Tbassir dinamiku tas-sopravivenza tal-kliewi fost riċevituri ta' trapjant tal-kliewi profondament fenotipati li jużaw l-intelliġenza artifiċjali: studju ta' osservazzjoni, internazzjonali, multikoorti

Għal aktar informazzjoni, emailtina.xiang@wecistanche.com

Sommarju

Sfond Allograft tal-kliewiin-nuqqas huwa kawża komuni tal-istadju finalimard tal-kliewi. Aħna immiraw li niżviluppaw approċċ dinamiku ta 'intelliġenza artifiċjali biex intejbu l-istratifikazzjoni tar-riskju għaltrapjant tal-kliewiriċevituri billi jiġġeneraw tbassir raffinati kontinwament tas-sopravivenza bl-użu ta 'aġġornamenti ta' data klinika.

MetodiF'dan l-istudju ta 'osservazzjoni, użajna dejta minn riċevituri adulti ta'trapjanti tal-kliewiminn 18-il ċentru akkademiku tat-trapjant fl-Ewropa, l-Istati Uniti, u l-Amerika t'Isfel, u koorti ta 'pazjenti minn sitt provi kkontrollati randomised. Il-koorti tal-iżvilupp kien jinkludi pazjenti minn erba' ċentri fi Franza, bil-pazjenti l-oħra kollha inklużi fil-koorti ta' validazzjoni esterna. Biex jinbnew koorti fenotipati profondament ta 'riċevituri ta' trapjant, id-dejta li ġejja nġabret fil-koorti ta 'żvilupp: varjabbli kliniċi, istoloġiċi, immunoloġiċi, u kejl ripetut ta' rata ta 'filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) u proteinurja (imkejla bl-użu tal-proporzjon ta' proteinurja għal krejatinurija). Biex niżviluppaw sistema ta 'tbassir dinamika bbażata fuq dawn il-valutazzjonijiet kliniċi u kejl ripetut, użajna mudell konġunt Bayesian—approċċ ta' intelliġenza artifiċjali. Il-prestazzjonijiet ta' tbassir tal-mudell ġew evalwati permezz ta' diskriminazzjoni, permezz ta' kalkolu taż-żona taħt il-kurva tal-operatur tar-riċevitur (AUC), u kalibrazzjoni. Dan l-istudju huwa rreġistrat ma' ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

SejbietĠew inklużi 13608 pazjent (3774 fil-koorti tal-iżvilupp u 9834 fil-koorti ta' validazzjoni esterna) u kkontribwew 89328 pazjent snin ta' dejta. u 416510 eGFR u kejl tal-proteinurja. Mudelli konġunti Bayesjani wrew li l-profil immunoloġiku tar-riċevitur, fibrożi interstizjali allograft, atrofija tubulari, infjammazzjoni allograft, u kejl ripetut ta 'eGFR u proteinurja kienu fatturi ta' riskju indipendenti għas-sopravivenza ta 'allograft. Il-mudell finali wera kalibrazzjoni preċiża u diskriminazzjoni għolja ħafna fil-koorti tal-iżvilupp (AUC dinamika ġenerali 0.857 [95 fil-mija CI 0.847-0.{{10} }) b'titjib persistenti fl-AUCs għal kull kejl ripetut ġdid (minn 0.780 [0.768-0.794] għal 0.926 [0.917-0.932]; p<0.0001). the="" predictive="" performance="" was="" confirmed="" in="" the="" external="" validation="" cohorts="" from="" europe="" (overall="" auc0.845="" [0.837-0.854),the="" usa="" (overall="" auc0.820="" [0.808-0.831]),south="" america="" (overall="" auc="" 0.868="" [0.856-0.880]),="" and="" the="" cohort="" of="" patients="" from="" randomised="" controlled="" trials="" (overall="" auc0.857="">

Interpretazzjoni Minħabba d-disinn dinamiku tiegħu, dan il-mudell jista 'jiġi aġġornat kontinwament u jżomm valur bħala għodda tal-komodina li tista' tirfina l-ġudizzji pronjostiċi tal-kliniċisti fil-prattika ta 'kuljum, u b'hekk ittejjeb il-mediċina ta' preċiżjoni fl-ambjent tat-trapjant.

Finanzjament MSD Avenir, l-Istitut Nazzjonali Franċiż għas-Saħħa u r-Riċerka Medika, u l-Fondazzjoni Bettencourt Schueller.

Copyright O 2021 L-Awtur(i). Ippubblikat minn Elsevier Ltd. Dan huwa artiklu Aċċess Miftuħ taħt il-liċenzja CC BY-NC-ND 4.0.

Ikklikkja hawn għal aktar titjib fil-funzjoni tal-kliewi 

Introduzzjoni

Allograft tal-kliewiinsuffiċjenza hija piż importanti fil-mard tal-kliewi u tikkontribwixxi għall-għadd dejjem jikber ta 'nies bi stadju finalimard tal-kliewi, issa jaqbeż is-7 miljun madwar id-dinja mill-2020.1 L-aġenziji tas-saħħa u s-soċjetajiet mediċi enfasizzaw il-ħtieġa għal mudell ta’ tbassir għas-sopravivenza ta’ allograft tal-kliewi adattat għal prattika klinika ta’ rutina li ttejjeb it-teħid tad-deċiżjonijiet u l-ġestjoni tal-pazjent.2 Fatturi multipli—minn kliniċi għal istoloġiċi u immunoloġiċi. —tmexxi d-deterjorament ta’ allograft tal-kliewi, li jwassal għal falliment ta’ allograft.3 Barra minn hekk, diversi studji sabu li kejl ripetut tal-funzjoni ta’ allograft jista’ jżid valur meta jbassar riżultati kliniċi.4,5 Għalhekk, jinqabad sett komprensiv ta’ fatturi ta’ riskju għal falliment ta’ allograft. teħtieġ mhux biss koorti kbar, annotati sew, profondament fenotipati6 tatrapjant tal-kliewiriċevituri iżda wkoll metodu dinamiku u integrattiv li juża miżuri ripetuti u diversi rreġistrati matul is-segwitu tal-pazjent. Għalkemm xi mudelli ta’ tbassir tas-sopravivenza ta’ allograft tal-kliewi huma wegħda bħala punti ta’ tmiem surrogati għal provi kliniċi—bħall-punteġġ iBox, sistema ta’ tbassir li żviluppajna qabel li tiffoka fuq punt ta’ żmien bikri wara t-trapjant,3 li ġiet derivata bl-użu ta’ analiżi Cox standard — xejn ma ġie ddisinjat biex kontinwament jirfinaw il-previżjonijiet tal-pazjent individwali.7 Għal din ir-raġuni, il-mudelli attwali ma ssarrfux fi strateġija implimentata għal monitoraġġ u kura ta 'rutina tal-pazjent. Għalhekk, għandna l-għan li niżviluppaw u nivvalidaw sistema ta’ tbassir ta’ sopravivenza ta’ allograft dinamika u integrattiva bl-użu ta’ informazzjoni miġbura minn rata ta’ filtrazzjoni glomerulari stmata ripetuta (eGFR) u valutazzjonijiet tal-proteinurja mmexxija mill-protokoll, magħmula flimkien ma’ testijiet kliniċi, bijoloġiċi, istoloġiċi u immunoloġiċi f’koorti prospettivi kbar. ta 'riċevituri ta' trapjant tal-kliewi mill-Ewropa, l-Amerika ta 'Fuq u l-Amerika t'Isfel, u sitt provi kkontrollati randomised. Aħna użajna approċċ kontemporanju ta 'mudellar konġunt Bayesian,8 li huwa ottimali għall-integrazzjoni ta' parametri lonġitudinali rreġistrati fi kwalunkwe interval ta 'ħin, u fatturi pronjostiċi li ma jvarjawx maż-żmien. Dan l-approċċ diġà nstab li għandu rilevanza klinika f'diversi oqsma tas-saħħa, bħall-onkoloġija,9 mard kardjovaskulari,10, u pressjoni għolja.11

Metodi

Disinn tal-istudju u koorti parteċipanti

F'dan l-istudju ta' osservazzjoni multinazzjonali, użajna dejta minn 18-il koorti ta' riċevituri adulti tal-kliewi (ta' età akbar minn jew ugwali għal 18-il sena) minn seba' pajjiżi. Għall-koorti ta 'żvilupp, aħna ġbarna dejta minn pazjenti nfusna, u għall-koorti ta' validazzjoni esterna, ġibna dejta minn dawn l-istudji billi użaw sistemi ta 'ġbir ta' dejta eżistenti. Għall-koorti tal-iżvilupp, pazjenti konsekuttivi ġew inklużi prospettivament fil-jum tat-trapjant (donazzjoni ħaj jew mejta) fl-isptarijiet Necker u Saint-Louis f'Pariġi, Franza, l-isptar CHU Rangueil u Purpan f'Toulouse, Franza, u l-isptar Foch f' Suresnes, Franza, bejn l-1 ta’ Jannar, 2005, u l-1 ta’ Jannar, 2014. Dawn il-koorti kienu parti mill-istudju tal-Grupp ta’ Trapjant ta’ Pariġi. Aħna anonimizzajna u daħħalna kontinwament id-dejta klinika fis-sett tad-dejta unifikat tal-Paris Transplant Group billi tuża protokoll standardizzat u kondiviż biex niżguraw l-armonizzazzjoni. Aktar informazzjoni dwar dan il-proċess hija disponibbli fl-appendiċi (p 2). Għall-validazzjoni esterna tas-sistema tagħna, użajna dejta minn sitt provi kliniċi ta’ fażi 2 u 3 reġistrati u ppubblikati12–17 flimkien ma’ 14-il koorti li kien fihom pazjenti adulti (ta’ età akbar minn jew ugwali għal 18-il sena) li rċevew trapjanti (donazzjoni ħajjin jew mejtin). ) bejn l-1 ta’ Jannar, 2000, u l-1 ta’ Jannar, 2016: ħames koorti mill-Ewropa (Isptar ta’ Montpellier, Montpellier, Franza; Isptar Bretonneau, Tours, Franza; Ċentru tal-Isptar Universitarju ta’ Zagreb, Żagreb, il-Kroazja; Isptar ta’ Nancy, Nancy, Franza; u Sptar del Mar, Barċellona, ​​Spanja), ħamsa mill-Istati Uniti (Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA; William J von Liebig Center for Transplantation and Clinical Regeneration, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; Comprehensive Transplant Center, Cedars Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA; u Renal Division Montefiore Medical Center, Bronx, NY, USA), u erbgħa mill-Amerika t'Isfel (Isptar) do Rim u Hospital das Clinicas da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, il-Brażil; Centro de Educacion Medica e Investigaciones Clinicas Buenos Aires, l-Arġentina;Dipartiment tat-Trapjant tal-Kliewi, Clinica Alemana de Santiago, Santiago, iċ-Ċili; appendiċip2). Dettalji dwar il-allograft tal-kliewisistema ta' allokazzjoni u ġbir ta' data għal kull koorti huma pprovduti fl-appendiċi (pp 14-15).

Aħna użajna l-Linji gwida ta' Rappurtar Trasparenti ta' Mudell ta' Tbassir Multivarjabbli għal Pronjożi jew Dijanjosi Individwali (TRIPOD) (appendiċi pp 16-17)" għar-rappurtar tal-iżvilupp u l-validazzjoni tal-mudell ta' tbassir.

Id-dejta kollha mill-isptarijiet Necker, Saint Louis, Foch u Toulouse ġiet estratta mill-Koorti prospettiva tal-Grupp tat-Trapjant ta’ Pariġi (Commission Nationale de I'informatique et des liberties, magħrufa bħala CNIL, numru ta’ reġistrazzjoni 363505; il-protokoll ġie vvalidat fit-8 ta’ Ġunju, 2004). In-netwerks tad-database ġew approvati mis-CNIL u ntużaw kodiċi biex jiżguraw anonimità stretta tad-donatur u tar-riċevitur u aċċess blinded. Il-kunsens infurmat bil-miktub inkiseb mill-parteċipanti fil-ħin tat-trapjant. Il-koorti ta' validazzjoni segwew ir-regoli legali u etiċi applikati f'kull pajjiż (għal aktar informazzjoni ara l-appendiċi p 2). Bħala parti mill-kollaborazzjonijiet tar-riċerka, il-bordijiet ta 'reviżjoni istituzzjonali b'sorveljanza għall-pazjenti f'kull ċentru u f'kull prova qablu li jibagħtu d-dejta anonimizzata lill-Grupp tat-Trapjant ta' Pariġi. F'kull koorti, il-pazjenti taw kunsens infurmat bil-miktub fil-jum tat-trapjant.

Ġbir tad-dejta u proċeduri

Il-metodi ta' ġbir tad-dejta li ġejjin ġew applikati biss għall-koorti tal-iżvilupp. L-għażla u l-akkwist tad-dejta kienu bbażati fuq l-għarfien espert tan-nefrologi, patoloġisti u metodoloġisti tat-trapjant fil-Grupp tat-Trapjant ta’ Pariġi (MR, OA, GD, PPR, DY, J-PE, XJ, CLeg, CLef, AL), u fuq l-evidenza u s-sejbiet fil-letteratura xjentifika. Il-valutazzjoni tar-riskju inizjali ta’ kull pazjent saret fil-ħin tal-bijopsija tal-allograft wara t-trapjant għal indikazzjoni klinika jew għal kull Protokoll (li normalment kienet issir madwar sena wara t-trapjant) biex jinbnew koorti fenotipati profondament ta’ riċevituri tat-trapjant. Inġabret l-informazzjoni li ġejja: l-età tar-riċevitur u tad-donatur, is-sess u l-komorbiditajiet; karatteristiċi tat-trapjant (jiġifieri, preċedentitrapjant tal-kliewi, ħin ta 'iskemija kiesħa, u numru ta' nuqqas ta' tqabbil HLA); parametri funzjonali (jiġifieri, eGFR u proteinurja); profil immunoloġiku (jiġifieri, speċifiċitajiet ta' antikorpi speċifiċi għad-donaturi anti-HLA li jiċċirkolaw u speċifiċitajiet u livelli ta' intensità ta' fluworexxenza medja); u dejta tal-istopatoloġija tal-allograft, inklużi l-punteġġi tal-leżjonijiet u d-dijanjosi.

Il-valutazzjonijiet li ġejjin saru għall-koorti ta' żvilupp, minkejja li ntużaw strateġiji simili għall-koorti ta' validazzjoni esterna kollha. Antikorpi li jiċċirkolaw speċifiċi għad-donaturi anti-HLA ġew evalwati bl-użu ta’ żibeġ tal-fluss ta’ antiġenu wieħed bl-użu tal-istrateġija One Lambda (appendiċi pp 2-3).5 Dejta istopatoloġika ġiet evalwata skont il-klassifikazzjoni internazzjonali ta’ Banff (il-lista tal-parametri pronjostiċi kollha). ivvalutat mill-koorti tal-iżvilupp jinsab fl-appendiċi [pp 3-5]).20

Fil-koorti tal-iżvilupp, iċ-ċentri ta 'studju kollha wettqu l-bijopsiji tal-protokoll u l-pazjenti kollha kellhom mill-inqas bijopsija waħda. Għal pazjenti b'diversi kampjuni ta' bijopsija mill-koorti ta' żvilupp jew validazzjoni esterna, saret valutazzjoni inizjali bl-użu tad-data u d-dejta mill-ewwel bijopsija. Għal pazjenti mingħajr kampjun ta' bijopsija mill-koorti ta' validazzjoni esterna, wieħed mill-punti ta' żmien tal-kejl tal-eGFR u l-proteinurja fl-ewwel sena wara t-trapjant intgħażel b'mod każwali bħala l-ħin tal-valutazzjoni inizjali.

Fil-koorti tal-iżvilupp, kejl ripetut tal-eGFR u tal-proteinurja saru fil-ħin tal-evalwazzjoni inizjali wara t-trapjant u kull 6 xhur wara skont protokoll definit minn qabel, u fil-ħin ta 'kwalunkwe bijopsiji tal-allograft indikati klinikament. eGFR ġie kkalkulat bl-użu tal-Modifikazzjoni tad-Dieta fiMard tal-kliewiEkwazzjoni ta' studju, li ntwera li għandha preċiżjoni tajba meta mqabbla ma' ekwazzjonijiet oħra ta' stima f'riċevituri ta' trapjant tal-kliewi.n Il-proteinurja ġiet ivvalutata bl-użu tal-proporzjon ta' proteinurja għal krejatinurija.32 Għall-koorti ta' validazzjoni esterna u dejta ta' prova kkontrollata randomised, ġew irreġistrati kejl tal-eGFR u tal-proteinurja. protokoll għal kull ċentru għall-pazjenti kollha wara t-trapjant.

Analiżi statistika

Aħna immiraw li nbassru r-riżultat tas-sopravivenza tal-allograft iċċensurat bil-mewt bl-użu ta 'sistema dinamika ta' tbassir. Il-falliment tal-allograft kien definit bħala r-ritorn definittiv tal-pazjent għad-dijalisi jew trapjant mill-ġdid tal-kliewi preventiv.

Aħna niddeskrivu varjabbli kontinwi billi tuża medja (SD) jew medjan (IQR), kif xieraq. Aħna qabblu l-mezzi u l-proporzjonijiet bejn il-gruppi billi użaw it-test t ta’ Student, ANOVA (test Mann-Whitney U għal antikorpi speċifiċi għad-donaturi jfissru l-intensità tal-fluworexxenza), jew test x2 (jew it-test eżatt ta’ Fisher jekk ikun xieraq). Is-segwitu beda mill-valutazzjoni tar-riskju inizjali tal-pazjent sad-data tal-falliment tal-allograft jew it-tmiem tas-segwitu (31 ta’ Diċembru 2019), u r-riżultat ġie vvalutat fit-tmiem tas-segwitu. Għal pazjenti li mietu b'allograft li jiffunzjona, is-sopravivenza tal-allograft kienet iċċensurata fil-ħin tal-mewt bħala allograft li jiffunzjona.

Biex inġibu sistema ta 'tbassir dinamika, integrattiva li tinkludi valutazzjonijiet lonġitudinali tal-pazjenti, użajna mudelli konġunti multivarjabbli Bayesian, b'parametri kondiviżi, li huwa approċċ ta' intelliġenza artifiċjali u ottimali biex tevalwa l-assoċjazzjonijiet bejn markaturi lonġitudinali u data ta 'sopravivenza. Il-prinċipju ta 'dan l-approċċ huwa li tingħaqad ma' mudell Cox li jikkorrelata karatteristiċi mkejla f'punt ta 'darba ma' data ta 'sopravivenza għal mudelli mħallta li jistmaw it-trajettorji ta' eGFR u proteinurja bbażati fuq il-kejl ripetut.5.2 B'dan il-metodu, inkludejna klinika, dejta immunoloġika, funzjonali u istopatoloġika mkejla fil-valutazzjoni tar-riskju inizjali f'mudell Cox, filwaqt li l-kejl tal-eGFR u tal-proteinurja rreġistrati kontinwament ġew inklużi f'żewġ mudelli mħallta. Biex nevalwaw l-effett ta’ kejl ripetut ta’ eGFR u proteinurja sa punt ta’ żmien speċifiku, aħna ikkunsidrajna, min-naħa tagħhom, il-kejl aġġornat biss, l-inklinazzjoni bil-kejl kollu osservat, u l-effett kumulattiv maż-żona taħt il-kejl kollu osservat (appendiċi pp { {4}}). Skont dawn il-parametrizzazzjonijiet differenti, għażilna l-mudell li jippreżenta l-aħjar prestazzjoni ta 'tbassir.

Il-prestazzjoni tal-mudell ta 'tbassir dinamiku kienet ibbażata fuq id-diskriminazzjoni u l-kalibrazzjoni tiegħu. Aħna vvalutajna d-diskriminazzjoni tal-mudell finali bl-użu taż-żona dinamika taħt il-kurvi tal-operatur tar-riċevitur (AUCs).s7 Għal kull koorti, l-orizzont ta’ tbassir għall-kalkolu tal-AUCs ġie stabbilit fil-ħin medjan ta’ segwitu wara l-evalwazzjoni inizjali tar-riskju (appendiċi pp. 8-9). Aħna vvalutajna l-kalibrazzjoni (jiġifieri, ix-xebh bejn ir-riskju previst u r-riżultat attwali) bl-użu ta 'plots ta' kalibrazzjoni u l-interċettazzjoni tal-kalibrazzjoni u l-inklinazzjoni mir-rigressjoni lineari tar-riżultati osservati kontra r-riskju previst.

Aħna evalwajna l-validità interna tal-mudell multivarjabbli finali billi nibdew 50 kampjun mill-koorti ta 'żvilupp, li ppermettilna nirrepetu l-kalkolu tal-proporzjonijiet tal-periklu, u b'hekk niġġeneraw proporzjonijiet ta' periklu kkoreġuti bias-preġudizzju, u nirrepetu d-diskriminazzjoni u l-kalibrazzjoni. Minn hemm 'il quddiem, aħna vvalutajna l-validità esterna tal-mudell fl-14-il koorti ta' osservazzjoni indipendenti u koorti waħda li tinkludi s-sitt settijiet ta' dejta ta' prova kkontrollata randomised u inkludiet kalkolu u kalibrazzjoni dinamika tal-AUC.

Bnejna sistema dinamika u integrattiva għat-tbassir tar-riżultat (minn hawn 'il quddiem imsejjaħ DISPO) mill-mudell konġunt multivarjabbli finali u ħloqna interface għall-użu onlajn (appendiċi pp 6-8). Din is-sistema dinamika tipprovdi tbassir personalizzat tas-sopravivenza ta' allograft fit-tul fuq il-bażi ta' miżuri ripetuti osservati ta' eGFR u proteinurja u parametri vvalutati fiż-żmien tal-valutazzjoni tar-riskju inizjali. Tabella li tiġbor fil-qosor il-popolazzjoni, id-dejta, l-eżitu, u l-iżvilupp u l-validazzjoni tal-mudell hija ppreżentata fl-appendiċi (pp 6-8). Dettalji dwar il-kalkolu tal-prestazzjoni tat-tbassir u l-imputazzjoni tad-dejta huma pprovduti fl-appendiċi (pp {{3} }).

Aħna investigajna jekk is-sistema setgħetx taqbad ir-rispons tat-trattament fi tliet xenarji kliniċi distinti: rifjut medjat minn antikorpi, rifjut medjat minn ċelluli T, u minimizzazzjoni tal-inibitur tal-kalċineurin. Aħna kkalkulajna l-bidla fis-sopravivenza mbassra tal-allograft ibbażata fuq l-evalwazzjoni tal-pazjent wara u qabel interventi terapewtiċi u ddefinijna pazjenti b'rispons favorevoli bħala dawk b'bidla akbar minn 0.

Biex tikkonferma l-prestazzjoni tat-tbassir tas-sistema tagħna, applikajna s-sistema għal sottopopolazzjonijiet tal-koorti tal-iżvilupp kienu: riċevituri li kellhom bijopsija għal kull Protokoll; riċevituri li kellhom bijopsija b'indikazzjoni klinika; riċevituri li kellhom valutazzjoni tar-riskju inizjali qabel sena wara t-trapjant; riċevituri li kellhom valutazzjoni tar-riskju inizjali aktar minn sena wara t-trapjant; riċevituri ta' kliewi ta' donaturi ħajjin; riċevituri ta' kliewi ta' donatur mejta; riċevituri li rċevew induzzjoni b'riċettur anti-IL-2; u riċevituri li rċevew induzzjoni b'globulina anti-thymocyte. Barra minn hekk, adattajna s-sistema għal ċentri li ma jikklassifikawx il-kampjun tal-bijopsija bl-użu tal-klassifikazzjoni Banff, billi użaw dijanjosi istoloġiċi minflok. Żidna wkoll mas-sistema l-karatteristiċi tal-linja bażi tat-trapjant biex nevalwaw jekk żiedux valur ta’ tbassir. Fl-aħħarnett, adattajna s-sistema għal ċentri li ma jwettqux bijopsija jew valutazzjoni immunoloġika billi neħħiet din id-dejta mis-sistema u vvaluta l-prestazzjonijiet tat-tbassir.

Biex tqabbel is-sistema tagħna mal-mudelli ta 'tbassir żviluppati qabel fit-trapjant tal-kliewi, għamilna reviżjoni tal-letteratura. Id-dettalji ta’ din ir-reviżjoni tal-letteratura huma ppreżentati fl-appendiċi (p 13). Aħna qabblu l-prestazzjonijiet ta 'tbassir tas-sistema tagħna mas-sistema iBox bl-użu ta' inklinazzjonijiet eGFR—miżura standard biex tevalwa r-riskju ta 'telf ta' allograft.

Biex tevalwa r-robustezza tal-mudell, għamilna diversi analiżi ta 'sensittività fil-koorti tal-iżvilupp. Aħna vvalutajna l-effett tas-sit tal-istudju fil-mudell, biex niżguraw li l-mudell ma kienx dipendenti miċ-ċentru. Żidna parametri vvalutati fil-ħin tat-trapjant biex ninvestigaw jekk dan jistax itejjeb il-prestazzjoni tat-tbassir. Aħna implimentajna ħin differenti tal-valutazzjoni tar-riskju (jiġifieri, iż-żmien tal-bijopsija) biex niżguraw li l-mudell ikun jista' jiġi applikat f'ħinijiet differenti. Aħna stratifikajna wkoll id-dejta tal-antikorpi speċifiċi għad-donaturi b'loci differenti minħabba li jistgħu jkunu assoċjati b'mod differenti mas-sopravivenza tal-allograft.

Aħna użajna R (verżjoni 3.2.1) u STATA (verżjoni 14) għall-analiżi deskrittiva u tas-sopravivenza. Aħna qiesna valuri p ta' inqas minn 0.05 bħala sinifikanti, u t-testijiet kollha kienu b'żewġ denbu. Dan l-istudju huwa rreġistrat ma' ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

Rwol tas-sors ta' finanzjament

Il-finanzjaturi tal-istudju ma kellhom l-ebda rwol fid-disinn tal-istudju, il-ġbir tad-dejta, l-analiżi tad-dejta, l-interpretazzjoni tad-dejta, jew il-kitba tar-rapport.

Riżultati

Il-koorti tal-iżvilupp (n{{0}}), il-koorti tal-validazzjoni Ewropea (n=5506), il-koorti tal-validazzjoni tal-Istati Uniti (n{=2944), il-koorti tal-validazzjoni tal-Amerika t'Isfel (n{{3} }), u sitt provi kkontrollati randomised (n=526) kien fihom total ta’ 13608 riċevitur tal-kliewi minn 18-il ċentru f’seba’ pajjiżi, li jikkorrispondu għal 89328 pazjent-snin (tabella 1). Il-ħin medjan minn trapjant tal-kliewi għall-valutazzjoni tar-riskju inizjali kien 1.0 snin (IQR 0.3-1.1) fil-koorti tal-iżvilupp u 0.3 snin (0 .2-1.0) fil-koorti ta' validazzjoni b'mod ġenerali. Is-segwitu medjan wara t-trapjant kien ta' 8.1 snin (5.{24}}.9) fil-koorti tal-iżvilupp u 6.0 snin (3.9-8}.9) fil-koorti ta' validazzjoni b'mod ġenerali. B'mod ġenerali, 416 510 eGFR u kejl tal-proteinurja ġew ivvalutati (medja ta' kejl ta' 27.4[SD 10.3] għal kull pazjent fil-koorti tal-iżvilupp, 39.1 [12.1] fil-koorti ta' validazzjoni Ewropea, 22.8 [12.9] fil-koorti ta' validazzjoni tal-Istati Uniti, u 35.5 [11.9] fil-koorti ta 'validazzjoni tal-Amerika t'Isfel), u 1893 pazjent tilfu l-allograft tagħhom waqt is-segwitu tal-istudju. Fil-koorti tal-iżvilupp, 287 (7.6 fil-mija) minn 3774 pazjent kellhom antikorpi de-novo speċifiċi għad-donaturi. Dan in-numru għandu jitqiegħed fil-kuntest tal-punt ta 'żmien bikri tal-valutazzjoni tar-riskju fid-disinn tal-istudju tagħna: 94 (32.8 fil-mija) 287 ta' antikorpi speċifiċi għad-donaturi kienu klassi I u 193 (67.2 fil-mija) kienu klassi II. Il-karatteristiċi tal-linja bażi tal-koorti tal-iżvilupp u l-validazzjoni huma murija fit-tabella 1. Id-dejta tal-linja bażi għall-parteċipanti fil-provi kkontrollati randomised ġiet ippubblikata band'oħra.-I Karatteristiċi ta' segwitu għal kull koorti, miċ-ċentru, huma murija fit-tabella 2 u fl-appendiċi (p 18). Karatteristiċi addizzjonali, li jinkludu l-programmi distinti ta’ trapjant fil-koorti ta’ żvilupp, u x-xenarji u interventi kliniċi fil-provi kliniċi, huma murija fl-appendiċi (pp 14-15) 

In the development cohort, functional, immunological, and histopathological features assessed at the initial risk assessment were combined with repeated eGFR and proteinuria measurements to develop a dynamic, integrative prediction model. In the multivariable analysis, all these features were independent predictors of long-term (ie,>7 snin) sopravivenza allograft (figura 1; appendiċi p 19, 29). Il-parametrizzazzjonijiet differenti implimentati, u l-prestazzjonijiet diskriminattivi tagħhom huma murija fl-appendiċi (p 20).

Ibbażat fuq dawn ir-riżultati, bnejna d-DIPO. Fil-validazzjoni interna, l-AUC dinamika ġenerali tal-mudell multivarjabbli finali kienet {{0}}.857 (95 fil-mija bootstrap percentile CI0.847-0.866) fi l-orizzont ta' tbassir ta' 7 snin wara l-valutazzjoni inizjali, b'titjib persistenti fl-AUCs għal kull kejl ripetut ġdid (0.780 [0.768-0.794 sa 0.926) [0.917-0.932];p<0.0001; figure="" 2).="" how="" successful="" the="" calibration="" performance="" of="" the="" model="" was="" is="" shown="" using="" calibration="" plots="" (figure="">

u r-robustezza ġiet aċċertata permezz tal-kalkolu tal-proporzjonijiet tal-periklu kkoreġuti bi preġudizzju (appendiċi p19).

Imbagħad ittestjajna l-esportabbiltà tas-sistema. B'mod ġenerali, sibna prestazzjoni għolja ħafna ta' diskriminazzjoni b'AUC dinamika ġenerali ta' {{0}}.845 (95 fil-mija bootstrap percentile CI 0.837-0.854) fil-koorti Ewropea, 0.820 (0.808-0.831) fil-koorti tal-Istati Uniti, u 0.868 (0 .856-0.880) fil-koorti tal-Amerika t'Isfel, u 0.857 (0.840-0.875) fil-koorti li tinkludi pazjenti minn sitt provi kliniċi randomised fażi 2 u 3 ippubblikati qabel (figura 3). Permezz tal-plots tal-kalibrazzjoni, sibna qbil qawwi bejn is-sopravivenza tal-allograft imbassar u s-sopravivenza tal-allograft osservata (appendiċi pp 22-25).

Fil-koorti ta 'żvilupp, 425 (11.3 fil-mija) ta' 3T74 riċevituri tat-trapjant kienu qed jirċievu trattament standard ta 'kura għal rifjut medjat minn antikorpi, 305 (8.1 fil-mija) kienu qed jirċievu trattament standard ta' kura għal rifjut medjat minn ċelluli T, u 261 (6.9 fil-mija) ġew miftuma. mitfija mill-immunosoppressjoni b'inibituri ta' calcineurin minħabba tossiċità u qalbet għalbelatacept. Fil-grupp ta' rifjut medjat mill-antikorpi, il-bidla medjana fis-sopravivenza mbassra tal-allograft kienet 1.5 fil-mija (IQR 0.8 sa 3.4) f'pazjenti b'rispons favorevoli u-3.4 fil-mija ({{9} }.{{10}}għal-1.5) f'pazjenti b'rispons mhux favorevoli. Fil-grupp ta' rifjut medjat taċ-ċelluli T, il-bidla medjana fis-sopravivenza mbassra ta' allograft kienet 1.5 fil-mija (0.7 sa 2.7) f'pazjenti b'rispons favorevoli u-2.1 fil-mija (-4.7 sa{{24) }}.9) f'pazjenti b'rispons mhux favorevoli. Fil-grupp ta' minimizzazzjoni tal-inibitur tal-kalċineurin, il-bidla medjana fis-sopravivenza tal-allograft imbassra kienet 5.3 fil-mija (2.4 sa 11.9) f'pazjenti b'rispons favorevoli u -2.8 fil-mija (-6·6 sa{{36} }.2)f'pazjenti b'rispons mhux favorevoli. Pazjenti b'reazzjonijiet ta' trattament favorevoli kellhom sopravivenza aħjar ta' allograft minn dawk b'risponsi ta' trattament mhux favorevoli (log-rank p=0.0005 għall-grupp ta' rifjut medjat minn antikorpi; log-rank p<0.0001 for="" the="" t-cell="" mediated="" rejection="" group;="" and="" log-rank="" p="0.011" for="" the="" calcineurin="" inhibitor="" minimization="" group;="" appendix="" pp="">Aħna kkonfermajna l-prestazzjoni tat-tbassir tas-sistema meta applikata f'serje ta 'sottopopolazzjonijiet distinti fil-koorti tal-iżvilupp (appendiċi p22). B'mod ġenerali, sibna prestazzjonijiet ta' tbassir tajbin ħafna fis-sottopopolazzjonijiet kollha.

Biex naddattaw għal kuntesti distinti tas-sistema tas-saħħa li fihom jista 'jkun hemm disponibbiltà limitata ta' bijopsiji ta 'allograft tal-kliewi jew data immunoloġika, idderivajna serje ta' varjazzjonijiet ta 'DISPO bbażati fuq sottogruppi tal-parametri sħaħ tal-mudell (appendiċi p 22). Barra minn hekk, idderivajna sistema integrattiva dinamika fuq il-bażi ta 'dijanjosi istoloġiċi (rifjut medjat minn antikorpi, rifjut medjat minn Tcell, rikorrenza ta' nefropatija primarja, u nefropatija tal-virus BK) minflok il-klassifikazzjoni internazzjonali ta 'Banff. Sibna li l-mudelli marru tajjeb f'dawn ix-xenarji kollha fil-koorti tal-iżvilupp (firxa AUC 0·848-0·857).

Sibna li s-sistema tagħna kellha prestazzjoni ta 'tbassir superjuri meta mqabbla mas-sistemi ta' tbassir eżistenti l-oħra (appendiċi p 11). Sibna li s-sistema tagħna qabżet kemm is-sistema iBox trasversali, li fil-fatt hija mfassla għal provi kliniċi,' u l-inklinazzjoni tal-eGFR fi kwalunkwe ħin wara l-valutazzjoni tar-riskju inizjali (differenza medja fl-AUC ta' 0.{{4} }53 [IQR 0.035-0.071]bl-iBox, u ta'0.126 [0.117-0.156] bl-inklinazzjoni tal-eGFR; appendiċi p 28 ).

Ibbażat fuq dawn ir-riżultati kollha, żviluppajna applikazzjoni onlajn lesta għall-użu għall-kliniċisti li tbassar is-sopravivenza tal-allograft personalizzata fit-tul ta’ pazjent. Din l-applikazzjoni tadatta għall-parametri disponibbli, għalkemm il-kejl tal-eGFR u tal-proteinurja jeħtieġ li jiġi pprovdut bħala minimu biex jinkisbu tbassir. Eżempju ta' użu kliniku huwa ppreżentat fl-appendiċi (p13).

Fl-analiżi tas-sensittività tagħna li taġġusta għas-sit tal-istudju, sibna li l-parametri pronjostiċi identifikati fl-analiżi primarja baqgħu assoċjati b'mod indipendenti mas-sopravivenza tal-allograft u li s-sit tal-istudju ma żiedxvalur ta’ tbassir (appendiċi p 21). Meta żidna parametri evalwati fil-ħin tat-trapjant (karatteristiċi tal-linja bażi tad-donatur u tar-riċevitur), il-parametri tas-sistema baqgħu assoċjati b'mod indipendenti mas-sopravivenza tal-allograft, u l-prestazzjoni baqgħet l-istess (appendiċi p 22). Is-sistema kellha prestazzjonijiet ta 'tbassir għoli. Meta vvalutajna l-prestazzjoni tas-sistema meta l-valutazzjoni tar-riskju inizjali saret bl-użu ta 'bijopsiji allograft indikati klinikament fi kwalunkwe ħin wara t-trapjant (1449 [38.4 fil-mija] ta' 3774 pazjent fil-koorti tal-iżvilupp), u mbagħad meta l-valutazzjoni tar-riskju inizjali użat bijopsiji miksuba per- protokoll (2324[61·6 fil-mija]; appendiċi p22). Is-sistema kellha prestazzjoni għolja ta' tbassir meta l-valutazzjoni tar-riskju inizjali saret sena wara t-trapjant (medja0.51 sena [SD{0.31]) u meta saret wara sena wara t-trapjant (medja 1·42) snin [0.T]; appendiċi p22). Fl-aħħarnett, meta kkunsidra l-locus ta 'antikorpi speċifiċi għad-donaturi anti-HLA fl-analiżi tagħna, pazjenti b'antikorpi speċifiċi għad-donaturi HLA-DQ kellhom sopravivenza agħar ta' allograft minn pazjenti b'antikorpi speċifiċi oħra għal donatur, iżda dan ma kienx assoċjat b'mod indipendenti ma 'allograft. sopravivenza u għalhekk ma kinitx inkluża fis-sistema ta’ tbassir tagħna (dejta mhux murija).

Diskussjoni

F'dan l-istudju multikoort ta' osservazzjoni f'ħafna pajjiżi, żviluppajna u vvalidajna l-mudell DISPO biex inbassru r-riżultati waratrapjant tal-kliewi. Is-sistema kellha prestazzjoni tajba ta' tbassir, li baqgħet għolja ħafna f'14-il koorti ta' validazzjoni esterna mill-Ewropa, l-Istati Uniti u l-Amerika t'Isfel b'sistemi ta' allokazzjoni eteroġeni, 29 karatteristiċi tal-pazjent, u prattiċi kliniċi.30 Il-prestazzjoni tal-mudell ġiet ikkonfermata wkoll f'koorti. li tinkludi dejta minn sitt provi ta’ kontroll randomised u f’diversi xenarji u sottopopolazzjonijiet kliniċi. Is-sistema qabżet sistemi oħra ta’ tbassir tas-sopravivenza tal-allograft li ġew żviluppati sal-lum fit-trapjant tal-kliewi u huma adattati tajjeb għall-kura u l-monitoraġġ ta’ rutina tal-pazjent.

Iddisinjajna s-sistema dinamika integrattiva tagħna biex tkun ġeneralizzabbli fil-biċċa l-kbira taċ-ċentri tat-trapjanti madwar id-dinja. Dan l-għan kien jiddependi fuq l-ipoteżi li ġejja: jekk sistema ta' tbassir derivata minn sett ta' dejta fenotipat profondament taħdem tajjeb f'koorti ta' validazzjoni esterna indipendenti, allura x'aktarx li tkun ġeneralizzabbli.

Għalkemm is-sistema ġiet żviluppata f'koorti ta' pazjenti li ġew segwiti mill-qrib wara t-trapjant u li ġew fenotipati profondament, il-komponenti tagħha huma vvalutati b'mod komuni fil-biċċa l-kbira taċ-ċentri tat-trapjanti madwar id-dinja, u jagħmlu l-mudell konvenjenti u adattat tajjeb għall-prattika klinika ta 'rutina. Madankollu, biex tadatta din l-għodda għal popolazzjonijiet ta 'pazjenti mingħajr dejta istoloġika jew immunoloġika, jew b'dijanjosi minflok il-klassifikazzjoni ta' Banff, żviluppajna wkoll serje ta 'sistemi adattati li għalihom il-prestazzjoni baqgħet għolja; dawn is-sistemi huma disponibbli permezz tal-għodda tagħna onlajn lesti għall-użu Barra minn hekk, xi ċentri ta’ trapjant jużaw l-istrateġija Immucor biex jivvalutaw antikorpi speċifiċi għad-donaturi, aktar milli l-istrateġija One Lambda, li ntużat fil-koorti kollha ta’ dan l-istudju.” strateġiji kultant jipprovdu riżultati differenti, hemm xi korrelazzjoni bejniethom, u l-interpretazzjoni tibqa' l-istess." Is-sistema tagħna tipprovdi avvanz sostanzjali fit-tbassir tar-riskju għaltrapjant tal-kliewi. Mudelli tipiċi ta' tbassir tas-sopravivenza ta' allograft tal-kliewi jiddependu fuq parametri vvalutati f'punt ta' żmien wieħed;' madankollu, dawn il-mudelli ma jinkludux it-trajettorja individwali tal-pazjent tal-funzjoni tal-allograft u ma jistgħux jiġu integrati waqt is-segwitu tal-pazjent. Mudell ta 'tbassir biss li jqis it-trajettorja tal-funzjoni tal-allograft jista' jaqbad l-evoluzzjoni tal-kundizzjoni ta 'pazjent u jtejjeb il-prestazzjoni ta' tbassir tiegħu f'kull evalwazzjoni tal-pazjent.

Bl-użu tal-mudell tagħna, sibna li l-kombinazzjoni ta 'parametri istoloġiċi, immunoloġiċi u kliniċi ma' kejl ripetut tal-funzjoni allograft tipprovdi prestazzjoni għolja ta 'tbassir, bi tbassir dejjem aktar preċiż ma' kull kejl ġdid ta 'eGFR u proteinurja. Dawn is-sejbiet jappoġġjaw l-idea li l-familja ta 'fatturi ta' riskju li jbassru s-sopravivenza tal-allograft mhix biss parametri trasversali, iżda wkoll parametri dinamiċi li huma preżenti fil-komponent lonġitudinali tal-marda. Għalhekk, billi tinkorpora l-bidliet kollha fil-funzjoni tal-allograft, is-sistema ta 'tbassir dinamika tagħna ttejjeb fuq mudelli ta' tbassir tradizzjonali u żżomm valur potenzjali għall-monitoraġġ u l-ġestjoni tal-pazjent.

Sibna li s-sistema ta 'tbassir tagħna tisboq dik ta' qabelallograft tal-kliewisistemi ta' tbassir tas-sopravivenza. B'mod partikolari, id-DISPO joffri prestazzjoni ta' tbassir aħjar mill-iBox,' sistema ta' tbassir li żviluppajna qabel li kienet tikkostitwixxi l-ewwel pass fil-kostruzzjoni twila ta' DISPO iżda li kienet iddisinjata għal provi kliniċi.

Importanti, sibna li s-sistema l-ġdida tagħna tista 'taqbad l-effetti ta' interventi terapewtiċi fuq il-bidliet tas-sopravivenza tal-allograft, li jippermettu lill-kliniċi biex jikkwantifikaw kemm ħadmet trattament, u b'hekk ittejjeb il-ġestjoni tat-trattament.

Għalkemm sibna li t-terapija ta 'induzzjoni ma kinitx tbassir indipendenti ta' falliment ta 'allograft u għalhekk ma inkludiethiex fil-mudell finali, aħna ma vvalutajnax l-ipoteżi li s-sistema ta' tbassir tagħna setgħet qabdet il-konsegwenzi tat-terapija ta 'induzzjoni. Biex tiġi investigata din l-ipoteżi tkun teħtieġ studju addizzjonali.

Meħuda flimkien, dawn il-vantaġġi jagħmlu DISPO sistema ġdida promettenti għat-tbassir tas-sopravivenza tal-allograft. DISPO jipprovdi tbassir preċiż u dettaljat tar-riskju personalizzat ta 'falliment ta' allograft, li jista 'jiġi rfinat kontinwament b'valutazzjonijiet addizzjonali tal-pazjent, u jista' jippermetti skoperta mtejba u aktar bikrija ta 'marda li tista' tiġi kkurata. B'mod ġenerali, jista' jtejjeb jew ibiddel il-ġudizzju pronjostiku tal-kliniċisti u jippermetti deċiżjonijiet kliniċi aktar rapidi u infurmati, li potenzjalment iwasslu għal riżultati aħjar tal-pazjent. Madankollu, huwa meħtieġ studju randomised iddisinjat speċifikament biex jevalwa l-effett tad-DIPO fuq il-ġestjoni tal-pazjent. L-istudju tagħna għandu diversi limitazzjonijiet. L-ewwel, fatturi emerġenti ta 'riskju ta' mard tal-kliewi, "bħal dawk ibbażati fuq il-ġenetika tad-donaturi, mhumiex inklużi fil-mudell tagħna. Madankollu, il-prestazzjoni tajba tal-mudell eżistenti bl-użu ta 'dejta konvenjenti tissuġġerixxi li ż-żieda ta' elementi ta 'dejta ġodda mhux se ttejjeb sostanzjalment it-tbassir. It-tieni, in-nuqqas ta 'aderenza tal-medikazzjoni jista' jkun fattur ta 'riskju importanti għas-sopravivenza tal-allograft, għalkemm il-metodi ta' kejl tal-aderenza tal-medikazzjoni ħafna drabi huma difettużi." Informazzjoni ta 'kwalità għolja dwar l-aderenza ma kinitx disponibbli għall-koorti inklużi; madankollu, minħabba li DISPO jista 'jiġi aġġornat diversi drabi matul is-segwitu ta' pazjent, jista 'jaqbad il-konsegwenzi ta' nuqqas ta 'aderenza, bħall-iżvilupp ta' antikorpi de-novo speċifiċi għad-donaturi, eGFR imnaqqas, jew korriment ta 'allograft u infjammazzjoni fuq bijopsija. Barra minn hekk, minħabba li l-liġi Franċiża ma tippermettix l-użu ta' parametri relatati mar-razza jew l-etniċità, ma nistgħux nużawhom fl-iżvilupp tad-DIPO. It-tielet, ma stajniex inwettqu analiżi tar-riskju tal-mewt li tikkompeti. Sibna li dan il-metodu għadu mhux implimentat f'softwer statistiku għal mudelli konġunti b'żewġ parametri ripetuti. Meta jkun disponibbli, dan jistħoqqlu analiżi addizzjonali. Ir-raba ', mudell li jintegra wkoll bijopsija ripetuta u data immunoloġika probabbilment ikun ottimali. Madankollu, sa fejn nafu tagħna, minħabba l-varjabbiltà fil-punt taż-żmien li jsiru l-valutazzjonijiet tal-eGFR, proteinurja, istoloġija u immunoloġija, l-ebda mudell ma jippermetti tali integrazzjoni s'issa. Barra minn hekk, l-istudju tagħna ma kienx iddisinjat speċifikament għall-valutazzjoni tal-ispeċifiċità u effetti oħra ta 'antikorpi HLA u mhux HLA, li jistħoqqilhom studju fihom infushom. Fl-aħħarnett, għalkemm il-prestazzjoni tat-tbassir tad-DIPO kienet għolja, l-utilità tagħha fil-prattika klinika għadha trid tiġi determinata u tkun teħtieġ implimentazzjoni f'ambjenti tal-ħajja reali. Biex nevalwaw l-effett ta’ DISPO fil-prattika klinika, qed nippjanaw li nwettqu prova kkontrollata randomised.

Fil-qosor, bnejna u vvalidajna sistema dinamika u integrattiva biex tbassar is-sopravivenza tal-allograft tal-kliewi f'koorti fenotipati profondament mill-Ewropa, l-Istati Uniti. Amerika t'Isfel, u provi kkontrollati randomised. Il-prestazzjoni għolja ta 'tbassir, il-validazzjoni fuq skala kbira u l-komponent dinamiku tas-sistema jiddistingwuha minn mudelli oħra ta' tbassir tas-sopravivenza tal-kliewi u jagħmluha promettenti għall-użu kliniku. Billi jintegra kontinwament il-kejl kollu tal-funzjoni tal-kliewi vvalutat waqt is-segwitu tal-pazjent, kif ukoll parametri kliniċi, istopatoloġiċi u immunoloġiċi, il-mudell DISPO jista’ jkun għodda utli mal-komodina biex jiggwida lill-kliniċi fil-monitoraġġ u l-ġestjoni ta’ rutina ta’trapjanti tal-kliewiriċevituri.

Dikjarazzjoni ta' interessi

AL għandha ishma f'Cibiltech, kumpanija li tiżviluppa soluzzjonijiet ta' softwer u rT. C-SC huwa affiljat ma 'Deep Learning in Medicine and Genomics, DNAnexus. L-awturi l-oħra kollha ma jiddikjaraw l-ebda interessi konkorrenti. Qsim tad-dejta

Data deidentifikata fil-livell tal-parteċipant mill-koorti tal-iżvilupp se tkun disponibbli fuq talba raġonevoli. Għal aċċess, jekk jogħġbok ibgħat email lill-awtur korrispondenti. It-talbiet se jiġu evalwati mill-membri tal-Grupp ta’ Trapjant ta’ Pariġi. Għall-koorti ta' validazzjoni, l-aċċess għad-dejta mhuwiex kopert mill-ftehimiet tagħna dwar it-trasferiment tad-dejta. Il-kodiċi użat fl-iżvilupp tal-mudell tagħna mhux se jkun kondiviż għaliex aħna nippreżentaw fid-dettall il-metodi, il-parametrizzazzjoni tal-mudell, u l-iżvilupp, u l-pakketti R assoċjati. Rikonoxximenti

L-istudju kien iffinanzjat minn għotja MSD Avenir (I Transplant). AL irċieva fondi mill-Istitut Nazzjonali Franċiż għas-Saħħa u r-Riċerka Medika (INSERM, ATIP-Avenir 2016). OA rċeviet għotja mill-Fondazzjoni Bettencourt Schueller.

Referenza

1 Levin A, Tonelli M, Bonventre J, et al. Is-saħħa globali tal-kliewi 2017 u lil hinn: pjan direzzjonali għall-għeluq tal-lakuni fil-kura, ir-riċerka u l-politika. Lancet 2017; 390: 1888–917.

2 Stegall MD, Morris RE, Alloway RR, Mannon RB. L-iżvilupp ta' immunosoppressjoni ġdida għall-ġenerazzjoni li jmiss ta' riċevituri ta' trapjant: it-triq 'il quddiem. Am J Trapjant 2016; 16: 1094–101.

3 Loupy A, Aubert O, Orandi BJ, et al. Sistema ta' tbassir għar-riskju ta' telf ta' allograft f'pazjenti li qed jirċievu trapjanti tal-kliewi: studju ta' derivazzjoni u validazzjoni internazzjonali. BMJ 2019; 366: l4923.

4 Clayton PA, Lim WH, Wong G, Chadban SJ. Relazzjoni bejn it-tnaqqis tal-eGFR u riżultati diffiċli wara trapjanti tal-kliewi. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 3440–46.

5 McCaughan JA, Courtney AE, Maxwell AP. It-tnaqqis tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata bħala tbassir tad-dijalisi f'riċevituri ta' trapjant tal-kliewi. Am J Nephrol 2014; 39: 297–305.

6 Shilo S, Rossman H, Segal E. Axes of a revolution: challenges and wegħdiet ta 'big data fil-kura tas-saħħa. Nat Med 2020; 26: 29–38.

7 Turin TC, Coresh J, Tonelli M, et al. Bidla fir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata maż-żmien u riskju ta' mortalità għal kull kawża. Kidney Int 2013; 83: 684–91.

8 Rizopoulos D. Tbassir dinamiku u preċiżjoni prospettiva f'mudelli konġunti għal data lonġitudinali u ta 'żmien sal-avveniment. Bijometrika 2011; 67: 819–29.

9 Tomer A, Rizopoulos D, Nieboer D, Drost FJ, Roobol MJ, Steyerberg EW. Teħid ta' deċiżjonijiet personalizzati għal bijopsiji fi programmi ta' sorveljanza attiva tal-kanċer tal-prostata. Med Decis Making 2019; 39: 499–508.

10 Brankovic M, Akkerhuis KM, van Boven N, et al. Evoluzzjoni speċifika tal-pazjent tal-funzjoni renali f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb kronika tbassar b'mod dinamiku riżultat kliniku fl-istudju Bio-SHiFT. Kidney Int 2018; 93: 952–60.

11 Rueda-Ochoa OL, Rojas LZ, Ahmad S, et al. Impatt ta 'SBP kumulattiv u avvenimenti avversi serji fuq l-effikaċja ta' trattament intensiv tal-pressjoni tad-demm: prova klinika randomised. J Hypertens 2019; 37: 1058–69.

12 Rostaing L, Hertig A, Albano L, et al. Progressjoni tal-fibrożi skont il-profil ta 'transizzjoni epiteljali-mesenkimali: prova randomised ta' everolimus kontra CsA. Am J Trapjant 2015; 15: 1303–12.

13 Sautenet B, Blancho G, Büchler M, et al. Riżultati ta' sena ta' l-effetti ta' rituximab fuq rifjut akut medjat minn antikorpi fi trapjant renali: RITUX ERAH, prova multiċentrika double-blind randomised ikkontrollata bi plaċebo. Trapjant 2016; 100: 391–99.

14 Eskandary F, Regele H, Baumann L, et al. Prova randomizzata ta' bortezomib fir-rifjut ta' trapjant tal-kliewi medjat minn antikorpi tard. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 591–605.

15 Büchler M, Caillard S, Barbier S, et al. Sirolimus versus cyclosporine f'riċevituri tal-kliewi li jirċievu thymoglobulin, mycophenolate mofetil, u kors ta' 6-xahar ta' sterojdi. Am J Trapjant 2007; 7: 2522–31.

16 Lebranchu Y, Thierry A, Toupance O, et al. Effikaċja fuq il-funzjoni renali ta 'konverżjoni bikrija minn cyclosporine għal sirolimus 3 xhur wara trapjant renali: studju tal-kunċett. Am J Trapjant 2009; 9: 1115–23.

17 Kainz A, Wilflingseder J, Mitterbauer C, et al. Trattament minn qabel ta 'sterojdi ta' donaturi ta 'organi biex jipprevjeni insuffiċjenza ta' allograft renali postiskemic: prova randomised, ikkontrollata. Ann Intern Med 2010; 153: 222–30.

18 Moons KG, Altman DG, Reitsma JB, et al. Rappurtar trasparenti ta 'mudell ta' tbassir multivarjabbli għal pronjosi jew dijanjosi individwali (TRIPOD): spjegazzjoni u elaborazzjoni. Ann Intern Med 2015; 162: W1–73.

19 Lefaucheur C, Loupy A, Hill GS, et al. Antikorpi HLA speċifiċi għad-donatur li kienu jeżistu qabel ibassru riżultat fit-trapjant tal-kliewi. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1398–406.

20 Haas M, Loupy A, Lefaucheur C, et al. Ir-rapport tal-Laqgħa tal-Kliewi ta' Banff 2017: kriterji dijanjostiċi riveduti għal rifjut kroniku attiv medjat minn ċelluli T, rifjut medjat minn antikorpi, u prospetti għal endpoints integrattivi għal provi kliniċi tal-ġenerazzjoni li jmiss. Am J Trapjant 2018; 18: 293–307.

21 Buron F, Hadj-Aissa A, Dubourg L, et al. Stima tar-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari f'riċevituri ta' trapjant tal-kliewi: sahra ta 'prestazzjoni ta' erba 'formuli bbażati fuq il-krejatinina. Trapjant 2011; 92: 1005–11.

22 Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. L-użu ta 'valuri standardizzati tal-kreatinina fis-serum fil-modifika tad-dieta fl-ekwazzjoni tal-istudju tal-mard tal-kliewi għall-istima tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari. Ann Intern Med 2006; 145: 247–54.

23 Torng S, Rigatto C, Rush DN, Nickerson P, Jeffery JR. Il-proporzjon ta' proteina ta' l-awrina mal-krejatinina (P/C) bħala tbassir ta' eskrezzjoni ta' proteina ta' l-awrina ta' 24-siegħa f'pazjenti bi trapjant tal-kliewi. Trapjant 2001; 72: 1453–56.

24 Tsampalieros A, Knoll GA. Evalwazzjoni u ġestjoni tal-proteinurja wara trapjant tal-kliewi. Trapjant 2015; 99: 2049–60.

25 Rizopoulos D, Ghosh P. Mudell konġunt multivarjat semiparametriku Bayesjan għal riżultati lonġitudinali multipli u żmien għall-avveniment. Stat Med 2011; 30: 1366–80.

26 Rizopoulos D. Il-pakkett R JMbayes għat-twaħħil ta 'mudelli konġunti għal data lonġitudinali u ta' żmien sal-avveniment bl-użu ta 'MCMC. J Stat Softw 2016; 72: 7.

27 Harrell FE Jr, Lee KL, Mark DB. Mudelli pronjostiċi multivarjabbli: kwistjonijiet fl-iżvilupp ta 'mudelli, l-evalwazzjoni tas-suppożizzjonijiet u l-adegwatezza, u l-kejl u t-tnaqqis ta' żbalji. Stat Med 1996; 15: 361–87.

28 Crowson CS, Atkinson EJ, Therneau TM. Evalwazzjoni tal-kalibrazzjoni tal-punteġġi tar-riskju pronjostiku. Stat Metodi Med Res 2016; 25: 1692–706.

29 Aubert O, Reese PP, Audry B, et al. Disparitajiet fl-aċċettazzjoni ta' kliewi ta' donatur mejta bejn l-Istati Uniti u Franza u effetti stmati ta' żieda fl-aċċettazzjoni mill-Istati Uniti. JAMA Intern Med 2019; 179: 1365–74.

30 Hart A, Smith JM, Skeans MA, et al. Rapport tad-dejta annwali OPTN/SRTR 2015: kliewi. Am J Trapjant 2017; 17 (suppl 1):21–116.

31 Clerkin KJ, Ara SB, Farr MA, et al. Valutazzjoni komparattiva ta' antikorpi anti-HLA bl-użu ta' żewġ analiżijiet ibbażati fuq Luminex disponibbli kummerċjalment. Transplant Direct 2017; 3: e218.

32 Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Sistema ta' punteġġ klinika li tbassar ħafna s-sopravivenza fit-tul tat-tilqim tal-kliewi. Kidney Int 2010; 78: 1288–94.

33 Moore J, He X, Shabir S, et al. Żvilupp u evalwazzjoni ta 'punteġġ ta' riskju kompost biex ibassar insuffiċjenza ta 'trapjant tal-kliewi. Am J Kidney Dis 2011; 57: 744–51.

34 Prémaud A, Filloux M, Gatault P, et al. Punteġġ ta 'tbassir aġġustabbli tas-sopravivenza tat-trapjant f'pazjenti bi trapjant tal-kliewi u l-livelli ta' riskju marbuta ma 'antikorpi anti-HLA de novo speċifiċi għad-donaturi. PLoS One 2017; 12: e0180236.

35 Shabir S, Halimi JM, Cherukuri A, et al. Tbassir ta' 5-riskju ta' sena ta' insuffiċjenza ta' trapjant tal-kliewi: strument ta' tbassir li juża dejta disponibbli sena wara t-trapjant. Am J Kidney Dis 2014; 63: 643–51.

36 Hernandez-Fuentes MP, Franklin C, Rebollo-Mesa I, et al. Riżultati fit-tul u għal żmien qasir f'allografts tal-kliewi b'donaturi mejta: studju kbir ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma tar-riċevitur u tad-donatur. Am J Trapjant 2018; 18: 1370–79.

37 Qiu C, Huang S, Park J, et al. Analiżi tal-varjazzjoni ġenetika speċifika għall-kompartiment renali jidentifikaw mogħdijiet ġodda fil-mard kroniku tal-kliewi. Nat Med 2018; 24: 1721–31.

38 Sellarés J, de Freitas DG, Mengel M, et al. Nifhmu l-kawżi tal-insuffiċjenza tat-trapjant tal-kliewi: ir-rwol dominanti tar-rifjut medjat mill-antikorpi u n-nuqqas ta 'aderenza. Am J Trapjant 2012; 12: 388–99.