna li t-trattament b'resveratrol (1-1000 μM) ma kellu l-ebda effett sinifikanti fuq il-ħajja tad-Drosophila133. L-istess studju rrapporta wkoll li t-trattament b'resveratrol f'100 μM indotta biss żieda żgħira u sporadika fil-ħajja ta' C. elegans kemm f'annimali mutanti WT kif ukoll sir-2.1, li jissuġġerixxi li dawn iż-żidiet żgħar fil-ħajja ta' C. elegans indotti minn resveratrol jista' jkun Sinjur-2.1 indipendenti133. Resveratrol jipproteġi d-dud minn stress ossidattiv, ħsara kkawżata mir-radjazzjoni, u tossiċità tal-amilojde134–136 u jinduċi wkoll radjuprotezzjoni fid-dubbien137. It-trattament b'resveratrol iżid il-ħajja medja u massima fin-naħal tal-għasel138 u l-ħut ta' ħajja qasira Nothobranchius furzeri u Nothobranchius guentheri139–141.

Ġie rrappurtat li r-resveratrol u komposti oħra li jattivaw is-sirtuin (STACs) jattivaw Sir2/SIRT1 allosterikament130. Madankollu, gruppi oħra sabu li dawn il-komposti ma setgħux itejbu l-attività SIRT1 lejn peptidi indiġeni in vitro142,143. F'dan il-kuntest, ġie ssuġġerit li ż-żieda fl-attività SIRT1 indotta minn resveratrol tiddependi fuq il-preżenza ta 'fluworophore mhux nattiv konjugat mas-sekwenza tal-peptide użata oriġinarjament fl-iskrinjar għall-attivaturi SIRT1142,143. Rapporti reċenti, madankollu, wrew li r-resveratrol u STACs oħra jorbtu direttament ma 'SIRT1 u jsaħħu allosterikament l-attività deacetylase tiegħu lejn substrati ta' peptidi mhux immarkati144,145. Resveratrol ġie rrappurtat ukoll li jinibixxi l-attività katalitika tat-tyrosyl transfer-RNA (tRNA) synthetase (TyrRS), li jirriżulta fit-traslokazzjoni nukleari tiegħu u l-istimulazzjoni ta 'NAD plus attivazzjoni dipendenti ta' poly (ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1)146 . PARP1 għandu rwoli importanti kemm fit-tiswija tad-DNA kif ukoll fit-traskrizzjoni147.

Fil-ġrieden, resveratrol huwa protettiv kontra xi effetti ta 'ħsara ta' dieti b'ħafna xaħam/kaloriji148–151, inaqqas sostanzjalment it-tkabbir u l-iżvilupp ta 'tipi multipli ta' kanċer152–154, u jdewwem jew jipprevjeni l-bidu ta 'AD155,156. Barra minn hekk, fil-annimali gerriema u l-bnedmin, ir-resveratrol huwa protettiv kemm kontra d-dijabete tat-tip 1 kif ukoll kontra t-T2D157,158 u l-mard kardjovaskulari159 u jippossjedi attivitajiet anti-infjammatorji160 u antivirali161. Is-supplimentazzjoni tar-resveratrol (jew f'0.016–0.1 fil-mija tad-dieta jew 25 mg/kg/kuljum) ġiet irrappurtata li żżid it-tul tal-ħajja f'mudelli tal-ġrieden tal-obeżità148, AD162, HD163, u sklerożi laterali amjotrofika164,165. It-trattament b'resveratrol (2-8 mg/kg/jum) iżid it-tul tal-ħajja tal-ġrieden ittrattati bl-LPS166 u jnaqqas il-mortalità kkaġunata mill-katecholamine fil-firien obeżi (20 mg/kg/jum)167. Barra minn hekk, resveratrol (10 mg/mL, injezzjoni intraperitoneali) itawwal is-sopravivenza f'mudell tal-ġurdien ta 'korriment akut tal-kliewi kkawżat minn sepsis u jerġa' jġib il-mikroċirkolazzjoni renali168. L-amministrazzjoni ta 'resveratrol (18 mg/kg/jum fid-dieta) ittejjeb ukoll is-sopravivenza f'mudell ta' pressjoni għolja tal-firien169. Importanti, madankollu, it-trattament b'resveratrol (100-1200 mg/kg ikel) ma jżidx it-tul tal-ħajja fil-ġrieden normali mitmugħa b'chow50,170,171. Is-supplimentazzjoni ta’ resveratrol tinduċi bidliet fl-espressjoni tal-ġeni f’diversi tessuti li jixbħu dawk assoċjati mar-restrizzjoni tal-kaloriji fil-ġrieden171,172

Fil-bnedmin, 30-supplimentazzjoni ta’ resveratrol ta’ jum (150 mg/jum) f’irġiel obeżi kkaġunat bidliet metaboliċi, inkluż tnaqqis fir-rata metabolika ta’ rqad u ta’ mistrieħ, kontenut ta’ lipidi fil-fwied, livelli ta’ glukożju li jiċċirkolaw, markaturi infjammatorji, u pressjoni tad-demm sistolika173. Muskolu skeletriku minn oġġetti ttrattati bir-resveratrol wera attività AMPK miżjuda, livelli ta' proteini SIRT1 u PGC-1 miżjuda, u respirazzjoni mitokondrijali mtejba ta 'aċidi grassi173. B'kuntrast, supplimenti ta '12-il ġimgħa b'resveratrol (75 mg / jum) f'nisa mhux obeżi, wara l-menopawża b'tolleranza normali għall-glukożju ma kkaġunaw l-ebda bidla apparenti fil-kompożizzjoni tal-ġisem, sensittività għall-insulina, rata metabolika ta' mistrieħ, lipidi fil-plażma, jew markaturi infjammatorji174. Barra minn hekk, is-supplimentazzjoni tar-resveratrol ma kellha l-ebda effett fuq il-miri molekulari putattivi tagħha, inklużi AMPK, SIRT1, NAMPT, u PPARGC1A, jew fil-muskoli skeletriċi jew fit-tessut xaħmi174.

Studju reċenti importanti minn Cai et al. wera rispons tad-doża mhux lineari għall-effetti protettivi tar-resveratrol fil-bnedmin u l-ġrieden175. Meta ngħatat flimkien ma' dieta b'ħafna xaħam (HFD), doża baxxa ta' resveratrol (~0.{{1{0}}7 mg/kg/kuljum) dehret li kienet aktar effikaċi milli għolja. -doża (14 mg/kg/jum) fit-tnaqqis tan-numru ta 'adenoma u tnaqqis tal-piż ġenerali tat-tumur fil-ġrieden Apcmin, mudell ta' karċinoġenesi intestinali. Interessanti, ġrieden femminili fuq id-doża aktar baxxa ta 'resveratrol urew espressjoni u attivazzjoni ogħla b'mod sinifikanti ta' AMPK fil-mukoża intestinali minn dawk fil-grupp ta 'doża għolja175. B'mod konsistenti, tessuti tal-kolorektum tal-bniedem esposti għal konċentrazzjonijiet tad-dieta baxxi (0.01 sa 0.1 μM) ta 'resveratrol ex vivo wrew attivazzjoni rapida tal-AMPK u żieda fl-awtofaġija f'konċentrazzjonijiet baxxi u effett inqas evidenti jew saħansitra l-ebda effett f'dożi ogħla (1 sa 10 μM)175. Dan l-effett mhux tas-soltu jista 'jgħin biex jirrazzjonalizza r-rapporti konfliġġenti ta' l-effikaċja tar-resveratrol fil-bnedmin, u studji umani futuri li jużaw resveratrol għandhom ikunu ddisinjati b'attenzjoni bir-reqqa mogħtija lill-livelli tad-dożaġġ u tas-serum u għal valutazzjoni bir-reqqa tal-effetti fuq il-miri molekulari putattivi tar-resveratrol.

STACs oħra ġew sintetizzati u huma rrappurtati li jtejbu l-medda tas-saħħa u jestendu l-ħajja fil-ġrieden. L-STAC SRT1720 (100 mg/kg/jum) ġie rrappurtat li jestendi l-ħajja medja tal-ġrieden adulti maskili C57BL/6J mitmugħa b'dieta standard bi 8.8 fil-mija (p=0.096), u sa 21.7 fil-mija ( p=0.0193) fuq HFD, mingħajr ma tiżdied il-ħajja massima fi kwalunkwe kuntest176,177. It-trattament SRT1720 tejjeb il-parametri fiżjoloġiċi f'annimali mitmugħa bl-HFD, inaqqas l-isteatożi tal-fwied, iżid is-sensittività għall-insulina, ittejjeb l-attività lokomotriċi, u jinduċi wkoll profil ta 'espressjoni tal-ġeni simili għal dak assoċjat ma' dieta standard176. Is-supplimentazzjoni SRT1720 inibbet l-espressjoni tal-ġeni pro-infjammatorji fil-fwied u l-muskoli tal-ġrieden mitmugħa dieta standard chow u ttardjat il-bidu ta 'mard metaboliku relatat mal-età177. Bl-istess mod, supplimentazzjoni tad-dieta (100 mg/kg) b'SRT2104, STAC sintetiku ieħor, żiedet kemm il-medja kif ukoll il-ħajja massima tal-ġrieden maskili C57BL/6J mitmugħa dieta chow b'9.7 fil-mija (p<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.