Antagonisti tar-Riċetturi tal-Endothelin fil-Mard tal-Kliewi Ⅱ

4. Mekkaniżmi ta' Protezzjoni Renali Medjati minn ERAs

ET, permezz tal-attivazzjoni tar-riċetturi tiegħu, jista' jkun ta' detriment għall-kliewi, peress li huwa involut fil-progressjoni ta'mard kroniku tal-kliewiu kundizzjonijiet oħra bħad-dijabete [48]. Għalhekk, l-imblokk tar-riċetturi ET b'ERAs għandu effetti protettivi tal-kliewi. L-ERAs jipproteġu l-kliewi b'diversi mekkaniżmi. L-ewwel, din il-klassi tad-droga għandha effetti ċari fuq l-emodinamika glomerulari [49-51]. L-antagoniżmu tar-riċettur ETA jtejjeb il-pressjoni tad-demm permezz ta 'vażodilatazzjoni u jnaqqas il-proteinurja u l-frazzjoni tal-filtrazzjoni (proporzjon tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari fuq il-fluss tal-plażma renali), li jipprovdi effetti renoprotettivi [14]. Barra minn hekk, l-imblokk tar-riċetturi ETA jista 'jtejjeb ir-rilassament u l-vasomozzjoni dipendenti fuq l-endotelju [52-54]. M'hemm l-ebda differenza f'termini ta 'tnaqqis tal-pressjoni tad-demm meta jitqabblu antagonisti selettivi tar-riċetturi ETA u antagonisti mħallta tar-riċetturi ETA/ETB, li jissuġġerixxi li l-imblokk tar-riċetturi ETB ma jbiddilx il-pressjoni tad-demm. Dan jimplika wkoll li antagonisti kombinati tar-riċetturi ETA/ETB u antagonisti selettivi tar-riċetturi ETA huma simili f'termini tal-effetti ipotensivi tagħhom u l-antagonisti tar-riċetturi tal-ETB mhumiex involuti f'dan ir-riżultat [55]. It-tieni, l-ERAs jipproduċu wkoll effetti fuq tipi differenti ta' ċelluli tal-kliewi li jesprimu ET-1 jew ir-riċetturi tiegħu [56–58]. Il-podoċiti huma miri ta' ET-1 peress li jesprimu ETA [59]. F'dan is-sens, bosta studji ġew iffukati fuq l-effetti tal-antagonisti tar-riċetturi ETA fuq dawn iċ-ċelloli. Wara t-trattament b'ERAs, ħafna studji sabu tnaqqis fil-ħsara tal-podocyte, li twassal għall-istabbilizzazzjoni tal-istruttura glomerulari u podocyte [60,61]. L-amministrazzjoni eżoġena ta' ET-1 indotta korriment tal-podoċiti fil-firien, li jista' jiġi evitat bl-imblokk tar-riċetturi ETA [61]. Ukoll, f'mudell ta 'far ipertensiv, l-imblokk selettiv tar-riċettur ETA rrestawra l-ħsara u l-funzjoni tal-podoċiti. Barra minn hekk, l-ERAs itejbu l-istruttura tal-membrana tal-kantina glomerulari u għandhom effetti ta 'benefiċċju fuq glomerulosclerosis u proteinurja [62]. Iċ-ċelloli tal-mesanġjali jipproduċu ET-1, għalkemm fi proporzjon ferm iżgħar miċ-ċelloli endoteljali. ET-1 prodott minn ċelluli mesanġjali jista' jaġixxi b'mod awtokrinu billi jorbot mar-riċetturi ET. Permezz tal-ETA jirriżulta fil-kontrazzjoni taċ-ċelluli mesanġjali, il-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-akkumulazzjoni tal-matriċi mesanġjali [63,64]. Dawn l-effetti ta' ħsara jistgħu jiġu mblukkati bl-użu ta' ERAs [65,66]. Kif issemma qabel, l-ETB huwa espress fit-tubuli tal-kliewi kollha iżda l-espressjoni tal-ETA fit-tubuli prossimali u l-linja dixxendenti ta 'Henle hija baxxa [56]. Ir-riċettur ETB huwa responsabbli għat-tneħħija ta' ET-1 u jista' jkollu implikazzjonijiet importanti peress li jimmodula l-preżenza ta' dan il-vasokostrittur [51]. Xi studji rrappurtaw li t-trattament b'antagonist ta' riċettur selettiv għall-ETB naqas it-tneħħija ta' ET-1, baqa' fil-plażma, u żied ir-rispons għal ET-1 li wassal għal pressjoni għolja f'xi pazjenti [67]. Minbarra dawn l-effetti, ET-1 jista' jinduċi infjammazzjoni u fibrożi [16], peress li l-espressjoni żejda ta' ET-1 rriżultat f'fibrożi interstizjali fil-ġrieden transġeniċi li jesprimu ET-1 [68] tal-bniedem li jistgħu jitreġġa' lura biss minn antagonisti tar-riċetturi selettivi ETA [69].

Agħfas HAWN BIEX TAF 50% ECHINACOSIDE CISTANCHE GĦAT-TITJIB TAL-KLIEI

Fil-qosor, l-ERAs selettivi ETA juru firxa wiesgħa ta 'effetti renoprotective speċjalment billi jtejbu l-pressjoni tad-demm u jimmodulaw l-emodinamika tal-kliewi għalkemm, kif imsemmi, l-ERAs għandhom effetti ta' benefiċċju mhux medjati mill-kapaċità tiegħu li jbaxxi l-pressjoni tad-demm. L-ERAs jistgħu jirrestawraw il-korriment tal-podoċiti u l-funzjoni tiegħu; u ttejjeb l-akkumulazzjoni tal-matriċi mesanjali, l-infjammazzjoni u l-fibrożi, eventwalment tnaqqas il-permeabilità glomerulari u l-proteinurja.

5. Evidenza Sperimentali Preklinika tal-Effetti Protettivi tal-ERAs fuq Ħsara fil-Kliewi

F'dawn l-aħħar snin, bosta studji prekliniċi investigaw l-effetti ta 'ERAs bl-użu ta' mudelli sperimentali differenti. L-ewwel studji dwar ċelluli mesanġjali kkultivati ​​wrew li ET ipproduċa kontrazzjoni ċellulari, ipertrofija u produzzjoni ta 'matriċi extraċellulari [70,71]. Dawn l-effetti ġew maqluba bl-użu ta' ERAs [66], kif ġara fil-firien bi pressjoni għolja [72]. Esperimenti li użaw firien ipertensivi spontanji (SHRSP) suxxettibbli għall-puplesija wrew li l-imblokk tar-riċettur ETA pprovda protezzjoni renali billi nnormalizza l-espressjoni tal-fatturi tat-tkabbir, inaqqas il-proteini tal-matriċi extraċellulari, u jnaqqas l-attività tal-metalloproteinasi-2 (MMP- 2) [66]. Spires et al. studja l-effett ta' atrasentan (antagonist tar-riċettur ETA, Tabella 2) fi firien Dahl sensittivi għall-melħ (STZ-SS) u dijabetiċi tat-tip 2 (T2DN) ittrattati bi streptozotocin. Iż-żewġ mudelli tal-firien urew livelli miżjuda ta' ET-1 matul il-progressjoni tal-marda tal-kliewi. Atrasentan naqas il-ħsara glomerulari u l-fibrożi renali fiż-żewġ mudelli iżda naqqas biss il-pressjoni arterjali u l-proteinurja f'STZ-SS. Dan jista' jiġi spjegat b'differenzi fil-severità tal-ħsara fil-kliewiminn dawn il-mudelli [73]. Fi kwalunkwe każ, turi dak it-titjib taħsara fil-kliewihuwa possibbli mingħajr ma tinbidel il-pressjoni arterjali u/jew proteinurja. F'dan is-sens, Harvey et al. [74], wera li l-imblukkar ETA bl-atrasentan (iżda mhux l-imblukkar ETB) tejbet l-integrità u l-vijabbiltà ta’ podoċiti kkultivati ​​sottomessi għall-ipoksja biex jimitaw il-mard renovaskulari kroniku [74]. F'din il-linja, Dolinina et al. ittestja BQ-788 (antagonist tar-riċettur ETB, Tabella 2) u JKC-301 (antagonist tar-riċettur ETA) fil-firien Sprague-Dawley fejn il-permeabilità glomerulari ġiet indotta bl-għoti ta' ET-1. L-istudju wera li t-titjib fl-iperfiltrazzjoni glomerulari kien dipendenti fuq ir-riċetturi ETA peress li l-imblokk tar-riċetturi ETA tejjeb l-iperfiltrazzjoni glomerulari iżda mhux l-imblokk tar-riċetturi ETB [75]. Riżultati simili nkisbu fi studju fejn l-effetti ta’ BQ-788 u atrasentan tqabblu f’firien Sprague-Dawley uni-nefrectomizzati fuq dieta b’ħafna sodju (HS/UNX) u fi firien ipertensivi spontanjament (SHR). Iż-żewġ mudelli ta' firien bi pressjoni għolja wrew livelli ta' nitric oxide mibdula, possibbilment relatati ma' iperattività tar-riċettur ETA. Ukoll, fil-mudell HS/UNX l-imblokk tar-riċetturi ETA naqqas il-pressjoni tad-demm u naqqas l-eskrezzjoni renali, filwaqt li l-imblokk tar-riċetturi ETB ma biddilx il-pressjoni tad-demm jew l-eskrezzjoni renali. Il-mudell SHR wera tnaqqis fil-pressjoni tad-demm wara kura b'atrasentan. Dan il-paragun ikkonferma, ukoll, id-dipendenza tal-pressjoni tad-demm u l-emodinamika renali fuq ir-riċetturi ETA, peress li l-antagonisti tar-riċetturi ETB ma mmodifikawx l-emodinamika renali [76]. Tabilħaqq, l-ERAs selettivi għall-ETA għandhom effetti renoprotettivi ċari. F'dan is-sens sitaxentan (antagonist tar-riċettur ETA, Tabella 2) tejbet il-funzjoni tal-kliewi u l-atrofija tubulari f'mudell tal-firien ta 'nefrite interstizjali kronika indotta minn adenine. Barra minn hekk, sitaxentan flimkien ma’ cinacalcet (modulatur allosteriku tar-riċettur li jħoss il-kalċju), żied l-espressjoni tal-enzima li jikkonvertu l-angiotensin renali 2 (ACE2), li hija protettiva għall-kliewi, u nnormalizzat it-telf tal-kalċju fl-awrina [77]. Riżultati simili nkisbu fl-istudju ta 'Caires et al. li ttestja bosentan u macitentan (Tabella 2) fi firien normotensivi u ipertensivi b'ħsara fil-kliewi kkawżata minn cyclosporin A (CsA). CsA huwa nefrotossiku u għandu effett vasokostrittiv, li kien parzjalment imreġġa 'lura biss minn bosentan. Madankollu, kemm bosentan kif ukoll macitentan setgħu jtejbu l-bidliet emodinamiċi indotti minn CsA fil-firien bi pressjoni għolja billi jnaqqsu l-pressjoni tad-demm. Barra minn hekk, bosentan u macitentan naqqsu l-ġenerazzjoni ta 'speċi ta' ossiġnu reattivi prodotti minn CsA. Għalhekk, l-ERAs użati f'dawn l-esperimenti kellhom effetti simili għalkemm bosentan deher li kien aħjar biex ireġġa' lura l-bidliet emodinamiċi [78]. Ambrisentan (antagonist tar-riċettur ETA, Tabella 2) u bosentan urew similieffetti protettivi tal-kliewif'mudell ta' far iskemija-riperfużjoni f'termini ta'tnaqqis tal-apoptożi tal-kliewi, ħsara fit-tessutuinfjammazzjoniprobabbilment medjat minn żieda fil-livelli ta' nitric oxide. Studju ieħor li uża l-firien normotensivi Wistar Kyoto (WKY) qabbel l-effetti ta’ macitentan u sitaxentan. Ir-riżultati ta’ dawn l-esperimenti wrew li sitaxentan ipprevjeni pressjoni għolja kkaġunata minn sunitinib bl-istess mod bħal macitentan li jindika li ż-żieda fil-pressjoni tad-demm kienet medjata minn riċetturi ETA. Sitaxentan tejjeb ukoll l-albuminurja u naqas il-livelli tal-prostacyclin [79].

L-effetti tal-ERAs ġew studjati wkoll fuq l-imblokkaturi tal-RAS, l-istandard attwali tal-kura għal ħafnamard kroniku tal-kliewi[80–82]. Atrasentan flimkien ma' losartan (imblokkatur tar-riċettur ta' angiotensin-II tat-tip 1) tejjeb in-numru u l-istruttura tal-podoċiti u naqas il-proteinurja fil-ġrieden BTBR ob/ob [83] simili għal dak li jiġri fil-bnedmin [19]. Studji oħra kkombinaw żewġ imblokkaturi RAS (trandolapril u losartan) ma’ atrasentan f’mudell ta’ firien.mard kroniku tal-kliewi, li juri effett ta' benefiċċju addizzjonali tal-kombinazzjoni ta' ERAs ma' imblokkaturi RAS. Din il-kombinazzjoni ta 'mediċini żiedet ir-rata ta' sopravivenza u naqqset proteinurja u ħsara glomerulari renali [84]. Ukoll, Gagliardini et al., ikkombinaw avosentan (antagonist tar-riċettur ETA, Tabella 2) ma 'lisinopril (inibitur ta' enzima li jikkonvertu angiotensin) fi firien dijabetiċi indotti minn streptozotocin uni nephrectomized. It-terapija magħquda kienet kapaċi ttejjeb il-proteinurja, tipproteġi minn ħsara glomerulari u tubulointerstizjali, tirrestawra n-numru ta 'podocyte, il-livelli ta' nephrin u l-permeabilità glomerulari. Il-kombinazzjoni tejbet ukoll il-bidliet ta 'ħsara fil-kapillari peritubulari u l-perfużjoni tad-demm interstizjali renali, li jistgħu jwasslu għal titjib tal-funzjoni tubulari [85]. Studji prekliniċi fil-ġrieden u firien bl-użu ta 'spartan, antagonist ġdid tar-riċettur AT1/ETA doppju b'affinità ma' riċetturi ETA u angiotensin II (tip 1) (Tabella 2), urew li din l-inibizzjoni doppja tipproteġi l-glomeruli mit-telf tal-podoċiti u t-tħassir tas-sieq tal-podoċiti. L-effetti jinkludu wkoll iż-żamma tal-membrana tal-kantina tal-glomerulus, l-integrità tal-glycocalyx glomerulari u t-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm [86,87]. Barra minn hekk, studji li użaw immaġini tal-mikroskopija multifoton fil-ġrieden Confetti bi glomerulosklerożi segmentali fokali indotta minn espressjoni żejda tal-kanal potenzjali tar-riċettur transitorju 6 (TRPC6), urew preservazzjoni akbar tal-funzjoni tal-kliewi fil-ġrieden ittrattati b’spartan meta mqabbla mal-ġrieden li ma rċevew l-ebda mediċina jew losartan. [88]. L-ERAs ġew studjati wkoll flimkien ma' inibituri tal-kotransporter tas-sodju-glukożju tat-tip 2 (SGLT2) (SGLT2i) f'diversi mudelli ta' ġrieden dijabetiċi minħabba l-potenzjal għal SGLT2i li jnaqqas it-tagħbija żejda tal-volum indotta mill-ERAs. Atrasentan flimkien ma' dapagliflozin (SGLT2i) ma tejbitx l-albuminurja, ir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari, l-infjammazzjoni tal-kliewi jew il-fibrożi iżda tjiebet il-glomerulosklerożi u l-ħsara fil-podoċiti f'mudell tal-ġurdien ta' mard tal-kliewi dijabetiku tat-tip 2. Dan jissuġġerixxi li l-approċċ ta 'terapija doppja jista' jkollu potenzjal terapewtiku [89]. Studju reċenti ta' Vergara, A. et al. [90] ittestja l-kapaċità ta’ inibitur ta’ SGLT2 (empagliflozin) u/jew ERA (atrasentan) fuq l-imblokk ta’ RAS b’ramipril biex jipproteġi l-kliewi dijabetiċif'nefropatija dijabetika sperimentali bl-użu ta 'ġrieden db/db. Dan l-istudju wera li terapija tripla b'empagliflozin, atrasentan u ramipril żammet l-impatt ta' kull terapija waħedha u żiedet mal-protezzjoni tal-organi. Empagliflozin flimkien ma' ramipril jew f'terapija tripla b'atrasentan tjiebet l-iperfiltrazzjoni, iżda l-kombinazzjoni trippla biss eżerċitat protezzjoni akbar kontra t-telf ta' podoċiti. It-terapija magħquda mhux biss protetti kontrakliewikorriment iżda pprovda wkoll protezzjoni kardijaka f'termini ta 'tnaqqis ta' ipertrofija tal-kardjomijoċiti. Barra minn hekk, it-terapija trippla miżjuda kompliet tejbet il-fergħa protettiva intrarenali ACE2/Angiotensin(1-7)/Mas tal-RAS. Din id-dejta tissuġġerixxi li terapija tripla b'empagliflozin, atrasentan u ramipril għandha effett protettiv kardjorenali sinerġistiku f'nefropatija dijabetika sperimentali. Għalhekk, il-kombinazzjoni ma 'imblokkaturi RAS u/jew SGLT2i tista' tippromwovi l-użu tal-ERAs fil-prattika klinika peress li wriet effetti addizzjonali f'mudelli sperimentali u għandha l-potenzjal li ttaffi l-avvenimenti avversi prodotti mill-ERAs f'monoterapija. Dan l-approċċ terapewtiku bħalissa qed jiġi evalwat fi provi kkontrollati randomised.

6. Provi Ikkontrollati Randomised (RCTs) li jużaw ERAs għall-Prevenzjoni tal-Progressjoni tal-Mard tal-Kliewi

L-akbar provi li jittestjaw ERAs saru f'pazjenti dijabetiċi tat-tip 2 (Tabella 3). F'dawn l-istudji, l-ERAs intwerew li jnaqqsu l-albuminurja u jnaqqsu kemmxejn il-pressjoni tad-demm [19,23]. L-effett ta' antagonisti selettivi tal-endotelin fuq l-albuminurja huwa konsistenti fost studji differenti, u kiseb tnaqqis ta' 30–4{0% fil-proporzjon tal-albumina tal-awrina għal kreatinina (UACR) fil-gruppi li rċevew it-trattament attiv . Madankollu, it-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm huwa moderat u juri riżultati differenti bejn RCTs. B'mod ġenerali, ERAs selettivi jidhru li jnaqqsu 3-5 mmHg tal-pressjoni tad-demm kemm sistolika kif ukoll dijastolika (SBP u DBP, rispettivament). L-effetti fuq il-BP ivarjaw fost l-ERA impjegata, bl-akbar tnaqqis deskritt għal atrasentan (tnaqqis ta' 9.9 mmHg fl-SBP u tnaqqis ta' 4.6 mmHg fid-DBP) [91]. Madankollu, l-aħħar studju inkluda pazjenti bi pressjoni għolja reżistenti, li setgħet ikkontribwiet għad-differenzi akbar fil-fergħat ta 'trattament attiv [91]. Barra minn hekk, l-istudju SONAR wera li t-tnaqqis tal-BP huwa aktar evidenti meta jinbeda t-trattament u jsir aktar ħafif wara trattament kroniku [19]. Rigward il-preservazzjoni tal-GFR, ERAs selettivi wrew effetti protettivi jew l-ebda effett fost l-RCTs differenti mwettqa sal-lum. Il-prova SONAR, li kkurat pazjenti li rrispondew (pazjenti li wrew tnaqqis fl-UACR ta’ mill-inqas 30% mingħajr żamma sostanzjali ta’ fluwidu matul il-perjodu ta’ arrikkiment) għal segwitu medjan ta’ 2.2 snin, uriet li 0.75 mg ta’ atrasentan flimkien ma’ l-imblokk RAS kien kapaċi jippreserva 0.65 mL/min/1.73 m2 ta 'GFR u jipprevjeni l-irduppjar tal-krejatinina fis-serum matul il-perjodu ta' trattament [19]. Fl-istess linja, f'pazjenti bi sklerożi sistemika, zibotentan kien kapaċi jippreserva 4.3 mL/min/1.73 m2 ta 'GFR wara 6.5 xhur ta' kura [24]. L-unika ERA li wriet tnaqqis sinifikanti fil-GFR li jista 'jkun relatat mat-tip ta' pazjenti inklużi u t-tnaqqis akbar tal-BP kien darusentan [91].

Meta ġew analizzati avvenimenti renali maġġuri, il-provi ASCEND u SONAR biss kienu ddisinjati biex isibu differenzi f'riżultat tal-kliewi kompost primarju [19,36]. Il-prova ASCEND kellha titwaqqaf qabel iż-żmien minħabba li numru akbar ta' mwiet minħabba kawżi kardjovaskulari fil-grupp ta' pazjenti li kienu qed jirċievu t-trattament attiv [36]. Billi l-mewt kienet inkluża fi ħdan ir-riżultat kompost ewlieni, l-istudju ma setax isib differenzi sinifikanti bejn il-gruppi li rċevew avosentan u l-grupp li rċieva plaċebo. In-numru akbar ta’ mwiet CV kien marbut ukoll ma’ numru akbar ta’ avvenimenti avversi: tagħbija żejda ta’ fluwidi, insuffiċjenza tal-qalb u anemija. Madankollu, jekk inqisu biss mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) jew irduppjar tal-krejatinina fis-serum bħala avvenimenti, il-grupp ta’ pazjenti li rċevew avosentan wera riskju aktar baxx meta mqabbel ma’ dawk ittrattati bil-plaċebo (HR 0.63, 95% CI: 0.42–0.95). Biex jingħelbu l-avvenimenti avversi evidenti relatati mal-inibizzjoni tas-sodju medjat mir-riċettur ETA u l-eskrezzjoni tal-ilma, il-prova SONAR inkludiet biss pazjenti li rrispondew li ma wrewx avvenimenti avversi matul perjodu inizjali ta 'arrikkiment [19]. Fl-aħħar studju, atrasentan seta' jnaqqas in-numru ta' avvenimenti renali meta mqabbel mal-plaċebo. Madankollu, avvenimenti avversi deskritti qabel bħal tagħbija żejda ta' fluwidu, insuffiċjenza tal-qalb jew anemija reġgħu kienu aktar frekwenti fil-grupp ikkurat b'atrasentan. F'din il-linja, iż-żieda tal-SGLT2i renoprotective ġdid mat-trattament b'ERAs f'pazjenti dijabetiċi tat-tip 2 tista 'tipprevjeni l-iżvilupp ta' żamma ta 'fluwidu jew anemija, peress li l-klassi tad-droga ta' qabel għandha effetti dijuretiċi u żżid il-livelli tal-emoglobina [94,95]. Analiżi post-hoc reċenti ta’ pazjenti li qed jirċievu atrasentan u SGLT2i fil-prova SONAR wriet li ż-żieda fil-piż (markatur surrogat ta’ tagħbija żejda ta’ fluwidu) tnaqqset f’pazjenti li kienu qed jirċievu kemm atrasentan kif ukoll SGLT2i [96]. Provi ġodda bi speċifikati minn qabelriżultati tal-kliewili jevalwaw l-effetti sinerġistiċi tal-kombinazzjoni se jitfgħu dawl fuq il-futur tal-ERAs fit-trattament tal-mard kroniku tal-kliewi. Il-prova ZENITH-CKD li għaddejja bħalissa (NCT04724837), pereżempju, se tevalwa l-effikaċja tal-kombinazzjoni ta 'zibottentan u dapagliflozin fit-trattament ta' CKD.

Barra minn hekk, l-użu tal-ERAs qed jiġi estiż għalmard tal-kliewib'albuminurja bħal FSGS primarja jew nefropatija IgA, fejn l-eżistenza ta 'komorbiditajiet kardjovaskulari preċedenti hija inqas frekwenti u r-riskju ta' avvenimenti avversi inqas ukoll. Spartan, antagonist tar-riċettur doppju ta' angiotensin II tip 1 u endothelin tip A (ETA) kien diġà ttestjat fil-prova DUET li kienet tinkludi pazjenti b'glomerulosclerosis segmentali fokali primarja (FSGS) [97]. Wara tmien ġimgħat ta' kura, spartan kiseb tnaqqis akbar fil-proteinurja, u kien superjuri għal irbesartan, u kiseb remissjoni parzjali tal-marda (28% vs 9%). L-effetti promettenti ta 'spartan se jiġu kkonfermati aktar mill-provi li għaddejjin fuq FSGS primarji (studju DUPLEX, NCT03493685) u nefropatija IgA (studji PROTECT u SPARTAN, NCT03762850 u NCT04663204, rispettivament). L-ALIGN (NCT04573478) se jagħti wkoll għarfien dwar l-impatt tal-kombinazzjoni ta’ atrasentan u imblokk ta’ RAS għat-trattament tan-nefropatija IgA.

7. Konklużjonijiet

Kif rivedut hawn, il-konċentrazzjoni ta 'ET-1 tiżdied f'kundizzjonijiet patoloġiċi, bħad-dijabete jew pressjoni għolja, li tikkawża vasokostrizzjoni sostnuta li fl-aħħar mill-aħħar twassal għal ħsara fil-kliewi. L-ERAs juru effetti renoprotective ċari f'mudelli sperimentali prekliniċi u fil-bnedmin prinċipalment permezz ta 'effetti emodinamiċi iżda wkoll billi jirrestawraw il-ħsara podocyte, tnaqqas l-akkumulazzjoni tal-matriċi mesanġjali, fibrożi u infjammazzjoni li tnaqqas il-permeabilità glomerulari u proteinurja. Madankollu, l-użu ta’ ERAs fil-prattika klinika biex jipprevjeni l-mard tal-kliewi huwa dejjaq minħabba li xi ERAs naqsu milli juru effikaċja fi provi kliniċi randomised ta’ fażi III u/jew ipproduċew avvenimenti avversi bħal edemi. Biex jingħelbu dawn il-limitazzjonijiet, il-kombinazzjoni ta 'ERAs ma' SGLT2i ġiet proposta kif ukoll l-użu ta 'imblokkaturi doppji tar-riċettur ta' angiotensin-II tip 1/endothelin. L-utilità ta' dawn l-approċċi terapewtiċi għall-kura tal-mard tal-kliewi bħalissa qed tiġi ttestjata fi provi kkontrollati randomised li għadhom għaddejjin.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kitba—preparazzjoni tal-abbozz oriġinali; IM-D., NM, CL-C. u Kitba AV— reviżjoni u editjar; FJÁ., PWB, AV, CJ-C. u MJS; Disinn tal-figura: AV L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: L-awturi għandhom finanzjament minn Fondo de Investigación Sanitaria-Feder, ISCIII, PI21/01292, RICORS RD21/0005/0031, u Marató TV3 421/C/2020, Marató TV3 759/U/ 2020, Marató TV3 215/C/2021.

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Mhux applikabbli.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data: Mhux applikabbli.

Kunflitti ta' Interess: FJÁ. u PWB huma impjegati ta' Travere Therapeutics. AV jirrapporta ħlasijiet personali minn MUNDIPHARMA, u appoġġ mhux finanzjarju minn MUNDIPHARMA, SANOFI u NOVO NORDISK barra dan ix-xogħol. CJC jiddikjara appoġġ għall-ivvjaġġar u għotja għar-riċerka minn TRA VERE THERAPEUTICS barra dan ix-xogħol. MJS jirrapporta għotjiet minn BOEHRINGER, ħlasijiet personali minn NOVO NORDISK, JANSSEN, BOEHRINGER ASTRAZENECA, FRESENIUS, MUNDIPHARMA, PFIZER, ICU, GE Healthcare BAYER, TRAVERE THERAPEUTICS u VIFOR, u appoġġ mhux finanzjarju minn ELI LILLY barra dan ix-xogħol u EST.

Referenzi

1. Barton, M.; Yanagisawa, M. Endothelin: 20 Sena mill-iskoperta għat-terapija. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2008, 86, 485–498. [CrossRef] [PubMed]

2. Hickey, KA; Rubanyi, G.; Pawlu, RJ; Highsmith, Karatterizzazzjoni RF ta' Vasoconstrictor Koronarju Prodott minn Ċelloli Endoteljali Kultivati. Em. J. Physiol. Ċellula Physiol. 1985, 248, C550–C556. [CrossRef] [PubMed]

3. Yanagisawa, M.; Kurihara, H.; Kimura, S.; Tomobe, Y.; Kobayashi, M.; Mitsui, Y.; Yazaki, Y.; Goto, K.; Masaki, T. Peptide Vasoconstrictor qawwi ġdid Prodott minn Ċelloli Endoteljali Vaskulari. Natura 1988, 332, 411–415. [CrossRef] [PubMed]

4. Karet, FE; Davenport, AP Lokalizzazzjoni ta 'Endothelin Peptides fil-Kliewi tal-Bniedem. Kidney Int. 1996, 49, 382–387. [CrossRef] [PubMed]

5. Inoue, A.; Yanagisawa, M.; Kimura, S.; Kasuya, Y.; Miyauchi, T.; Goto, K.; Masaki, T. Il-Familja tal-Endotelina tal-Bniedem: Tliet Isopeptidi Distinti Strutturalment u Farmakoloġikament Mbassra minn Tliet Ġeni Separati. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 2863–2867. [CrossRef] [PubMed]

6. Schiffrin, EL Rwol ta' Endothelin-1 fil-Pressjoni għolja u l-Mard Vaskulari. Em. J. Hypertens. 2001, 14, S83–S89. [CrossRef] [PubMed]

7. Maguire, JJ; Davenport, AP Endothelin Riċetturi u Antagonisti Tagħhom. Semin. Nephrol. 2015, 35, 125–136. [CrossRef] [PubMed]

8. Edwards, RM; Trizna, W.; Ohlstein, EH Effetti Mikrovaskulari Renali ta 'Endothelin. Em. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1990, 259, F217–F221. [CrossRef]

9. Schildroth, J.; Rettig-Zimmermann, J.; Kalk, P.; Steege, A.; Fähling, M.; Sendeski, M.; Paliege, A.; Lai, EY; Bachmann, S.; Persson, PB; et al. Endothelin Tip A u B Riċetturi fil-Kontroll ta 'Arterjoli Afferenti u Efferenti fil-Ġrieden. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 2011, 26, 779–789. [CrossRef] [PubMed]

10. Chow, LH; Subramanian, S.; Nuovo, GJ; Miller, F.; Nord, EP Endothelin Receptor MRNA Expression in Renal Medulla Identifikat by in Situ RT-PCR. Em. J. Physiol.-Ren. Physiol. 1995, 269, F449–F457. [CrossRef]

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop