Sistema Endokannabinojde U L-Kliewi: Mill-Fiżjoloġija Renali Sa Korriment U Mard

Kuntatt: emily.li@wecistanche.com

Janice T. Chua¹ et al

Astratt

Introduzzjoni:Peress li l-prevalenza ta 'kliewimarda tkompli tiżdied madwar id-dinja, hemm evidenza takkumula likliewikorrimentudisfunzjoni, kemm jekk akuta jew kronika, hija assoċjata ma 'riżultati avversi kbar, inkluża l-mortalità. Sadanittant, għażliet terapewtiċi effettivi fit-trattament ta 'akutikliewikorriment (AKI) u kronikakliewimard(CKD) kienu skars. Ħafna mit-trattamenti effettivi li jintużaw b'mod regolari għal patoloġiji differenti f'pazjenti mingħajr mard tal-kliewi naqsu milli juru effikaċja f'dawk b'disfunzjoni renali. Għalhekk, hemm ħtieġa urġenti għall-iskoperta ta 'mogħdijiet ġodda li jistgħu jiġu mmirati għal terapiji kliniċi innovattivi u effettivi fi stati ta' mard renali.

Diskussjoni: Issa qed takkumula evidenza li s-sistema endocannabinoid (EC) għandha rwol prominenti fl-omeostasi u l-funzjoni renali normali. Barra minn hekk, bosta studji reċenti ddeskrivew mekkaniżmi li permezz tagħhom l-alterazzjoni fis-sistema tal-KE tista 'tikkontribwixxi għal ħsara u mard fil-kliewi. Dawn jinkludu rwol potenzjali għar-riċetturi tal-kannabinojdi fil-ħsara tubuloglomerulari u l-fibrożi, li huma karatteristiċi komuni ta 'AKI, nefrite interstizjali, glomerulopatija, u kundizzjonijiet oħra li jwasslu għal AKI u CKD.

Konklużjoni: Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-manipulazzjoni tas-sistema tal-KE tista’ tkun strateġija terapewtika effettiva għat-trattament ta’kliewimardukorriment. Madankollu, aktar studji mekkanistiċi huma meħtieġa biex jiġi delineat bis-sħiħ ir-rwol ta 'din is-sistema f'diversi kundizzjonijiet li jaffettwaw il-kliewi. Barra minn hekk, filwaqt li l-biċċa l-kbira tal-letteratura attwali hija ffukata fuq ir-rwol tas-sistema tal-KE kollha kemm hi fil-patofiżjoloġija renali, studji futuri se jeħtieġu wkoll li jiċċaraw il-kontribut ta 'kull komponent ta' din is-sistema, inklużi l-medjaturi tal-KE, fil-patoġenesi ta'kliewimardu r-rwol potenzjali tagħhom bħala parti minn strateġija terapewtika.

Kliem ewlieni: akutkliewiKorriment; kronikakliewimard; endokannabinojde; fibrożi;infjammazzjoni; nefropatija

Prevenzjoni tal-mard kroniku tal-kliewi

Introduzzjoni

Il-kliewi għandhom rwol ċentrali fl-omeostasi normali tal-ġisem permezz ta 'varjetà ta' funzjonijiet, inkluża t-tneħħija ta 'prodotti sekondarji tal-metaboliżmu, tneħħija ta' tossini, regolazzjoni tal-istatus tal-volum tal-ġisem, elettroliti u emodinamika sistemika, u produzzjoni ta 'ormoni bħal eritropojetin u vitamina D attiva. Għalhekk, mhuwiex sorprendenti li l-ħsara fil-kliewi hija assoċjata ma 'morbidità u mortalità sinifikanti. Dan tal-aħħar huwa minnu kemm jekk it-tnaqqis fil-funzjoni renali huwiex parti minn proċessi akuti bħal ħsara fil-kliewi akuta (AKI) minħabba nekrożi tubulari, jew proċess aktar kroniku bħal mard tal-kliewi kroniku (CKD) ikkawżat minn pressjoni għolja (HTN) jew dijabete. Barra minn hekk, il-mekkaniżmi responsabbli għall-ħsara renali huma kumplessi u jistgħu jiġu varjati. Filwaqt li dawn il-mekkaniżmi huma kkategorizzati regolarment abbażi tat-tip ta 'korriment (akut jew kronika) u l-parti anatomika tan-nephron affettwata (inklużi l-glomerulus, it-tubuli, il-mesangium, il-vaskulatura), hemm koinċidenza insinifikanti bejn dawn il-kategoriji. Pereżempju, hemm evidenza li tindika li l-AKI jista' jirriżulta f'CKD. Barra minn hekk, hemm koinċidenza frekwenti bejn is-siti anatomiċi differenti ta 'korriment peress li l-ħsara lil parti waħda tan-nephron fuq perjodu ta' żmien tista 'tirriżulta f'korriment f'siti oħra. Pereżempju, filwaqt li l-mard tal-kliewi dijabetiku spiss jimmanifesta b'korriment glomerulari u proteinurja, fuq perjodu estiż ta 'żmien jirriżulta wkoll f'ħsara tubulointerstizjali u fibrożi li jwasslu għal CKD progressiva u mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Għalhekk, il-fehim tal-mogħdijiet sottostanti li l-alterazzjonijiet tagħhom jistgħu jirriżultaw f'diversi forom ta 'ħsara u korriment tal-kliewi jista' jkollu rwol importanti fit-tfassil ta 'terapiji effettivi biex jipprevjenu u jittrattaw mard tal-kliewi. F'dan ir-rigward, hemm evidenza li qed takkumula li tindika li s-sistema endocannabinoid (EC) għandha rwol ewlieni fil-fiżjoloġija renali normali. Barra minn hekk, hemm dejta li turi li alterazzjonijiet ta 'din il-mogħdija jistgħu jwasslu għall-patoġenesi ta' mard tal-kliewi kemm akut kif ukoll kroniku. Għalhekk, l-evalwazzjoni tas-sistema tista 'tkun qasam promettenti ta' skoperta, li jista 'jirriżulta fil-ġenerazzjoni ta' terapiji potenzjalment ġodda mmirati lejn it-trattament ta 'diversi forom ta' mard tal-kliewi.

Is-sistema EC tinkludi ligandi endoġeni derivati ​​mill-aċidu xaħmi, ir-riċetturi tagħhom, u l-enzimi meħtieġa għall-bijosintesi u d-degradazzjoni tagħhom.1 L-ECs l-aktar karatterizzati tajjeb huma N-arachidonoyl ethanolamide, magħruf ukoll bħala anandamide (AEA), u {{4} }arachidonoyl sn-glycerol (2-AG).2 Dawn il-molekuli derivati ​​mill-lipidi huma ġġenerati fuq talba mill-metaboliżmu ta 'fosfolipidi tal-membrana b'reazzjoni għal diversi stimuli, inkluż kalċju intraċellulari elevat jew attivazzjoni ta' riċettur metabotropiku.3 Wara l-produzzjoni, huma jorbtu mar-riċetturi tal-kannabinojdi lokali b'mod awtokrini jew parakrini, għalkemm konċentrazzjonijiet li jistgħu jitkejlu ta' dawn il-ligands jistgħu jinstabu wkoll fid-demm, fluwidu ċerebrospinali, u limfa.4 Filwaqt li l-azzjonijiet endokrinali potenzjali ta 'dawn il-vEC jibqgħu qasam ta' riċerka attiva, huwa huwa stabbilit sew li jaġixxu lokalment billi jorbtu ma' żewġ riċetturi tal-kannabinojdi studjati ħafna, is-sottotip tal-kannabinojdi-1 (CB1) u s-sottotip-2 (CB2).5 AEA u 2-AG jistgħu sussegwentement ikunu ta ikkonservat miċ-ċelloli permezz ta' mekkaniżmu ta' teħid ta' affinità għolja6,7 u degradat malajr permezz tal-azzjoni tal-enzimi, fatty acid amide hydrolase (FAAH), u monoacylglycerol lipase (MGL), rispettivament.1

Filwaqt li r-rwol tas-sistema tal-KE inizjalment kien fokus ta 'riċerka estensiva fis-sistema nervuża ċentrali, matul l-aħħar żewġ deċennji, għadd sinifikanti ta' studji kkonfermaw il-preżenza u l-importanza tagħha fl-organi periferali, inklużi l-kliewi. F'dan ir-rigward, konċentrazzjonijiet sostanzjali ta 'ECs, il-makkinarju meħtieġ għall-bijosintesi u d-degradazzjoni tagħhom, kif ukoll riċetturi CB ġew skoperti fit-tessut tal-kliewi.8,9 L-effetti prodotti mill-azzjonijiet ta 'din is-sistema fil-kundizzjonijiet normali u patoloġiċi tal- kliewi, madankollu, ma ġewx delineati bis-sħiħ minħabba l-ħafna kumplessitajiet involuti fil-produzzjoni u t-tqassim ta 'ligands EC.8-11 Barra minn hekk, id-distribuzzjoni differenzjali u l-azzjonijiet tar-riċetturi CB1 u CB2 f'diversi strutturi u sottotipi taċ-ċelluli fil-kliewi jistgħu fl-aħħar mill-aħħar jirriżulta f'riżultati ta' sinjalar varjati li l-impatt ġenerali tagħhom se jkun diffiċli li wieħed ibassar. Għaldaqstant, l-identifikazzjoni tar-rwoli fiżjoloġiċi u patofiżjoloġiċi tas-sistema fil-qasam tan-nefroloġija tibqa 'qasam attiv ta' esplorazzjoni.

Sistema tal-KE u Fiżjoloġija Renali Normali

Intwera li CB1 u CB2 jappartjenu għal klassi ta’ seba’ riċetturi akkoppjati mal-proteini G ta’ domain transmembrane li huma funzjonalment dipendenti fuq l-attivazzjoni ta’ proteini Gi/G0 eterotrimeriċi.11 Għalkemm l-attivazzjoni taż-żewġ riċetturi tirriżulta f’ l-inibizzjoni ta 'l-enzima adenylyl cyclase u żieda fl-attività ta' mitogen-activated protein kinase (MAPK), l-attivazzjoni CB1 intweriet ukoll li tistimula nitric oxide synthase u tikkontrolla direttament l-attivazzjoni tal-kanali tal-joni. Dawn tal-aħħar jinkludu l-kanali tal-potassju 'l barra li jirrettifikaw ġewwa u tat-tip A, kanali tal-potassju 'l barra tat-tip D, u kanali tal-kalċju tat-tip N u P/Q.^10,12,13Minkejja s-subunità komuni tal-proteina G maqsuma bejn ir-riċetturi CB1 u CB2, l-attivazzjoni tagħhom tista 'tipproduċi effetti bijoloġiċi opposti fi stati normali u morda, parzjalment minħabba l-abbundanza u l-lokalizzazzjoni ta' dawn ir-riċetturi tal-kannabinojdi u l-ligandi EC tagħhom.

Filwaqt li inizjalment ir-riċettur CB1 kien maħsub li kien lokalizzat fis-sistema nervuża ċentrali u periferali,^12,14intwera li huwa preżenti f'organi periferali bħall-kliewi.15,16 Pereżempju, il-preżenza ta' riċetturi funzjonali CB1 intweriet f'tubuli konvoluti prossimali, tubuli distali, u ċelloli interkalati tal-kanal tal-ġbir fil-kliewi tal-bniedem13 ( Fig. 1). Barra minn hekk, l-espressjoni tar-riċettur CB1 instabet ukoll f'partijiet oħra tan-nephron f'annimali gerriema, bħall-arterioli afferenti u efferenti,17 riġlejn axxendenti ħoxnin (TAL) tal-linja ta 'Henle,18 u glomeruli,^19–23kif ukoll f'diversi sottotipi ta 'ċelluli tal-kliewi bħal podoċiti glomerulari,24,25 ċelluli epiteljali tubulari,13,15,20,21,24,26-29u ċelluli mesanġjali kkultivati.^30,31Bl-istess mod, l-espressjoni tar-riċetturi CB2, għalkemm qabel kienet maħsuba li kienet predominantement fiċ-ċelloli immuni,32 intweriet ukoll fit-tessut renali.33 Pereżempju, l-espressjoni tar-riċetturi CB2 ġiet lokalizzata għal podoċiti,²⁵ċelluli tat-tubuli prossimali,^26,33,34, u ċelluli mezanġjali31 f'kampjuni tal-kortiċi tal-kliewi tal-bniedem u tal-firien.

Minbarra l-espressjoni differenzjali ta 'riċetturi CB f'tessuti u ċelloli differenti, ir-regolamentazzjoni kumplessa tal-bijosintesi u d-degradazzjoni tal-livelli bażali għoljin tal-kliewi ta' ECs permezz ta 'enzimi downstream tikkontribwixxi għall-effetti varjati ta' sinjalazzjoni ta 'dawn il-ligands.^{20,31,35–39}Filwaqt li l-kortiċi tal-kliewi wera livelli simili ta' AEA u 2-AG, intwera li l-AEA huwa arrikkit fil-medulla tal-kliewi meta mqabbel mal-kortiċi, filwaqt li l-livelli ta' 2-AG fil-medula kienu simili għal dawk ta' iż-żewġ ECs fil-kortiċi.39 Barra minn hekk, AEA hija preżenti f'ċelloli endoteljali u mesanġjali kkultivati ​​tal-kliewi f'livelli baxxi u tista 'tiġi sintetizzata minn aċidu arakidoniku u etanolamina u katabolizzata minn AEA amidase f'dawn is-sottotipi taċ-ċelluli tal-kliewi.³¹L-espressjoni ta 'FAAH intweriet li hija miżjuda fil-kortiċi renali (eż., fil-glomerulus, sistema tubulari, u kanali tal-ġbir) meta mqabbla mal-livelli ta' espressjoni baxxi tagħha fil-medulla.³⁹

Meta wieħed iqis il-lokalizzazzjoni diversa ta 'l-ECs u r-riċetturi tagħhom, kif ukoll il-kumplessitajiet involuti fis-sintesi u l-kataboliżmu tagħhom, din is-sistema jista' jkollha rwoli varji fil-kliewi.funzjoni. Taħt kundizzjonijiet normali, is-sistema tal-KE hija kapaċi tirregola l-omeostażi renali kif muri mill-kontroll tagħha fuq l-emodinamika renali, assorbiment mill-ġdid tas-sodju tubulari, u eskrezzjoni tal-proteini fl-awrina. Dawn l-effetti ġew mogħtija fil-biċċa l-kbira permezz tal-attivazzjoni tar-riċettur CB1.

Emodinamika renali

Taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi normali, is-sistema EC għandha rwol kritiku fir-regolamentazzjoni tal-emodinamika renali. Pereżempju, intwera li l-għoti ġol-vini ta’ AEA naqqas ir-rata ta’ fi-filtrazzjoni glomerulari u żiedet fl-annimali gerriema tad-demm renali, indipendenti minn bidliet fil-pressjoni tad-demm. Proċess dipendenti CB1-, normalment inibit minn nitric oxide synthase,31 biex jirregola r-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari (GFR). L-azzjonijiet tas-sistema ta’ sinjalar AEA x’aktarx isiru permezz ta’ ċelluli mesanġjali, li huma kapaċi jipproduċu u jimmetabolizzaw AEA,31 kif ukoll permezz tal-iperpolarizzazzjoni ta’ ċelluli tal-muskoli lixxi permezz tal-attivazzjoni tal-kanali tal-potassju.42 Għandu jiġi nnutat li hemm ukoll mekkaniżmi mhux dipendenti mir-riċettur CB1 li bihom l-ECs jistgħu jimmedjaw effett vażodilatorju u għalhekk jirregolaw l-emodinamika renali.43 Studji futuri jeħtieġ li jispjegaw aktar ir-rwol ta 'dawn l-aħħar mekkaniżmi fl-omeostasi fiżjoloġika renali normali.

Trasport tubulari tas-sodju

Intwera li l-AEA għandha effett regolatorju fuq it-trasport tubulari tas-sodju. Fil-TAL medullari tal-linja ta' Henle, AEA (permezz ta' interazzjoni mar-riċettur CB1) intwera li jistimula l-produzzjoni ta' ossidu nitriku, li jwassal għal inibizzjoni tat-trasport tas-sodju permezz tat-trasportatur apikali Na plus /H plus u Na plus /K plus /2Cl-co. -trasportatur. Dan kien assoċjat ukoll ma' konsum imnaqqas ta' ossiġnu fil-porzjon TAL tan-nephron.¹⁸Dan jissuġġerixxi li l-attivazzjoni tar-riċetturi CB permezz tal-AEA tista 'tirregola l-fluss tad-demm renali kif ukoll l-immaniġġjar tubulari tas-soluti, li fl-aħħar mill-aħħar jista' jkollu impatt fuq it-tneħħija tal-melħ tal-kliewi u l-ilma.

Eskrezzjoni u modulazzjoni tal-proteini fl-awrina

Biex teżamina r-rwol tar-riċetturi glomerulari CB1 fil-modulazzjoni tal-eskrezzjoni tal-proteini fl-awrina, Hsu et al. użat ġrieden u firien transġeniċi CB1 ittrattati b'agonist selettiv CB1.⁴⁰ L-attivazzjoni tar-riċettur CB1 fil-kliewi, u speċifikament fil-podoċiti u ċ-ċelluli mesanġjali tal-glomerulus, żiedet l-eskrezzjoni tal-proteini fl-awrina.⁴⁰Attivazzjoni miżjuda u espressjoni żejda ta 'CB1 instabet ukoll li jtejbu l-livelli ta' espressjoni tal-fattur ta 'tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) u sussegwentement inaqqsu l-livelli tal-ġeni u l-proteini tan-nephrin, li jissuġġerixxu mogħdija potenzjali għal disregolazzjoni tal-podocyte u proteinurja.⁴⁰

Sistema tal-KE u Mard Renali

Ir-rwol tas-sistema tal-KE fil-patoloġija u disfunzjoni renali huwa qasam emerġenti ta 'riċerka, li ġie studjat primarjament fil-kuntest tar-riċetturi CB. Ġew skoperti alterazzjonijiet tal-espressjoni u l-attività tar-riċettur CB f'diversi mard tal-kliewi bħal nefropatija dijabetika, CKD, u tipi differenti ta 'korriment fil-kliewi (Fig. 2). B'mod kollettiv, dawn l-istudji dwar il-patofiżjoloġija renali jissuġġerixxu li l-immirar tas-sistema tal-KE jista 'jkun ta' valur dijanjostiku u terapewtiku (Tabelli 1 u 2).

Nefropatija dijabetika

Huwa magħruf sew li d-dijabete għandha kumplikazzjonijiet renali kbar, inkluż mard tal-kliewi u patoloġija progressiva, kundizzjoni magħrufa bħala nefropatija dijabetika. In-nefropatija dijabetika hija kkaratterizzata minn ipertrofija glomerulari u iperfiltrazzjoni, li jistgħu jirriżultaw f'albuminurja, fibrożi renali, tnaqqis fil-GFR, u mard renali fl-aħħar stadju.^44,45Diversi studji eżaminaw ir-rwol tas-sistema tal-KE f'podocyte, korriment taċ-ċelluli mesanġjali u tubulari relatat mad-dijabete, kif ukoll il-funzjoni tal-attivazzjoni tar-riċettur CB fuq ir-riżultati avversi tan-nefropatija dijabetika (Fig. 2).

L-evalwazzjoni ta 'mudelli tal-ġrieden ta' mard tal-kliewi dijabetiku u tessut renali minn bnedmin b'nefropatija dijabetika avvanzata wrew livelli elevati ta 'espressjoni tar-riċettur CB1 fil-kliewi, u b'mod partikolari f'podoċiti glomerulari u ċelluli mesanġjali.^19,30Barra minn hekk, studji in vitro, wrew regolazzjoni 'l fuq tar-riċettur CB1 b'espożizzjoni għal konċentrazzjonijiet miżjuda ta' glukożju u albumina f'ċelluli mezanġjali30 u ċelluli tat-tubuli prossimali, rispettivament.¹⁵ Barra minn hekk, instab li r-riċettur theCB1 huwa espress iżżejjed f'podoċiti glomerulari fi ġrieden sperimentali b'nefropatija dijabetika.^19,24Il-konsegwenzi potenzjali ta 'dawn l-aħħar bidliet intwerew fi studju ieħor li sab li l-iperlipidemija, kif indotta minn nefropatija dijabetika, tista' tkun assoċjata ma 'apoptożi indotta mill-aċidu palmitiku fiċ-ċelloli tubulari prossimali. Dawn l-azzjonijiet huma medjati permezz ta 'espressjoni ta' riċettur CB1 regolata 'l fuq.²⁹

Minħabba l-evidenza li tindika rwol ta 'ħsara għar-riċettur CB1 fin-nefropatija dijabetika, bosta studji investigaw l-utilità ta' antagonisti CB1/agonisti inversi bħala għażla terapewtika potenzjali għal mard tal-kliewi dijabetiċi.^{15,20,24,46,47}

F'mudell tal-ġrieden indott minn streptozotocin (STZ) ta 'nefropatija dijabetika, albuminurja tnaqqset bħala riżultat ta' imblokk tar-riċettur CB1 permezz ta 'antagonist selettiv tar-riċettur CB1.19 Sejbiet simili kienu rrappurtati wkoll f'mudelli ġenetiċi tal-ġrieden ta' nefropatija dijabetika.^23,24Instab li seħħ tnaqqis notevoli fil-proteinurja permezz tal-preservazzjoni tal-podocytes glomerulari u r-restawr tal-espressjoni tal-proteini podocyte nephrin, podocin, u zonula occludens-1.19,24 Barra minn hekk, instab ukoll li kien antagoniżmu CB1. assoċjati ma' tnaqqis fl-apoptosi glomerulari u tubulari prossimali, li finalment iwassal għal titjib fil-funzjoni renali.^19,21,29

Fil-firien grassi dijabetiċi (ZDF) Zucker, li jiżviluppaw dijabete tat-tip 2 minħabba l-obeżità ikkawżata minn riċettur tal-leptin li ma jiffunzjonax, l-amministrazzjoni kronika ta’ agonist invers tar-riċettur CB1 rrestawra l-GFR, naqqset il-proteinurja, u tejbet il-markaturi tas-saħħa tal-podoċiti permezz tal-modulazzjoni tar-renin. -sistema angiotensin u inibizzjoni ta 'apoptosis.²⁴

Filwaqt li l-mard tal-kliewi dijabetiku huwa assoċjat ma 'żieda fl-espressjoni tar-riċettur CB1 f'diversi partijiet tan-nephron, hemm ukoll evidenza li l-espressjoni tar-riċettur CB2 titnaqqas b'mod sinifikanti. Pereżempju, in-nefropatija dijabetika indotta minn STZ fil-ġrieden hija assoċjata mat-tnaqqis fl-espressjoni tar-riċettur glomerulari podocyte CB2.48 Bl-istess mod, hemm espressjoni mnaqqsa tar-riċettur CB2 fiċ-ċelloli tat-tubuli prossimali wara espożizzjoni għal konċentrazzjonijiet elevati ta 'albumina u glukożju.34 Barra minn hekk, CB2 L-attivazzjoni tar-riċettur intweriet li ttejjeb l-albuminurja, tirrestawra l-espressjoni tal-proteini podoċiti, tnaqqas l-infiltrazzjoni tal-monoċiti, u tnaqqas l-espressjoni ta 'markaturi profibrotiċi renali25,33 fil-firien b'nefropatija relatata mal-obeżità. L-agoniżmu CB2 fin-nefropatija dijabetika obeża BTBR ob/ob strain tal-ġurdien naqqas ukoll l-albuminurja, tjiebet l-espressjoni ta 'nephrin disfunzjonali f'podoċiti, u naqqset l-espansjoni tal-matriċi mesanjali, akkumulazzjoni ta' fibronectin u ħsara sklerotika.⁴⁹

Dawn l-istudji juru li l-antagoniżmu tar-riċetturi CB1 u l-attivazzjoni tar-riċetturi CB2 li jużaw ligandi farmakoloġiċi selettivi huwa assoċjat mar-restawr tal-istruttura u l-funzjoni renali, speċifikament albuminurja u l-espressjoni ta 'markaturi infjammatorji, f'mudelli ġenetiċi u sperimentali ta' nefropatija dijabetika.

Mard tal-kliewi relatat mal-obeżità

l-obeżità hija assoċjata ma' u taġixxi bħala fattur ta' riskju għall-iżvilupp ta' nefropatija dijabetika,50 b'individwi obeżi li għandhom riskju ogħla li javvanzaw għal mard renali fl-aħħar stadju.⁵¹Studju minn Jenkin et al.33 wera r-rwol tal-attivazzjoni tar-riċettur CB2 fit-tnaqqis tal-progressjoni ta 'disfunzjoni tal-kliewi relatata mal-obeżità billi tnaqqas il-proteinurja, it-tneħħija tal-krejatinina u l-markaturi fibrotiċi renali. B'kuntrast, il-firien ZDF ittrattati b'agonist invers CB1 urew struttura u funzjoni tal-kliewi mtejba.²⁴B'mod sorprendenti, dawn il-firien wrew ukoll żieda notevoli fil-piż tal-ġisem meta mqabbel mal-istabbiltà tal-piż tal-ġrieden ta 'kontroll, li kien maħsub li kien dovut għall-iżvilupp ta' ipergliċemija estrema f'kontrolli ttrattati bil-vettura.24 Fi studju separat, intwera antagoniżmu CB1. biex tnaqqas l-urija tal-albumina, tnaqqas l-espansjoni tal-mesanġjali, u ttejjeb l-espressjoni ta 'proteini tal-kliewi profibrotiċi u proinfjammatorji f'mudelli ta' ġrieden dijabetiċi dgħif u obeżi.²³Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-konsegwenzi tal-modulazzjoni CB1 fid-dijabete jistgħu jvarjaw abbażi tal-mudell sperimentali, il-preżenza tal-obeżità, u l-preżenza ta 'ipergliċemija.

Fi studji oħra li użaw firien b'obeżità kkaġunata mid-dieta, l-espressjoni tar-riċettur CB1 fil-kliewi hija notevolment regolata 'l fuq, u t-trattament b'antagonist tar-riċettur CB1 naqqas il-piż, pressjoni tad-demm sistolika, leptin fil-plażma, albuminurja, u livelli ta' kreatinina fil-plażma. Dan huwa assoċjat mat-titjib tal-glomerulopathy.16 Barra minn hekk, studji li użaw firien obeżi Zucker urew li l-agonist invers CB1, rimonabant, tjieb il-proteinurja f'mudell ta 'annimali ta' nefropatija indotta mill-obeżità.²¹Trattament b'rimonabant irrestawrat parzjalment it-tneħħija tal-krejatinina, glomerulosclerosis mnaqqsa, u fibrożi tubular-interstizjali, u tnaqqis fil-ħsara tubulari u ipertrofija renali.²¹Ta' min jinnota wkoll li dawn is-sejbiet setgħu ġew medjati mill-effetti ta' rimonabant u mhux relatati mas-sistema tal-KE. Filwaqt li l-obeżità fil-firien fa/fa Zucker hija kkawżata minn mutazzjoni tar-riċettur tal-leptin, rimonabant jaġixxi biex iżid l-assorbiment tal-leptin mill-kliewi, li ntwera li jnaqqas l-attività metabolika tat-tubuli prossimali.⁵²Għalhekk, titjib fil-funzjoni renali f'dawn ir-rati seta' seħħ minħabba mekkaniżmi relatati mar-rwol tal-leptin fil-metaboliżmu taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali,^52–54għall-kuntrarju ta' azzjoni diretta fuq is-sistema tal-KE.

Bl-użu ta 'razza ġdida tal-ġurdien li m'għandhiex riċetturi CB1 fiċ-ċelloli tat-tubuli prossimali renali, Udi et al.⁵⁵sabet li t-tħassir tar-riċettur CB1 ma pproteġitx lill-ġrieden mill-effetti metaboliċi ta 'ħsara assoċjati mal-obeżità, iżda naqqset b'mod sinifikanti l-akkumulazzjoni tal-lipidi kkaġunata mill-obeżità fil-kliewi. Barra minn hekk, l-istimulazzjoni tar-riċetturi CB1 fiċ-ċelloli tat-tubuli prossimali tal-kliewi nstabet li kienet assoċjata ma 'attivazzjoni mnaqqsa ta' kinaseB1 tal-fwied u attività mnaqqsa ta 'proteina kinażi attivata minn AMP, kif ukoll beta-ossidazzjoni mnaqqsa ta' aċidu xaħmi.⁵⁵Dawn is-sejbiet jindikaw relazzjoni potenzjali bejn ir-riċettur CB1 taċ-ċelluli epiteljali tubulari prossimali tal-kliewi u l-effetti patoloġiċi ta 'lipotossiċità renali u nefropatija indotta mill-obeżità.

Fil-qosor, is-sejbiet relatati mar-riċettur CB1 jenfasizzaw il-potenzjal parzjali tiegħu li jaġixxi bħala mira terapewtika għal mard renali kkaġunat mill-obeżità. Hemm bżonn ta' aktar studji biex tiġi aċċertata l-effikaċja tal-modulazzjoni ta' CB1 fil-kliewi biex tittejjeb id-disfunzjoni renali indipendenti mill-effetti tagħha fuq il-piż.

Mard interstizjali renali u fibrożi

Ir-riċettur CB1 intwera li huwa regolat 'il fuq f'disturbi renali oħra mmarkati minn infjammazzjoni interstizjali u fibrożi, inkluża nefrite interstizjali akuta.²⁰Bl-użu ta 'ostruzzjoni ureteral unilaterali (UUO) bħala mudell sperimentali għall-fibrożi renali fil-ġrieden, Lecruet al.²⁰wera li l-espressjoni tar-riċettur CB1 kienet regolata 'l fuq f'annimali UUO meta mqabbla mal-kontrolli. Dan huwa assoċjat ukoll ma' żieda notevoli fil-kontenut reali ta' 2-AG. It-trattament tal-ġrieden UUO b'rimonabant naqqset is-sinteżi tal-proteina-1kimoattrattiva tal-monoċiti u naqqset l-infiltrazzjoni tal-makrofagi.²⁰Intwera wkoll li l-attivazzjoni tar-riċettur CB1 wasslet għal livelli mtejba ta 'VEGF, li sussegwentement naqqset l-espressjoni ta' nephrin u l-livelli ta 'proteini.⁴⁰

Korriment akut tal-kliewi

Hemm evidenza li qed takkumula li tindika r-rwol importanti tar-riċetturi CB1 u CB2 u l-modulazzjoni tagħhom fil-patoġenesi ta 'diversi forom ta' AKI. Fir-rigward ta' AKI iskemiku, agonisti selettivi tar-riċetturi CB1 u CB2 instabu li għandhom effett dipendenti fuq id-doża fil-prevenzjoni ta' ħsara tubulari wara iskemija renali/korriment ta' riperfużjoni fil-kliewi tal-ġrieden.⁵⁶Fi studju separat, madankollu, l-amministrazzjoni ta 'cannabidiol, kostitwent mhux psikoattiv tal-kannabis bi proprjetajiet farmakoloġiċi ddefiniti ħażin, wasslet għal tnaqqis fil-ħsara tubulari renali fil-firien wara iskemija/riperfużjoni renali bilaterali.⁵⁷Cannabidiol attenwa b'mod sinifikanti l-elevazzjoni tal-kreatinina fis-serum u l-malondialdehyde renali u l-livelli ta 'ossidu nitriku assoċjati ma' din il-kundizzjoni.⁵⁷ Fi studju aktar reċenti, intwera li agonist tar-riċettur CB2 derivat minn triazole pyrimidine għandu rwol protettiv f'korriment infjammatorju tal-kliewi wara iskemija/riperfużjoni bilaterali tal-kliewi.⁵⁸

Serje ta’ studji wrew ir-rwol ta’ ħsara ta’ CB1 u l-effetti protettivi ta’ l-attivazzjoni ta’ CB2 fuq mudell nefrotossiku ta’ AKI f’korriment renali indott minn cisplatin.35,59–61 Inibixxi r-riċettur CB135 jew jattiva r-riċettur CB259,60 stress ossidattiv u infjammazzjoni limitati. u mnaqqsa ħsara tubulari fil-kliewi ta 'annimali b'AKI indotta minn cisplatin. Barra minn hekk, ß-Caryophyllene, agonist naturali tar-riċettur CB2, protett skont id-doża kontra l-effetti ħżiena tan-nefrotossiċità indotta minn cisplatin.⁶¹

Kontributur ewlieni ieħor għall-AKI, li huwa assoċjat ma’ morbożità u mortalità sinifikanti, huwa l-ħsara fil-kliewi assoċjata mas-sepsis (SA-AKI). ġrieden urew żieda fil-mortalità, korriment fil-pulmun, batterimja, reklutaġġ tan-newtrofili, u tnaqqis fl-attività p38 MAPK fis-sit tal-infezzjoni.⁶⁴Trattament b'agonist selettiv tar-riċettur CB2 naqqas l-effetti kkawżati minn CLP, bħal infjammazzjoni, ħsara fil-pulmun, u reklutaġġ ta 'newtrofili, u fl-aħħar tejbet is-sopravivenza.⁶⁴Dawn is-sejbiet huma konformi ma 'evidenza li turi li wara l-lokalizzazzjoni ta' CB2 għal-lewkoċiti, l-attivazzjoni tagħhom intweriet li ttaffi l-attivazzjoni, l-adeżjoni u l-migrazzjoni taċ-ċelluli endoteljali indotta minn fattur ta 'lewkoċiti tan-nekrosi tat-tumur, kif ukoll modulaturi pro-infjammatorji.^65–68Għalhekk, il-modulazzjoni tar-riċettur CB2 tista 'tirrappreżenta mira terapewtika ġdida fit-trattament ta' SA-AKI.^5,69,70

Il-mekkaniżmu(i) li bihom ir-riċetturi tal-kannabinojdi jimmodulaw jew jirkupraw is-sopravivenza taċ-ċelluli tubulari wara ħsara akuta mhumiex definiti sew f'dan iż-żmien. Madankollu, differenzi molekulari fil-livelli tal-mRNA tar-riċettur tal-kannabinojdi u tal-proteini20,35,71 kif ukoll differenzi fir-riżultat fiżjoloġiku tal-attivazzjoni tar-riċetturi x'aktarx huma relatati mat-tip ta 'AKI u mal-abbundanza u l-lokalizzazzjoni tar-riċetturi.

Ligandi tal-KE fis-saħħa u l-mard tal-kliewi. Filwaqt li ħafna mill-istudji li jevalwaw ir-rwol tas-sistema tal-KE fl-omeostasi renali u l-patofiżjoloġija ffukaw fuq ir-riċetturi CB u l-modulazzjoni tagħhom, huwa importanti li wieħed iżomm f'moħħu li l-effetti ġenerali tal-attivazzjoni u l-inibizzjoni tas-sistema tal-KE huma dipendenti fuq diversi fatturi, porzjon minnu biss huwa relatat mal-attività tar-riċetturi CB. Pereżempju, l-attivaturi endoġeni ewlenin tar-riċetturi CB, AEA u 2-AG, huma preżenti f'konċentrazzjonijiet sostanzjali fil-kliewi8,9; madankollu, ir-reazzjonijiet fiżjoloġiċi suscitati minn dawn il-ligands taħt kundizzjonijiet normali jew patoloġiċi ma ġewx ċari għal kollox. Barra minn hekk, studji dettaljati dwar kif livelli elevati jew imnaqqsa ta 'dawn il-ligands jistgħu jaffettwaw il-funzjoni renali u l-patoloġija huma skarsi. Pereżempju, huwa magħruf sew li l-AEA għandha rwol fil-modulazzjoni tal-emodinamika renali.17,31 L-infużjoni ta 'dan il-ligand instabet li hija assoċjata ma' vasorelaxation ta 'arterioli afferenti juxtamedullari in vitro,31 żieda fis-segwitu tad-demm renali f'annimali gerriema,17 u alterazzjoni tat-trasport tubulari tas-sodju.18 Filwaqt li dawn l-effetti jistgħu jkunu parzjalment medjati permezz tal-attivazzjoni tar-riċetturi CB1 u CB2, huwa importanti li jiġi enfasizzat li dawn is-sejbiet jindikaw l-effett totali ta 'dan il-ligand u huwa diffiċli li jiġi identifikat eżattament liema riċetturi huma attivati ​​f'kull wieħed. segment tan-nephron. Barra minn hekk, hemm effetti indipendenti mir-riċetturi CB li mhumiex ikkunsidrati meta r-rwol ta 'dawn il-ligands kellu jiġi evalwat biss fil-kuntest tar-riċetturi CB.

Studji reċenti bdew jindirizzaw dan il-punt importanti billi ppruvaw jiddefinixxu l-impatt ta 'dawn il-ligands fi stati ta' mard renali. Biernacki et al.72 iddeskrivew alterazzjonijiet fis-sistema tal-KE f'HTN primarju u sekondarju, u nnutaw li dawn il-kundizzjonijiet irriżultaw fi stress ossidattiv renali permezz ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv miżjud (ROS) u livelli mnaqqsa ta 'enzimi antiossidanti. Minkejja l-attività msaħħa ta' FAAH u MGL fil-firien ipertensivi primarji u sekondarji, il-livelli ta' AEA u 2-AG fil-kliewi żdiedu b'mod sinifikanti.72 Żieda fil-livelli endoġeni ta' AEA billi farmakoloġikament inibixxi l-enzima degradattiva tagħha, FAAH, b' inibitur selettiv FAAH, URB597, instab li rriżulta fl-inibizzjoni tal-ġenerazzjoni ta 'ROS fiż-żewġ tipi ta' firien ipertensivi. Dawn l-effetti kienu medjati permezz ta’ titjib fid-difiża antiossidanti fil-kilwa primarja tal-far spontanjament ipertensiv (SHR) permezz tal-passaġġ Nrf2, kif ukoll permezz ta’ risponsi pro-infjammatorji mnaqqsa f’firien ipertensivi sekondarji (DOCA-melħ).72 Barra minn hekk, URB597 żied ROS- prodotti ta’ perossidazzjoni tal-fosfolipidi dipendenti u livelli ta’ ECs fiż-żewġ tipi ta’ kliewi ipertensivi, li rriżultaw f’espressjoni mtejba tar-riċetturi CB fil-firien SHR u espressjoni msaħħa ta’ riċetturi CB2 u TRPV1 f’DOCA-saltrats.72 Trattament kroniku ta’ firien ta’ kontroll normotensivi Wistar b’URB597 mtejba bl-istess mod ossidazzjoni tal-fosfolipidi fil-kliewi, komparabbli ma 'l-amministrazzjoni tagħha ta' firien DOCA-melħ.72 Għalhekk, filwaqt li s-sistema EC tidher li għandha rwol protettiv f'HTN, l-amministrazzjoni ta 'inibitur aFAAH ma bidlitx b'mod sinifikanti l-kundizzjonijiet proinfjammatorji jew ossidattivi kkawżati minn HTN primarju. , u ħoloq biss żbilanċi bejn ECs, ossidanti, u fatturi pro-infjammatorji f'HTN sekondarju, pot parzjalment iwassal għall-iżvilupp ta’ disfunzjoni tal-kliewi.

Fir-rigward ta 'kundizzjonijiet renali oħra, bħal AKI, studji wrew reazzjonijiet varjati għal korriment fil-kliewi fil-livelli ta' espressjoni EC. Moradi et al.73 wrew li iskemija renali/korriment ta' riperfużjoni hija assoċjata ma' żieda sinifikanti fil-kontenut ta' 2-AG renali bl-użu ta' mudell bilaterali ta' iskemija/riperfużjoni tal-ġurdien ta' AKI. Instab li ż-żieda tal-konċentrazzjonijiet ta' 2-AG fil-kliewi wara l-għoti ta' inibitur MGL irriżulta f'titjib fis-serum BUN, kreatinina, u punteġġ ta' ħsara tubulari; madankollu, l-espressjoni tal-ġene mRNA ta 'infjammazzjoni renali u markaturi ta' stress ossidattiv ma nbidlitx. Bil-maqlub, f'mudell nefrotossiku indott minn cisplatin ta' AKI, cisplatin saħħaħ il-livelli ta' AEA iżda mhux 2-AG fit-tessut renali.35

Sal-lum, il-mekkaniżmi u l-kundizzjonijiet li taħthom ir-riċetturi CB huma attivati ​​mill-ECs fil-kliewi—u sussegwentement il-kaskati tas-sinjalar li jirriżultaw minn din l-attivazzjoni—ma ġewx deskritti bis-sħiħ. Studji wrew riżultati konfliġġenti li jiddeskrivu r-rwol tal-attivazzjoni tar-riċetturi AEA u CB1 fil-medjazzjoni tal-ħsara tal-podoċiti glomerulari. Jourdan et al.74 wrew li l-espożizzjoni kronika ta 'podocytes kultivati ​​umani għal glukożju għoli rriżultat f'regolazzjoni sinifikanti 'l fuq fl-espressjoni tal-ġeni tar-riċettur CB1, li hija assoċjata wkoll ma' żieda fl-AEA ċellulari u 2-AG. Dan huwa assoċjat ma 'sinjali ofinflflammation u korriment podocyte, li jimmanifesta bħala tnaqqis podocin u nephrin u żieda fl-espressjoni tal-ġene desmin.74 B'kuntrast, Li et al.75 irrapporta l-funzjonijiet protettivi ta 'AEA wara korriment podocyte L-homocysteine(Hcys) indott. L-AEA imblukkat l-attivazzjoni tal-inflammasome Hcysinduced NLRP3 f'podoċiti kkultivati ​​u disfunzjoni tal-podoċiti mtejba, fl-aħħar mill-aħħar tipprekludi ħsara glomerulari.75 Għalhekk, filwaqt li l-istudju preċedenti wera li żieda fl-espressjoni tal-ġene tar-riċettur CB1 akkumpanjata minn regolazzjoni 'l fuq fl-AEA u {{11}AG hija assoċjati ma 'korriment podocyte, l-aħħar studju jissuġġerixxi li AEA jeżerċita effetti protettivi u kontra l-infjammazzjoni fil-podocytes. Studji futuri huma meħtieġa biex jinvestigaw ir-rwol tal-ligandi EC fl-attivazzjoni tar-riċetturi CB taħt kundizzjonijiet varjati fis-saħħa u l-mard tal-kliewi.

Konklużjoni

Is-sistema tal-KE instabet li tirregola varjetà ta' funzjonijiet fis-saħħa tal-kliewi u l-istati tal-mard. Diversi komponenti tas-sistema EC, jiġifieri r-riċetturi CB1 u CB2 u l-attivaturi fiżjoloġiċi ewlenin tagħhom (AEA u 2-AG), ġew lokalizzati għal varjetà ta 'sottotipi ta' ċelluli renali madwar speċi differenti. Konsegwentement, l-attivazzjoni jew l-inibizzjoni ta 'CB1 u CB2 tista' taffettwa b'mod sinifikanti l-funzjoni renali b'effetti ta 'benefiċċju jew negattivi. Espressjoni mibdula tar-riċettur CB ġiet murija f'numru ta 'mard tal-kliewi, inklużi nefropatija, CKD, u AKI. Dawn is-sejbiet wasslu għall-investigazzjoni tal-manipulazzjoni tar-riċetturi CB bl-użu ta 'aġenti farmakoloġiċi, li parzjalment indikaw ir-riċetturi CB bħala miri terapewtiċi potenzjali għal disfunzjoni renali. Riżultat importanti ta 'dawn l-istudji kien id-dimostrazzjoni li r-riċetturi CB1 u CB2 jaġixxu permezz ta' mogħdijiet separati u jimmodulaw miri downstream distinti fil-kliewi, minkejja distribuzzjoni fil-biċċa l-kbira omoġenja fis-sistema renali.

Aktar reċentement, is-sistema tal-KE ġiet studjata għall-assoċjazzjoni tagħha ma 'varjetà ta' stati ta 'mard renali. B'mod kollettiv, dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-attività għandha tiġi eżaminata separatament mill-interazzjonijiet tagħhom mar-riċetturi CB, peress li dehru riżultati konfliġġenti fir-risponsi bijoloġiċi suscitati mill-ECs u l-attivazzjoni tar-riċetturi tagħhom.

Fil-qosor, tpoġġiet fokus sinifikanti fuq l-evalwazzjoni tar-rwol tar-riċetturi CB fil-funzjoni renali, l-omeostasi u l-patofiżjoloġija. Filwaqt li dawn l-isforzi kkontribwew b'mod sinifikanti għall-fehim tagħna tar-rwol tas-sistema tal-KE fil-kliewi, għad fadal oqsma importanti ta 'opportunità għal riċerka futura, speċjalment ir-rwol tal-ligandi tal-KE bħala medjaturi tal-attività tas-sistema tal-KE. Fil-preżent, ir-rwol tagħhom fil-fiżjoloġija renali u l-patofiżjoloġija għad irid jiġi eluċidat bis-sħiħ. Barra minn hekk, l-implikazzjonijiet kliniċi u r-rilevanza tal-alterazzjoni tas-sistema tal-KE se jeħtieġu li jiġu evalwati aktar. mekkaniżmi li permezz tagħhom l-ECs u r-riċetturi CB jipparteċipaw fil-fiżjoloġija u l-mard tal-kliewi, kif ukoll il-kuntest kliniku li fih l-istimulazzjoni jew is-soppressjoni tagħhom jistgħu jwasslu għal effetti ta 'benefiċċju jew ta' ħsara fil-kliewi.

Rikonoxximenti

Il-kontenut ta' dan l-artikolu huwa r-responsabbiltà unika tal-awturi u bl-ebda mod m'għandu jitqies bħala politika jew interpretazzjoni uffiċjali mid-Dipartiment tal-Affarijiet tal-Veterani tal-Istati Uniti jew mill-gvern tal-Istati Uniti. HM huwa appoġġjat minn premju għall-iżvilupp tal-karriera mill-Uffiċċju tar-riċerka u l-iżvilupp tad-Dipartiment tal-Affarijiet tal-Veterani, 1 IK CX 001043-01A2.

Dikjarazzjoni ta' Żvelar tal-Awtur

Ma jeżistu l-ebda interessi finanzjarji kompetituri.

Referenzi

1. Howlett AC. Ir-riċetturi tal-kannabinojdi. Prostaglandini Oħrajn Lipidi Mediat. 2002;68–69:619–631.

2. DiPatrizio NV, Piomelli D. Il-lipidi thrifty: endocannabinoids u l-kontroll newrali tal-konservazzjoni tal-enerġija. Xejriet Neurosci. 2012;35:403–411.

3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. Is-sistema endocannabinoid bħala mira emerġenti tal-farmakoterapija. Pharmacol Rev 2006;58:389–462.

4. Hillard CJ. Endokannabinojdi li jiċċirkolaw: minn fejn ġejjin u fejn sejrin? Newropsikofarmakoloġija. 2018;43:155–172.

5. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Karatterizzazzjoni molekulari ta 'riċettur periferali għall-kannabinojdi. Natura. 1993;365:61–65.

6. Fowler CJ. Il-farmakoloġija tas-sistema kannabinojde—kwistjoni ta 'effikaċja u selettività. Mol Neurobiol. 2007;36:15–25.

7. Beltramo M, Stella N, Calignano A, et al. Rwol funzjonali tat-trasport ta 'anandamide ta' affinità għolja, kif żvelat minn inibizzjoni selettiva. Xjenza. 1997; 277:1094–1097.

8. Kondo S, Kondo H, Nakane S, et al. 2-Arachidonoylglycerol, agonist endoġenu tar-riċettur tal-kannabinojdi: identifikazzjoni bħala waħda mill-ispeċijiet ewlenin ta' monoacylglycerols f'diversi tessuti tal-firien, u evidenza għall-ġenerazzjoni tiegħu permezz ta' mekkaniżmi dipendenti u indipendenti minn CA2 plus. FEBS Lett. 1998;429:152–156.

9. Ritter JK, Li G, Xia M, et al. Anandamide u l-metaboliti tiegħu: x'inhuma r-rwoli tagħhom fil-kliewi? Front Biosci (Ed tal-Iskola). 2016;8:264–277.

10. Hryciw DH, McAinch AJ. Riċetturi tal-kannabinojdi fil-kliewi. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25:459–464.

11. Howlett AC, Blume LC, Dalton GD. Riċetturi tal-kannabinojdi CB(1) u l-proteini assoċjati tagħhom. Curr Med Chem. 2010;17:1382–1393.

12. Pertwee RG. Il-farmakoloġija tar-riċetturi tal-kannabinojdi u l-ligandi tagħhom: ħarsa ġenerali. Int J Obes (Londra). 2006;30 Suppl 1:S13–S18.

13. Larrinaga G, Varona A, Perez I, et al. Espressjoni ta 'riċetturi tal-kannabinojdi fil-kliewi tal-bniedem. Histol Histopathol. 2010;25:1133–1138.

14. Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, et al. L-attivazzjoni tal-endokannabinojdi fir-riċetturi CB1 tal-fwied tistimula s-sintesi tal-aċidu xaħmi u tikkontribwixxi għall-obeżità indotta mid-dieta. J Clin Invest. 2005;115:1298–1305.

15. Jenkin KA, McAinch AJ, Zhang Y, et al. Riċettur tal-kannabinojdi elevati 1 u riċettur akkoppjat mal-proteini G 55 espressjonijiet fiċ-ċelloli tat-tubuli prossimali u l-kliewi kollha esposti għal kundizzjonijiet dijabetiċi. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42:256–262.

16. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. L-amministrazzjoni kronika ta' AM251 ittejjeb l-albuminurja u l-istruttura tubulari tal-kliewi fil-firien obeżi. J Endocrinol. 2015;225:113–124.

17. Koura Y, Ichihara A, Tada Y, et al. Anandamide inaqqas ir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari permezz ta' vażodilatazzjoni predominanti ta' arterioli efferenti fil-kliewi tal-firien. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1488–1494.

18. Silva GB, Atchison DK, Juncos LI, et al. Anandamide jinibixxi l-konsum tal-ossiġnu relatat mat-trasport fil-linja ta 'Henle billi jattiva r-riċetturi CB1. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304:F376–F381.

19. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R, et al. L-imblokk tar-riċettur 1 tal-kannabinojdi jtejjeb l-albuminurja fin-nefropatija dijabetika sperimentali. Dijabete. 2010;59:1046–1054.

20. Lecru L, Desterke C, Grassin-Delyle S, et al. Ir-riċettur tal-kannabinojdi 1 huwa medjatur ewlieni tal-fibrożi renali. Kidney Int. 2015;88:72–84.

21. Janiak P, Poirier B, Bidouard JP, et al. L-imblokk tar-riċetturi tal-kannabinojdi CB1 itejjeb il-funzjoni tal-kliewi, il-profil metaboliku, u żieda fis-sopravivenza tal-firien Zucker obeżi. Kidney Int. 2007;72:1345–1357.

22. Lin CL, Hsu YC, Lee PH, et al. Disturb tar-riċettur 1 tal-kannabinojdi ta 'PPARgamma2 iżid l-induzzjoni tal-ipergliċemija ta' infjammazzjoni mesanġjali u fibrożi fil-glomeruli renali. J Mol Med (Berl). 2014;92:779–792.

23. Nam DH, Lee MH, Kim JE, et al. L-imblokk tar-riċettur tal-kannabinojdi 1 itejjeb ir-reżistenza għall-insulina, il-metaboliżmu tal-lipidi, u n-nefropatija dijabetika fil-ġrieden db/db. Endokrinoloġija. 2012;153:1387–1396.

24. Jourdan T, Szanda G, Rosenberg AZ, et al. Ir-riċettur tal-kannabinojdi 1 attiva żżejjed fil-podoċiti jmexxi n-nefropatija dijabetika tat-tip 2. Proc Natl Acad Sci US A. 2014;111:E5420–E5428.

25. Barutta F, Piscitelli F, Pinch S, et al. Rwol protettiv tar-riċettur tal-kannabinojdi tat-tip 2 f'mudell tal-ġurdien ta 'nefropatija dijabetika. Dijabete. 2011; 60:2386–2396.

26. Jenkin KA, McAinch AJ, Grinfeld E, et al. Rwol għar-riċetturi tal-kannabinojdi fl-ipertrofija tubulari prossimali tal-bniedem. Cell Physiol Biochem. 2010;26:879– 886.

27. Tam J, Cinar R, Liu J, et al. L-agoniżmu invers tar-riċettur tal-kannabinojdi periferali-1 inaqqas l-obeżità billi jreġġa' lura r-reżistenza għall-leptina. Cell Metab. 2012; 16:167–179.

28. Sampaio LS, Taveira Da Silva R, Lima D, et al. Is-sistema endokannabinojde fiċ-ċelloli renali: regolazzjoni tat-trasport ta 'Na( plus ) minn riċetturi CB1 permezz ta' mogħdijiet distinti ta 'sinjalazzjoni taċ-ċelluli. Br J Pharmacol. 2015;172:4615–4625.

29. Lim JC, Lim SK, Han HJ, et al. Ir-riċettur tal-kannabinojdi 1 jimmedja l-apoptożi indotta mill-aċidu palmitiku permezz tal-istress tar-retikulu endoplasmiku fiċ-ċelloli tubulari prossimali tal-kliewi umani. J Cell Physiol. 2010;225:654–663.

30. Lim JC, Lim SK, Park MJ, et al. Ir-riċettur tal-kannabinojdi 1 jimmedja apoptożi għolja indotta mill-glukożju permezz ta 'stress tar-retikulu endoplasmiku f'ċelloli mesenjali tal-firien kkultivati ​​primarji. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301:F179– F188.

31. Deutsch DG, Goligorsky MS, Schmid PC, et al. Produzzjoni u azzjonijiet fiżjoloġiċi ta' anandamide fil-vaskulatura tal-kliewi tal-firien. J Clin Invest. 1997;100:1538–1546.

32. Lee SF, Newton C, Widen R, et al. Espressjoni differenzjali ta 'mRNA tar-riċettur tal-kannabinojdi CB(2) f'sottopopolazzjonijiet ta' ċelluli immuni tal-ġurdien u wara stimulazzjoni taċ-ċelluli B. Eur J Pharmacol. 2001;423:235–241.

33. Jenkin KA, O'Keefe L, Simcocks AC, et al. Effetti renali ta 'manipulazzjoni farmakoloġika kronika ta' riċetturi CB2 fil-firien b'obeżità indotta mid-dieta. Br J Pharmacol. 2016;173:1128–1142.

34. Jenkin KA, McAinch AJ, Briffa JF, et al. L-espressjonijiet tar-riċettur 2 tal-kannabinojdi fiċ-ċelloli tat-tubuli prossimali tal-bniedem huma rregolati mill-albumina indipendenti mis-sinjalar ERK1/2. Cell Physiol Biochem. 2013;32:1309–1319.

35. Mukhopadhyay P, Pan H, Rajesh M, et al. Ir-riċetturi tal-kannabinojdi CB1 jippromwovu stress ossidattiv/nitrosattiv, inflammazzjoni, u mewt taċ-ċelluli f'mudell ta 'nefropatija murina. Br J Pharmacol. 2010;160:657–668.

36. Koga D, Santa T, Fukushima T, et al. Determinazzjoni spettrometrika tal-massa ta' jonizzazzjoni kimika ta' pressjoni kromatografika-atmosferika likwida ta 'anandamide u l-analogi tagħha fil-moħħ tal-firien u fit-tessuti periferali. J Chro- mutur B Biomed Sci Appl. 1997;690:7–13.

37. Matias I, Petrosino S, Racioppi A, et al. Disregolazzjoni tal-livelli ta 'endocannabinoid periferali fl-ipergliċemija u l-obeżità: effett ta' dieti b'ħafna xaħam. Mol Cell Endocrinol. 2008;286(1–2 Suppl 1): S66–S78.

38. Long JZ, LaCava M, Jin X, et al. Ritratt anatomiku u temporali ta 'sottostrati fiżjoloġiċi għall-amide hydrolase ta' aċidu xaħmi. J Lipid Res. 2011; 52:337–344.