Marka Emerġenti tal-Mikroambjent tal-Gliomas fl-Evażjoni tal-Immunità: Kunċett Bażiku Parti 2

Anerġija taċ-ċelluli T

Intwera li GBM jonqos iċ-ċelluli T u jiddisensibilizzahom għall-preżenza tat-tumur [103]. Din it-teorija kienet ibbażata fuq sejbiet f'każijiet ta' infezzjoni kronika tal-virus tal-koriomeninġite limfoċitika (LCMV) [104, 105], iżda issa ntwera li jseħħ ukoll fil-kanċer [106]. Bosta riċetturi inibitorji ġew regolati 'l fuq wara espożizzjoni kronika għall-antiġeni [107]. L-inibituri tal-punti ta 'kontroll jimblukkaw sinjali inibitorji li jirregolaw il-limfoċiti; fost ir-riċetturi inibitorji tal-punt ta' kontroll immuni regolati 'l fuq hemm il-proteina 4 assoċjata ma' limfoċiti T ċitotossiċi (CTLA-4), PD-1, u PD-L1 (Fig. 2), li ġew approvati minn l-FDA bħala trattament ibbażat fuq iċ-ċelluli T għall-kanċer [108].

L-ewwel, l-immunità hija waħda mis-sistemi ta 'difiża ewlenin tal-ġisem tagħna kontra l-infezzjoni u l-mard. Meta s-sistema immuni tagħna tkun qed taħdem sew, tista 'tidentifika u teqred b'mod effettiv viruses u batterji, u tipproteġi lill-ġisem tagħna minnhom. Madankollu, meta s-sistema immuni tagħna tiddgħajjef, insiru vulnerabbli għal varjetà ta 'mard, inkluża l-koriomeninġite.

Għalhekk, iż-żamma ta 'immunità adegwata hija importanti ħafna biex tiġi evitata l-koriomeninġite. Hemm xi modi biex tittejjeb l-immunità, bħal drawwiet tajbin ta 'ikel, mistrieħ adegwat, eżerċizzju moderat, tnaqqis ta' stress, waqfien mit-tipjip, eċċ. Barra minn hekk, nistgħu wkoll nipprevjenu ċertu mard permezz tat-tilqim, inkluż il-koriomeninġite.

Naturalment, jekk diġà għandek korjomeninġite, it-trattament bikri huwa wkoll importanti ħafna. It-teħid ta 'miżuri ta' trattament f'waqtu jista 'jqassar it-tul tal-marda u jnaqqas l-okkorrenza ta' sequelae. Fl-istess ħin, agħti attenzjoni għall-mistrieħ, iżżomm nutrizzjoni tajba, u dieta biex tgħin lill-ġisem jirkupra malajr.

Bħala konklużjoni, il-koriomeningite hija relatata mill-qrib mal-immunità. Iż-żamma ta' immunità adegwata u miżuri preventivi huma mezzi importanti għall-prevenzjoni tal-koriomeninġite. Fl-istess ħin, għal pazjenti li diġà huma morda, kura bikrija hija kruċjali wkoll. Ejjew nagħtu attenzjoni lis-saħħa, inżommu stil ta 'ħajja tajjeb, nipprevjenu u nittrattaw il-mard, u nilqgħu futur sabiħ. Minn dan il-lat, Xu Ya tagħna jista 'jtejjeb l-immunità, u cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-immunità minħabba li l-pejst tal-laħam għandu wkoll effetti kontra l-virus u kontra l-kanċer, li jistgħu jsaħħu l-abbiltà tas-sistema immunitarja biex tiġġieled u ttejjeb l-immunità tal-ġisem.

Ikklikkja benefiċċji għas-saħħa ta 'cistanche

PD-1 huwa riċettur tal-wiċċ li jservi bħala punt ta' kontroll immunoloġiku. Dan ir-riċettur huwa espress fuq il-wiċċ ta 'ċelluli T attivati, ċelluli NK, limfoċiti B, makrofaġi, DCs, u monoċiti [109]. PD-1 irażżan l-attivitajiet infjammatorji taċ-ċelluli immuni meta mwaħħla mal-ligand tiegħu, il-PD-L1 [110]. Nduom u l-kollegi eżaminaw l-espressjoni ta 'PD-L1 f'94 pazjent u skoprew li kien fattur ta' tbassir fqir għal GBM [111]. Madankollu, Wang u l-kollegi użaw dejta tat-traskriptome biex jevalwaw 976 kampjun tal-glijoma u skoprew li l-espressjoni PD-L1 kienet marbuta b'mod pożittiv ma 'klassifikazzjoni ogħla tal-glijoma tad-WHO (Fig. 3) [112].

Il-fosfoinositide 3-kinase (PI3K), AKT [113], u l-mira tal-mammiferi ta' rapamycin (mTOR) jidhru li jinfluwenzaw l-espressjoni PD-L1 (mogħdija PI3K/AKT/mTOR) [114]. Barra minn hekk, din il-mogħdija hija magħrufa li timmodula diversi karatteristiċi oħra tal-kanċer biex tottimizza s-sopravivenza tat-tumur [115]. Kif indikat minn studju dwar tumuri stromali gastrointestinali, PD-1/PD-L1 huwa maħsub li jippromwovi CD8 flimkien mal-apoptożi [116]. Il-mogħdija tas-sinjalar MAPK hija mekkaniżmu ta 'sinjalazzjoni li tikkontribwixxi għall-proprjetajiet immunosoppressivi tal-glijoma. Riċerka reċenti poġġiet aktar attenzjoni fuq ir-relazzjoni bejn l-assi PD-1/PD-L1 u l-mogħdija MAPK. Stutvoet u l-kollegi wrew li l-inibizzjoni tal-mogħdija MAPK naqqset l-induzzjoni tal-proteina PD-L1 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun permezz tal-fattur tat-tkabbir epidermali (EGF) u interferon (IFN) [117]. Tabilħaqq, IFN- rilaxxat minn limfoċiti li jintefħu tumuri (TIL) huwa attivatur qawwi tal-espressjoni PD-L1 fil-glijoma [108].

Reklutaġġ ta' ċelluli T immunosoppressivi bl-użu ta' kimokini

CXCR2 u CXCL8 huma tnejn mill-kimokini l-aktar prevalenti fil-mikroambjent tal-glijoma [118]. Ir-regolazzjoni 'l fuq taż-żewġ riċetturi tal-kimokini nstabet li kienet assoċjata ma' riżultat ħażin [118]. Il-GBMs jesprimu livelli għoljin ta 'CXCR2 li huma magħrufa l-aktar għar-rwol tiegħu fl-anġjoġenesi [119]. CXCL8, min-naħa l-oħra, iwassal għal immunosoppressjoni lokali u sistemika [120] li tippermetti lill-GBM jevadi l-immunosorveljanza tal-host. L-immunosoppressjoni sistemika assoċjata ma 'GBM hija konnessa maż-żieda ta' ċelluli T immunosoppressivi, bħal Tregs u ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi (MDSCs) [121, 122]. L-MDSCs jeżerċitaw l-effett tagħhom billi jrażżnu l-proliferazzjoni u l-attivazzjoni taċ-ċelluli T. L-MDSCs jirregolaw risponsi infjammatorji fil-popolazzjoni normali, għalhekk, jipprevjenu mard awtoimmuni [123, 124]. L-espressjoni ta 'CXCL8 minn GBM intweriet li tirregola d-dħul ta' MDSCs fl-ambjent tat-tumur permezz tar-riċettur CXCR2 [125].

Ċelloli T regolatorji (Tregs) u apoptosi taċ-ċelluli T

Bosta studji dwar ħafna forom ta 'kanċer stabbilixxew li Tregs huma involuti fl-immunosoppressjoni [126, 127]. Tregs huma frazzjoni fiżjoloġika ta 'ċelluli CD4 flimkien ma' T li jinibixxu l-funzjoni taċ-ċelluli T u B [128, 129], sitt DCs differenti [130-132], monoċiti jew makrofaġi [132], u ċelluli NK [133, 134]. Funzjonali Tregs jesprimu CD4 plus , CD25 plus , u Foxp3 [126]. Fi ħdan il-mikroambjent glijoma, kemm in-numru kif ukoll il-funzjoni taċ-ċelluli CD4 flimkien ma 'T huma mnaqqsa, bi proporzjon għoli b'mod anormali ta' Tregs [135].

Żieda ta' Tregs dipendenti fuq il-ħin dehret fit-tumuri tal-moħħ f'riċerka in vivo [136]. Hussain u l-kollegi iżolaw u ttikkettjaw ċelluli immuni mit-tessut tal-glioblastoma umana biex jiddeterminaw il-fenotipi tagħhom [26]. Huma skoprew li CTL speċifiku għall-glijoma kien fenotipikament CD8 plus u CD25-, li jindika li kienu inattivi. Il-maġġoranza taċ-ċelluli T fil-glijoma kienu CD4 plus, li jindika dominanza Treg, kif muri minn tbajja intraċellulari pożittiva għal Foxp3 [26]. Studju ieħor qabbel il-GBM u t-tessut normali tal-moħħ u skopra li CD4 flimkien ma 'CD25 flimkien ma' Foxp3 flimkien ma' Tregs kienu preżenti biss fit-tessut GBM [137]. Il-chemokine CXCR2 jinduċi migrazzjoni Treg fil-mikroambjent glijoma [138].

Tregs intwerew li jikkawżaw mewt taċ-ċelluli T in vitro. Iċ-ċelloli T tkabbru bi Tregs għal 72 siegħa u l-apoptożi ġiet murija bl-użu ta 'mikroskopija elettronika ta' trażmissjoni [139]. Ġew avvanzati bosta ipoteżijiet biex jispjegaw kif Tregs iqanqlu l-mewt taċ-ċelluli T, inkluża attivazzjoni mhux xierqa taċ-ċelluli T [140-142] u ċ-ċaħda taċ-ċelluli T taċ-ċitokini [139]. L-ewwel metodu jiffavorixxi l-apoptożi aggressiva, filwaqt li l-aħħar jiffavorixxi l-apoptożi kwieta. L-apoptożi kkaġunata mid-deprivazzjoni taċ-ċitokini ġiet skoperta preklinikament meta ċ-ċitokini favur is-sopravivenza jipproteġu ċ-ċelloli T kontra l-apoptożi. Barra minn hekk, intwera li ċ-ċelloli T imutu gradwalment fuq 3-4 ijiem aktar milli istantanjament bħal fiċ-ċitoliżi. Barra minn hekk, investigazzjoni in vitro wriet li l-konċentrazzjoni taċ-ċitokini kienet aktar baxxa f'kulturi li fihom Tregs milli f'kulturi li fihom ċelluli T ta 'kontroll [139].

Mod ieħor biex iċ-ċelluli T jgħaddu minn apoptożi huwa permezz tal-mogħdija medjata minn Fas. GBM jesprimi l-ligand Fas (CD95L) fuq il-wiċċ tiegħu, li jinduċi mewt taċ-ċelluli T malli jeħel ma' Fas (CD95/APO-1) fuq ċelluli T [143]. L-apoptożi medjata mill-Fas hija kunċett stabbilit sew tal-mewt taċ-ċelluli. Meta Fas jorbot mal-ligand tiegħu, jirrekluta proteini assoċjati mal-Fas għal DD (FADD). Din il-proteina hija responsabbli għall-mewt taċ-ċelloli billi tirrekluta caspase-8 u caspase-10 [144]. Metodu ieħor ta 'apoptosi taċ-ċelluli T iseħħ meta CD70 fuq ċelluli GBM jinteraġixxi ma' CD27 fuq ċelluli T. Intwera li l-inibizzjoni ta 'din il-konnessjoni tipproteġi parzjalment iċ-ċelluli T kontra l-mewt indotta miċ-ċelluli GBM [145].

Matriċi extraċellulari

Bosta tumuri solidi fihom molekuli abbundanti ta 'matriċi extraċellulari (ECM), inklużi kollaġeni fibrillari, fibronectin, elastin u laminins [146]. Sa 60 fil-mija tal-massa ta 'ħafna tumuri hija magħmula minn matriċi extraċellulari [146]. Iċ-ċelloli tat-tumur infushom, iżda sa ċertu punt saħansitra akbar, fibroblasts assoċjati mal-kanċer (CAFs) huma s-sors ta 'dawn il-molekuli ECM [147]. Il-CAFs jappoġġjaw iċ-ċelloli tat-tumur permezz ta' fattur derivat minn ċelluli stromali parakrini-1 (SDF1) u sinjali tal-fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni beta (TGF), li jikkontribwixxu mhux biss għal fenotip tat-tumur aktar malinn billi jmexxu transizzjoni epiteljali għal mesenkimali (EMT), iżda wkoll tinduċi produzzjoni ta 'kollaġen u molekuli ECM oħra [148].

Il-profil ta 'espressjoni molekulari jista' jissuddividi bosta kanċers li joriġinaw mill-istess tessut [148]. Dawn is-sottotipi molekulari jipprovdu ħafna informazzjoni dwar il-metaboliżmu tat-tumur, id-disregolazzjoni tal-mogħdijiet tas-sopravivenza u l-apoptosi, u l-preżenza jew in-nuqqas ta 'proteini speċifiċi [148]. F'ħafna kanċers, il-profil tal-espressjoni tal-ġeni relatati mal-ECM huwa wkoll fattur pronjostiku siewi [148]. Minbarra l-markaturi ta 'soppressjoni immuni, espressjoni għolja ta' Col3a1, Col4a1, u Col5a2 hija assoċjata ma 'pronjosi ħażina fil-glioblastoma [148].

Inevitabbilment, l-okkorrenza ta 'metastasi taffettwa l-għażliet ta' trattament u r-riżultati terapewtiċi. L-EMT hija assoċjata kemm ma 'metastasi miżjuda kif ukoll ma' kimoreżistenza. L-EMT fil-kanċer hija assoċjata mal-iżvilupp ta 'proprjetajiet bħal ċelloli staminali [149]. It-telf tal-polarizzazzjoni epiteljali, li hija marbuta mal-ankraġġ ta 'saffi epiteljali fuq membrana tal-kantina, hija karatteristika tal-EMT [149]. Barra minn hekk, l-ECM kellha rwol fl-invażjoni tal-glijoma. Glycosylated chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs), komponent ewlieni ta 'ECM fil-moħħ jikkontribwixxu biex jinduċu l-invażjoni tal-glijoma.

Eżożomi

L-eżosomi għandhom rwol vitali biex jevadu l-immunità u jinduċu l-progressjoni tat-tumur. Exosomes, rilaxxati minn DCs, jesprimu tumur jew antiġeni stimulatorji biex jattivaw risponsi taċ-ċelluli T ċitotossiċi [32]. Studji preċedenti investigaw ir-rwol kritiku tal-eżosomi derivati ​​mit-tumur kontra l-immunità. L-eżosomi, rilaxxati minn DCs indeboliti, għandhom tendenza li jkollhom impatt akbar taħt l-ipoksja. Exosomes rilaxxati minn ċelluli staminali mesenchymali derivati ​​mill-mudullun hypoxic (BMSCs) f'TEM jinduċu invażjoni taċ-ċelluli tal-kanċer u transizzjoni epiteljali-mesenkimali [150]. L-eżosomi jikkontribwixxu wkoll għall-proliferazzjoni, l-invażjoni u l-migrazzjoni taċ-ċelluli endoteljali tal-vina umbilikali tal-bniedem f'karċinoma taċ-ċelluli squamous esophageal taħt ipoksja [151]. Fil-gliomi, studju reċenti wera li l-konnexins eżosomali 43 (Cx43) jikkontribwixxu għall-anġjoġenesi tal-glijoma medjata minn exosomes taħt ipoksja [152]. Barra minn hekk, eżosomi derivati ​​mill-glioblastoma hypoxic ifixklu l-permeabilità tal-barriera tad-demm-moħħ (BBB) ​​[153].

Diskussjoni

B'mod ġenerali, żbalji fil-ġenoma ta 'ċellula huma l-kawża tal-iżvilupp u l-formazzjoni ta' ċelluli neoplastiċi. Il-mikroambjent tat-tumur fih diversi fatturi li jippromwovu u jsostnu t-tkabbir tiegħu. Barra minn hekk, ir-reżistenza għat-terapiji applikati hija wkoll riżultat tal-eteroġeneità tat-tumur u l-alterazzjonijiet kostanti tagħha [154, 155]. Madankollu, il-kanċer żviluppa diversi mekkaniżmi ta 'evażjoni ta' sorveljanza immuni. Dawn jinkludu l-evitar tar-rikonoxximent bir-regolazzjoni 'l isfel ta' MHC, funzjoni DC indebolita, TAMs immunosoppressivi, inibizzjoni taċ-ċelluli Natural Killer (NK), anerġija taċ-ċelluli T, reklutaġġ immunosoppressiv ta 'Ċelloli T bl-użu ta' kimokini, ċelluli T regolatorji (Tregs), Apoptożi taċ-ċelluli T u matriċi extraċellulari. Bosta minn dawn il-mekkaniżmi jwasslu għall-progressjoni, il-ħolqien tal-ambjent tagħhom għall-iżvilupp taċ-ċelluli, u l-mewt taċ-ċelluli fl-ambjent favorevoli tagħhom [156-158]. Simili għal tipi oħra ta 'kanċer, il-gliomi jdgħajfu s-sistema immuni permezz ta' diversi mogħdijiet.

Il-kapaċità immunosoppressiva tal-glijoma għandha rwol vitali fis-sopravivenza tal-glijoma. IL-10, IL-6, TGF, u PGE-2 instabu li huma fatturi immunosoppressivi fil-mikroambjent tal-glijoma. Barra minn hekk, il-preżenza ta 'GARP, molekula tal-wiċċ, tippermetti lill-glijoma tgħix għal żmien itwal billi tattiva ċ-ċelloli Treg [53, 112]. Barra minn hekk, il-progressjoni tat-tumur indotta mill-glijoma billi ddgħajjef l-integrità tal-BBB. Dan iwassal għal vaskoloġenesi aċċellerata u arterji indeboliti li jirriżultaw f'ipoksja u jippromwovu l-iżvilupp tat-tumur [153, 159]. Il-glioma ħarbat ukoll l-EC bħala riżultat ta 'VEGF [43, 44]. Dawn il-mogħdijiet kollha huma ta 'spiss interkonnessi, li jirriżulta f'ċiklu vizzjuż li jippromwovi s-sopravivenza u l-progressjoni tal-glijoma. Il-fehim ta 'dak li jiġri fil-mikroambjent tal-glijoma u liema mekkaniżmi huma responsabbli għall-iżvilupp u l-progressjoni tal-glijoma se jiżvela kif il-glijoma tista' tipproteġi lilha nnifisha mis-sistema immuni.

Il-kunċett ta 'immunoterapija għal GBM

Espressjoni MHC imnaqqsa f'GBM ta' spiss tikkorrelata ma' pronjosi agħar. Ir-regolazzjoni baxxa ta 'MHC-I qabel kienet attribwita għal disregolazzjonijiet epiġenetiċi u traskrizzjonijiet involuti fl-istabbilizzazzjoni ta' NFkB, fatturi regolatorji ta 'interferon (IRFs), u proteina 5 li fiha dominju CARD tal-familja tar-riċetturi NODlike (NLRC5). Dawn id-disregolazzjonijiet huma possibbilment riversibbli, li jimplikaw il-possibbiltà li titreġġa 'lura t-tnaqqis tar-regolazzjoni MHC-I fil-kanċer. Barra minn hekk, l-inibizzjoni STAT3, l-attivazzjoni STING, il-kimoterapija u r-radjazzjoni kollha jistgħu jistimulaw l-espressjoni MHC-I [160]. Madankollu, hemm ftit provi li jimmiraw għall-MHC-I fil-glijomi.

Kif intqal qabel, il-proliferazzjoni tad-DC indebolita tkompli tfixkel il-funzjoni CTL [45]. Vaċċini DC (DCVs) huma tip ta 'immunoterapija li timmira li ttejjeb l-attivitajiet DC. DCVs kienu jinkludu APCs immunostimulatorji maħluqa in vitro bl-użu ta' monoċiti CD14 ikkultivati ​​b'GM-CSF u IL-4. Fil-qosor, DCVs huma DCs mgħobbija b'antiġeni tat-tumur u injettati fil-pazjent [161]. Lisat tat-tumur awtologu, ċelloli tat-tumur ikkultivati ​​minn kampjuni kirurġiċi, ċelloli tat-tumur awtologi irradjati, RNA tat-tumur, jew peptidi relatati mat-tumur ġew utilizzati bħala antiġeni. F'esperiment ta' vaċċin GBM ta' fażi II, Wheeler u l-kollegi rrappurtaw li 53 fil-mija tal-pazjenti GBM wrew żieda ta' 1.5-darbiet fir-rispons taċ-ċitokini wara t-tilqim. Dawk li jwieġbu għat-tilqim għandhom sopravivenza medjana itwal minn dawk li ma wieġbux (642 jum u 430 jum) [162]. Prova klinika kbira tal-fażi III hija meħtieġa biex tikkonferma l-effikaċja u s-sigurtà tad-DCV fil-glijoma, peress li ġew ippubblikati wkoll riżultati li jiċħdu l-benefiċċji tagħha [162].

Fil-gliomi, l-infiltrazzjoni tat-TAM hija ddominata minn makrofaġi M2 li jappoġġjaw it-tumur. Minħabba li TAMs jeħtieġu fattur li jistimula l-kolonji (CSF) għad-divrenzjar u s-sopravivenza, BLZ945, inibitur tas-CSF-1, ġie utilizzat biex jimmira TAMs f'mudelli GBM tal-ġrieden. L-inibizzjoni tas-CSF-1 tista' tnaqqas il-kwantità ta' makrofaġi M2, li tirriżulta f'rigressjoni tat-tumur [163]. PLX3397 huwa inibitur tas-CSF-1 li jista' jaqsam il-BBB u jnaqqas it-TAMs, u b'hekk jirriżulta fit-taffija tal-invażività tat-tumur f'mudelli tal-ġrieden ta' GBM [163]. L-immunoterapija mmirata għat-TAMs tista' tkun utli fit-trattament tal-GBM. Madankollu, bħalissa din il-modalità terapewtika għadha limitata għal mudelli in vivo [162].

Iċ-ċelloli NK għandhom effetti sinifikanti kontra t-tumur, partikolarment meta l-funzjoni CTL titnaqqas. Għalkemm in-numru ta 'ċelluli NK fil-GBMs huwa meqjus baxx, żammew attività ċitotossika [80]. It-titjib tal-kapaċità onkolitika taċ-ċelluli NK jista' jinkiseb billi tiġi kkontrobattuta l-inibizzjoni tagħhom, jiġifieri permezz tat-tnaqqis tar-rabta bejn il-molekuli MHC u r-riċetturi tal-immunoglobina qattiel (KIRs) [95]. Ishikawa u l-kollegi wrew tnaqqis fil-volum tat-tumur bl-użu ta 'ċelluli NK awtologi. Barra minn hekk, huma ssuġġerew li dan ir-rispons jista’ jittejjeb billi jiġu kkombinati ċelluli NK awtologi ma’ dożaġġ IL-2 jew terapija bir-radjazzjoni [164]. Għażla oħra hija li tuża ċelluli NK alloġeniċi, li joriġinaw minn donatur mhux relatat u huma mgħammra b'riċettur KIR li ma jkunx kapaċi jagħraf molekuli MHC klassi I. F'ċelloli NK alloġeniċi, ir-riċettur KIR ma jagħrafx il-molekuli MHC tat-tumur, li jirriżulta fin-nuqqas ta 'inibizzjoni taċ-ċelluli NK [95].

Terapiji anti-CTLA-4 u Anti-PD-1 ġew studjati primarjament fiċ-ċelluli T għall-implikazzjonijiet immunoloġiċi diretti tagħhom (Fig. 2). Minħabba r-rwoli tagħhom bħala punt ta' kontroll immuni, it-terapiji li jimmiraw lejn CTLA-4 u PD{-1 huma ipoteżiti li jkunu jistgħu "jeħles" iċ-ċelluli T mill-inibizzjoni biex jiġġieldu ċ-ċelloli tat-tumur. CTLA-4 (CD152) huwa riċettur inibitorju li jirregola l-funzjoni taċ-ċelluli T [165, 166]. Dan ir-riċettur huwa espress prinċipalment fuq Tregs iżda jista 'jkun irregolat fuq sottogruppi oħra ta' ċelluli T f'kundizzjonijiet patoloġiċi, bħall-kanċer. CTLA-4 irażżan is-sistema immuni indirettament billi jinibixxi sinjali permezz tar-riċettur ko-stimulatorju CD28. CTLA-4 inaqqas ir-risponsi immunoloġiċi għal antiġeni dgħajfa bħall-antiġeni awtonomi u tat-tumur billi żżid il-limitu ta' attivazzjoni taċ-ċelluli T [167]. L-irbit ta' PD-1 ma' PD-L1 huwa involut b'mod predominanti fis-sinjalar immuni inibitorju. Għalkemm il-maġġoranza taċ-ċelluli T li jiċċirkolaw m'għandhomx PD-1, l-espressjoni tagħhom tista' tiġi stimulata bl-espożizzjoni għal ċitokini, bħal IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}}, u TGF- [167].

Neoantiġeni, li huma ffurmati minn mutazzjonijiet ta 'kodifikazzjoni ta' proteini speċifiċi għat-tumur, huma stimulanti immuni u jistgħu joperaw bħala antiġeni bona fde li jgħinu fir-rifjut tat-tumur. L-attivazzjoni taċ-ċelluli T u l-liżi sussegwenti tat-tumur immexxija minn vaċċini neoantiġeni joffru strateġija ta 'mediċina ta' preċiżjoni attraenti. Il-proċess tal-iżvilupp ta 'tilqim personalizzat ta' neoantiġen jibda b'paragun ta 'dejta ġenetika riċevuta miċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali (PBMCs) tal-pazjent u t-tessut tat-tumur imneħħi [168]. Wara l-għoti ta’ tilqim apposta, l-APCs jiġu f’kuntatt man-neoantiġeni li jinsabu fil-vaċċin, u b’hekk jibda l-proċess ta’ preżentazzjoni ta’ neoantigen MHC [169]. Ir-risponsi immuni medjati minn ċelluli T jiġu attivati ​​meta ċertu riċettur taċ-ċelluli T jagħraf neoantiġen partikolari. Barra minn hekk, dawn il-limfoċiti T speċifiċi għan-neoantiġen jespandu, jimxu lejn is-sit tat-tumur, u sussegwentement jidħlu fit-tumur. Jistgħu jinstabu reazzjonijiet immuni li huma CD4 pożittivi (li jsaħħu r-rispons immuni) jew CD8 pożittivi (li għandu effett ċitotossiku). Iċ-ċelloli tat-tumur li ġew eliminati joħolqu rispons ta 'memorja immunoloġika adattiva billi jirrilaxxaw neoantiġeni [170].

Terapija taċ-ċelluli T adottivi, li tinvolvi l-għażla u l-iżvilupp ta 'kloni taċ-ċelluli T speċifiċi għall-antiġen ex vivo, tippermetti t-titjib tal-immunità speċifika għall-antiġenu mingħajr ir-restrizzjonijiet in vivo assoċjati ma' tekniki bbażati fuq vaċċini. Filwaqt li nstabu xi risponsi kliniċi fi provi tal-vaċċini, l-amplitudni tar-rispons taċ-ċelluli T indotti ħafna drabi kienet żgħira jew ma tistax tinstab u kellha korrelazzjoni fqira mar-risponsi kliniċi. Meta mqabbla mal-metodi ta' tilqim, il-proċeduri ta' trattament adottiv huma kapaċi li jevitaw ir-restrizzjonijiet in vivo li jillimitaw l-amplitudni u l-avidità tar-rispons immirat. Iċ-ċelluli T b'ispeċifiċità, funzjoni u affinità partikolari għal tumur jistgħu jintgħażlu in vitro u mbagħad jiġu estiżi biex jinkisbu frekwenzi tad-demm periferali in vivo li huma ogħla minn dawk miksuba minn korsijiet ta' tilqim kurrenti u li huma konsistenti mal-livelli previsti li jkunu meħtieġa biex jimmedja l-eliminazzjoni tat-tumur f'mudelli ta' terapija tat-tumur murini [171].

Fid-DCs, minħabba l-kapaċità tagħhom li jakkwistaw, jipproċessaw, u jippreżentaw antiġeni għaċ-ċelloli T, huma komponent kritiku tal-immunizzazzjoni. Filwaqt li DCs immaturi fit-tessuti periferali jakkwistaw antiġeni faċilment, il-preżentazzjoni ta 'antiġen tipikament tirriżulta f'tolleranza immunoloġika minħabba nuqqas ta' molekuli costimulatory [172]. It-tolleranza immuni hija indotta permezz ta 'varjetà ta' metodi, inkluż it-tħassir taċ-ċelluli T u t-tkabbir taċ-ċelluli Treg [173]. DCs mgħobbija b'antiġeni li ġew attivati ​​(maturi) jinduċu d-divrenzjar ta 'ċelluli T speċifiċi għall-antiġeni f'ċelluli T effeturi bi rwoli distinti u profili ta' ċitokini. Il-maturazzjoni tad-DC hija assoċjata ma’ varjetà ta’ bidliet ċellulari, inkluż (1) tnaqqis fl-attività ta’ qbid tal-antiġenu, (2) espressjoni akbar ta’ molekuli tal-wiċċ MHC klassi II u molekuli costimulatory, (3) akkwist ta’ riċetturi ta’ chemokine bħal CCR7 li jidderieġu l-migrazzjoni tagħhom , u (4) l-abbiltà li joħroġ diversi ċitokini li jirregolaw id-differenzazzjoni taċ-ċelluli T inkluż IL-12 [174].

L-istat attwali tal-immunoterapija għall-glijoma

DCVax-L® wera profil ta’ sigurtà beninn fl-istudju tal-Fażi 3, peress li sar b’mod konsistenti fi provi preċedenti fi stadju bikri u grupp kbir ta’ pazjenti. Studju minn Liau u l-kollegi wera li 7 biss mit-331 pazjent bi ħsieb ta’ kura (ITT) esperjenzaw xi avvenimenti avversi ta’ grad 3 jew 4 li kienu mill-inqas possibbilment relatati mat-trattament. B'tali profil ta 'sigurtà, DCV jidher promettenti u jista' potenzjalment jiġi kkombinat ma 'firxa ta' trattamenti oħra, inklużi inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni u terapiji mmirati [175].

Reviżjoni minn Kennedy u kollegi turi li TAMs fil-glijoma huma foe formidabbli, li jħaddnu stat ta 'attivazzjoni mibdul fi ħdan il-mikroambjent lokali tat-tumur ikkaratterizzat minn nuqqasijiet fil-funzjonijiet effettur antitumorali, regolazzjoni 'l fuq ta' medjaturi immunosoppressivi qawwija, u parteċipazzjoni f'linji tumuriġeniċi ta 'sinjalazzjoni parakrina [176] ]. Minħabba l-evidenza konvinċenti li TAMs jikkontribwixxu b'mod sinifikanti għall-ħolqien u ż-żamma tal-immunosoppressjoni u l-progressjoni tat-tumur, huwa improbabbli li tinkiseb immunoterapija klinikament effettiva kontra glijomi malinni sakemm niksbu għarfien aħjar ta 'kif ninfluwenzaw il-funzjoni tat-TAM fil-mikroambjent lokali tat-tumur. 176].

Golan u l-kollegi jikkonkludu li l-immunoterapija b'ċelluli NK tidher li hija strateġija promettenti għat-trattament ta 'pazjenti GBM. Barra minn hekk, l-użu ta 'tekniki li jżidu l-kuntatt dirett minn ċellula għal ċellula bejn ċelluli GBM u ċelluli NK jista' jsaħħaħ l-effett antitumorali [177].

Liu u l-kollegi kkonkludew li hemm assoċjazzjoni bejn l-espressjoni ta' CTLA-4 ma' sejbiet klinikopatoloġiċi u l-istatus ta' mutazzjoni IDH fil-glijomi. Barra minn hekk, CTLA-4 kien korrelatat b'mod pożittiv ma' proteini oħra relatati mal-immunità fil-glijoma. Hemm bżonn ta' studji addizzjonali biex jiġu esplorati aktar il-mekkaniżmi molekulari li jimmedjaw l-espressjoni ta' CTLA-4 fil-glijomi u r-reazzjonijiet għat-terapija anti-CTLA-4 [178].

It-terapija taċ-ċelluli T CAR saret approċċ rivoluzzjonarju għat-trattament ta 'tumuri malinni ematoloġiċi u għandha potenzjal kbir għal tumuri tal-moħħ. Land u kollegi ddiskutew il-miri varji tat-terapija taċ-ċelluli T CAR, fosthom EGFRvIII [179]. EGFRvIII hija l-aktar mutazzjoni EGFR komuni li sseħħ f'madwar 45 fil-mija tal-pazjenti GBM [179]. In vivo, l-istudju wera li CAR T-Cell immirat lejn EGFRvIII tejbet is-sopravivenza tal-annimal suġġett, kif ukoll naqqas il-volum tat-tumur. Is-suġġett kien ġrieden impjantati b'linja taċ-ċelluli tal-glioblastoma pożittiva għall-EGFRvIII [180].

Limitazzjonijiet u direzzjonijiet futuri

Għażliet multipli ta’ kombinazzjoni terapewtika għandhom jiġu kkonfermati permezz ta’ riċerka klinika, li tagħmel id-determinazzjoni ta’ kombinazzjonijiet terapewtiċi effettivi b’mod sinifikanti aktar diffiċli u għalja hekk kif in-numru ta’ trattamenti mmirati lejn l-aspetti varji tat-TME jiżdied. Biex tittejjeb il-pronjosi tal-glijoma ta 'grad għoli, terapewtiċi ġodda li jimmiraw aspetti multipli tat-TME jistgħu jiġu amministrati flimkien ma' trattamenti standard.

Konklużjoni

Permezz ta 'varjetà ta' mekkaniżmi, glijomi ta 'grad għoli huma kapaċi jevadu l-immunosorveljanza. Din il-ħila straordinarja tista' tkun waħda mir-raġunijiet wara l-pronjosi ħażina tal-glijoma minkejja trattamenti regolari. Għalhekk, sforzi futuri biex jiġu żviluppati terapewtiċi ġodda li simultanjament jimmiraw oqsma multipli ta 'interazzjoni glijoma-TME ta' grad għoli jistgħu jagħtu riżultati aħjar mill-istandard attwali. Terapewtiċi ġodda li jimmiraw speċifikament il-mekkaniżmi ta 'evażjoni immuni tal-glijoma huma fost l-oqsma l-aktar affaxxinanti u promettenti tal-onkoloġija tas-CNS.

Rikonoxximenti

Ma japplikax.

Kontribuzzjonijiet tal-awtur

Kontribuzzjonijiet tal-awtur għall-istudju u l-preparazzjoni tal-manuskritt.... Kunċett u disinn, l-awturi kollha; kitba—abbozz oriġinali, MRA, RM, YH, u AF; kitba, reviżjoni, u editjar, l-awturi kollha; superviżjoni, IBIH, RIS, JW, u AF. Akkwist ta' finanzjament, AF. L-awturi kollha kellhom aċċess sħiħ għad-dejta fl-istudju u jieħdu r-responsabbiltà għall-integrità tad-dejta. L-awturi kollha qraw u approvaw il-manuskritt finali.

Finanzjament

AF irċieva l-Għotja ta’ Tmexxija Akkademika Universitas Padjadjaran, Bandung, l-Indoneżja. RM huwa benefiċjarju tal-Fond ta' Dotazzjoni għall-Edukazzjoni tal-Indoneżja (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia) u, għalhekk, jista' jirċievi premjijiet finanzjarji għall-pubblikazzjoni ta' dokumenti f'ġurnali indiċjati skont Scopus.

Disponibbiltà ta 'data u materjali

Id-dejta kollha ġġenerata jew analizzata matul dan l-istudju hija inkluża f'dan l-artikolu ppubblikat (u l-fajls ta 'informazzjoni supplimentari tiegħu).

Dikjarazzjonijiet

Approvazzjoni etika u kunsens għall-parteċipazzjoni

Ma japplikax.

Kunsens għall-pubblikazzjoni

Ma japplikax.

Interessi li jikkompetu

L-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda interessi li jikkompetu.

Referenzi

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE, et al. L-epidemjoloġija tal-glijoma fl-adulti: reviżjoni tal-istat tax-xjenza. Neuro Oncol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. Il-Klassifikazzjoni tat-Tumuri tas-Sistema Nervuża Ċentrali tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa tal-2016: sommarju. Acta Neuropathol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Glijomi ta 'grad għoli. KONTINUUM Tagħlim Tul il-Ħajja Neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3rd, Robinson JSJ. Sopravivenza fit-tul wara glijoblastoma multiforme. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Il-mikroambjent tat-tumur soppressiv: sfida fl-immunoterapija tal-kanċer. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Rwol ta' mira taċ-ċelloli staminali tal-glijoma għal glioblastoma multiforme. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczolkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kaminska B. Mikroambjent immuni tal-gliomi. Lab Investig. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X, et al. L-immirar tal-periċiti derivati ​​minn ċelluli staminali tal-glijoma jfixkel il-barriera tat-tumur tad-demm u jtejjeb l-effikaċja kimoterapewtika. Ċellula Stem Cell. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Il-karatteristiċi tal-kanċer. Ċellula [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Il-karatteristiċi tal-kanċer: il-ġenerazzjoni li jmiss. Ċellula. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. L-użu tas-sistema immunitarja fil-glioblastoma. Br J Kanċer. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: preżentazzjoni klinika, dijanjosi u ġestjoni. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. L-utilità tas-sintomi waħedhom jew magħquda għal tobba ġenerali fil-konsiderazzjoni tad-dijanjosi ta 'tumur tal-moħħ: studju ta' kontroll tal-każ li juża d-database ta 'riċerka dwar il-prattika klinika (CPRD) (2000-2014). BMJ Miftuħ. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glioblastoma fl-Ingilterra: 2007–2011. Eur J Kanċer. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC, et al. Effetti tar-radjuterapija b'temozolomide konkomitanti u awżiljarju kontra radjuterapija waħedha fuq is-sopravivenza fil-glioblastoma fi studju randomised ta' fażi III: 5-analiżi ta' sena tal-prova EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com