Kuntatt:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon3 · Zoe Blake6 · Francesco Massari1

Aċċettat: 26 ta' Novembru 2021

© L-Awtur(i), taħt liċenzja esklussiva lil Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche jista 'jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

Astratt

SfondImmuniinibituri tal-punti ta' kontroll (ICIs) jirrappreżentaw l-istandard ta' kura bħala trattament tal-ewwel jew tat-tieni linja f'pazjenti b'renalikarċinoma taċ-ċelluli (RCC). L-inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs) huma fost l-aktar mediċini preskritti madwar id-dinja u huma magħrufa li jaffettwaw il-mikrobijota tal-musrana, li qed tikseb interess fl-assoċjazzjoni tagħha ma 'riżultati għal pazjenti fuq ICIs.

Għan L-għan ta' dan l-istudju kien li jevalwa l-impatt tal-PPIs fuq ir-riżultati f'pazjenti RCC li qed jirċievu immunoterapija. Pazjenti u Metodi Aħna ġbarna dejta b'mod retrospettiv minn pazjenti b'RCC metastatiku li rċevew il-kombinazzjoni ta' ipilimumab u nivolumab għal trattament tal-ewwel linja (Koorti 1) jew nivolumab b'aġent wieħed għal trattament tat-tieni linja jew tat-tielet linja (Koorti 2) minn ħfna internazzjonali ċentri b'kompetenza fit-trattament tal-RCC. Inġabret dejta dwar il-karatteristiċi klinikopatoloġiċi, l-użu tal-PPI, u r-riżultat fuq ICIs. L-endpoints tal-istudju kienu rata ta' rispons oġġettiv (ORR), sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS), u sopravivenza ġenerali (OS).

Riżultati Mitejn u tmintax-il pazjent (71 fil-mija maskili, età medjana 61 sena) ġew inklużi fl-analiżi, 62 fil-Koorti 1 (inklużi 25 pazjent li qed jirċievu PPIs) u 156 fil-Koorti 2 (inklużi 88 pazjent li qed jirċievu PPIs), u ġew segwiti. għal medjan ta’ 42 xahar. Fil-Koorti 1, ma ġiet osservata l-ebda differenza fl-ORR (48 fil-mija vs 57 fil-mija; p=0.2{03), PFS (12.2 vs 8.5 xhur; p=0.928), jew OS (mhux milħuq [NR] vs 27.3 xhur; p=0.84). Fil-Koorti 2, ma ġiet osservata l-ebda differenza fl-ORR (32 fil-mija vs 28 fil-mija; p=0.538), PFS (6.7 vs 9.0 xhur; p=0.799), jew OS (16.0 vs 26.0 xhur; p=0.324).

Konklużjonijiet F'pazjenti b'RCC, l-użu konkomitanti ta' PPI ma deherx li jaffettwa r-riżultati tas-sopravivenza fuq ICIs, la bħala terapija kombinata jew monoterapija.K

Punti Ewlenin

Aħna investigajna l-impatt ta 'inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs) fuq ir-riżultat kliniku ta'renalipazjenti b'karċinoma taċ-ċelluli (RCC) li qed jirċievu immunoterapija.

Skont ir-riżultati tagħna, il-PPIs ma jidhirx li jinfluwenzawimmuniattività ta' inibitur tal-punt ta' kontroll f'pazjenti RCC, li hija konsistenti ma' xi wħud mid-dejta disponibbli qabel.

1 Introduzzjoni

RenaliL-inċidenza tal-karċinoma taċ-ċelluli (RCC) qed tiżdied, b'madwar 76,000 każ ġdid stmat fl-2021 fl-Istati Uniti (US) [1, 2].ImmuniL-inibituri tal-punti ta' kontroll (ICIs) huma l-istandard il-ġdid ta' kura fit-trattament tal-RCC metastatiku, jew bħala monoterapija jew trattament kombinat, u l-pajsaġġ li qed jinbidel malajr tat-terapija sistemika fl-RCC wassal lill-kliniċi biex jikkunsidraw l-espansjoni tal-immunoterapija għall-istadji ta' qabel tal-marda (per eżempju, fl-issettjar awżiljarju). Diversi kombinazzjonijiet ibbażati fuq l-immunità, inkluż imblokk ta’ punt ta’ kontroll doppju (nivolumab flimkien ma’ ipilimumab) jew ICI flimkien ma’ inibituri ta’ tyrosine kinase (TKIs) (pembrolizumab flimkien ma’ axitinib, avelumab flimkien ma’ axitinib, nivolumab flimkien ma’ cabozantinib, pembrolizumab flimkien ma’ lenvatinib) instabu għal bejnatinib. assoċjati ma' riżultati favorevoli fit-trattament tal-ewwel linja [3-7]. Wara r-riżultati ta 'dawn l-approċċi ta' kombinazzjoni, it-trattament tal-ewwel linja ta 'RCC metastatiku ġie revolutionized, iżda paraguni bejn dawn l-għażliet terapewtiċi mhumiex disponibbli; għalhekk, il-proċess tat-teħid tad-deċiżjonijiet iqis bosta fatturi pronjostiċi u kliniċi [8-10]. F'linji ta 'terapija aktar tard, mono-terapija ta' nivolumab kienet superjuri għal everolimus, u b'hekk saret waħda mill-istrateġiji ewlenin ta 'trattament għal pazjenti kkurati minn qabel [11].

Il-mikrobijota tal-musrana hija komposta minn spettru wiesa 'ta' batterji u mikro-organiżmi li fiżjoloġikament jgħixu fil-passaġġ gastrointestinali u jirregolaw diversi funzjonijiet, inkluż il-metaboliżmu tad-droga, kif ukoll l-attività u t-tossiċità ta 'komposti antitumorali [12]. Evidenza preklinika u klinika indikat li l-attività ICI tista' tiġi modifikata mill-mikrobijota gastro-intestinali. Fil-fatt, bosta retrospettivi u ftit studji prospettivi wrew li t-trattament antibijotiku jista’ jinfluwenza l-effikaċja tal-ICI billi jbiddel il-mikroambjent batterjali normali u, konsegwentement, il-immuniattività tas-sistema [13–15].

Inibituri tal-pompa tal-protoni (PPIs), użati fil-biċċa l-kbira għal disturbi gastro-intestinali, inklużi rifluss gastro-esofagu jew ulċeri gastriċi, jaġixxu billi jimmodifikaw l-aċidità gastrika permezz tal-inibizzjoni tal-pompi tal-idroġenu-potassju b'soppressjoni sussegwenti tal-produzzjoni tal-aċidu [16]. Din id-disregolazzjoni tal-pH gastrika twassal għal modifika tal-mikrobijota tal-musrana b'diversità alfa mnaqqsa. B'mod partikolari, ġie rrimarkat li l-użu ta' PPI jista' jwassal għal prevalenza akbar ta' Lactobacillales (speċjalment Streptococcaceae), Actinobatterji (b'mod partikolari Actinomycetales), u Clostridiales (speċjalment Ruminococcaceae) [17, 18]. Din il-kompożizzjoni mibdula tal-mikrobijota tista’ twassal mhux biss għal riskju akbar ta’ infezzjonijiet ta’ Clostridium difficile iżda wkoll għal rispons modifikat għall-ICIs minħabba alterazzjoni tal-immunirispons tas-sistema. Barra minn hekk, il-metaġenomika kwantitattiva tal-kampjuni tal-ippurgar tal-pazjent ipprovdiet evidenza li xi speċi ta’ batterji jidhru li huma aktar immunoġeniċi, u wassluimmunirispons, bħal Bifidobacterium, Akkermansia, u Bacte-roides [13, 19, 20]. B'mod partikolari, il-preżenza ta' Akkermansia muciniphila ġiet korrelatata ma' riżultati favorevoli f'pazjenti b'karċinoma tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar jew RCC [13]. Aħna wettaqna studju retrospettiv biex janalizzaw l-effett tal-PPIs fuq ir-riżultati tas-sopravivenza għal pazjenti b'RCC metastatiku li qed jirċievu nivolumab flimkien ma' ipilimumab fi trattament tal-ewwel linja jew monoterapija b'nivolumab fit-tieni jew it-tielet linja tat-terapija.

2 Pazjenti u Metodi

2.1 Studju Popolazzjoni

Aħna analizzajna retrospettivament dejta minn pazjenti ta’ età akbar minn jew ugwali għal 18-il sena b’dijanjosi istoloġikament ikkonfermata ta’ RCC u mard metastatiku ikkonfermat istoloġikament jew radjoloġikament, ittrattati bil-kombinazzjoni ta’ nivolumab tal-ewwel linja flimkien ma’ ipilimumab jew nivolumab bħala t-tieni jew it-tielet terapija tal-linja. Dan l-istudju internazzjonali fid-dinja reali ġabar dejta minn ħames istituzzjonijiet mill-Italja u l-Istati Uniti involuti fit-trattament ta 'RCC avvanzat (Bologna—l-Italja; Macerata—

l-Italja; New Orleans—USA; Padova—l-Italja; Meldola—l-Italja).

Il-ġbir tad-dejta kien jinkludi dejta mill-1 ta’ Jannar 2010 sal-21 ta’ Lulju 2021. Aħna estrajna dejta b’mod retrospettiv minn karti u mapep elettroniċi. Għal kull istituzzjoni, ħloqna database u ġbarna dejta tal-pazjent dwar l-istoloġija, l-istat ta’ nefrectomija, l-istat inizjali tal-prestazzjoni tal-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), il-kriterji tal-International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), is-siti ta’ metastasi, u l-PPI konkomitanti. użu. Pazjenti mingħajr biżżejjed dejta dwar il-valutazzjoni tat-tumur jew ir-rispons għat-terapija ġew esklużi mill-analiżi tagħna.

Il-popolazzjoni ta' l-istudju kienet maqsuma f'żewġ koorti: Koorti 1 inkludiet pazjenti li kienu qed jirċievu l-kombinazzjoni ta' nivolumab flimkien ma' ipilimumab bħala terapija ta' l-ewwel linja, u Koorti 2 kienet magħmula minn pazjenti kkurati b'monoterapija ta' nivolumab bħala terapija tat-tieni jew it-tielet linja.

Bħala terapija tal-ewwel linja, nivolumab (3 mg għal kull kilogramma ta' piż tal-ġisem) flimkien ma' ipilimumab (1 mg/kg) ingħataw ġol-vini kull 3 ġimgħat għal erba' dożi, segwit minn nivolumab (3 mg/kg) kull ġimgħatejn. Doża ta' xaħam ta' monoterapija ta' nivolumab ta' 240 mg kull ġimagħtejn jew 480 mg kull xahar ġiet amministrata f'pazjenti li kienu qed jirċievu immunoterapija tat-tieni jew tat-tielet linja. Twettqu interruzzjonijiet tat-trattament wara l-linji gwida tan-National Comprehensive Cancer Network (NCCN) skont it-tip u s-severità tal-avvenimenti avversi. It-trattament kompla sakemm kien hemm evidenza ta' progressjoni klinika jew radjoloġika tat-tumur fuq skans ta' tomografija kompjuterizzata (CT) jew ta' immaġini ta' reżonanza manjetika (MRI), tossiċitajiet inaċċettabbli, jew mewt. Is-segwitu sar permezz ta' testijiet perjodiċi fiżiċi u tal-laboratorju kull 4-6 ġimgħat. L-immaġini saru wara proċeduri lokali standard kull 8-12-il ġimgħa.

Informazzjoni dwar it-terapija PPI bħala medikazzjoni konkomitanti ġiet irkuprata mir-rekords mediċi u miġbura f'kull żjara klinika. L-amministrazzjoni tal-PPI inbdiet jew qabel jew b'mod konkomitanti mal-bidu tal-ICI; pazjenti li bdew IPP matul il-kors tal-immunoterapija ġew esklużi mill-istudju. F'każ ta' informazzjoni nieqsa jew mhux kompluta, il-pazjenti ġew esklużi mill-istudju.

L-istudju ġie approvat mill-Bordijiet ta' Reviżjoni tal-Istituzzjonijiet lokali u sar skont il-prinċipji tad-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki (is-6 reviżjoni, 2008).

2.2 Studju Endpoints

Twettqet immaġini radjoloġiċi tat-tumur ibbażati fuq il-kriterji RECIST 1.1 [21]. Inġabret u ġiet analizzata data dwar ir-rispons tat-tumur (risponsi sħaħ jew parzjali, mard stabbli jew progressiv). Sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) kienet iddefinita bħala l-ħin mill-bidu tat-trattament sal-progressjoni jew il-mewt minn kwalunkwe kawża. Pazjenti mingħajr progressjoni tat-tumur jew mewt jew mitlufa għal segwitu fil-ħin tal-analiżi ġew iċċensurati fl-aħħar data ta 'segwitu tagħhom. Is-sopravivenza ġenerali (OS) ġiet iddefinita bħala l-ħin mill-bidu tat-terapija sal-mewt minn kwalunkwe kawża.

2.3 Analiżi Statistika

Il-metodu Kaplan-Meier b'intervalli ta' kunfidenza ta' 95 fil-mija (CI) ta' Rothman intuża biex jiġi stmat PFS u OS, filwaqt li saru paraguni bl-użu tat-test log-rank. Analiżi univarjata saret minn Cox perikli proporzjonali mudelli. It-test chi-square intuża biex iqabbel il-punti finali kategoriċi, u l-livelli ta' sinifikat ġew stabbiliti għal valur 0.05, bil-valuri p kollha jkunu fuq żewġ naħat. Il-verżjoni MedCalc 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) kienet impjegata għall-analiżi statistika.

3 Riżultati

3.1 Studju Popolazzjoni

Mitejn u tmintax-il pazjent ġew inklużi fl-analiżi tagħna. L-età medjana kienet 61 sena (medda 29-83); 154 pazjent (71 fil-mija) kienu rġiel. L-istoloġija tat-tumur kienet predominantement ċara taċ-ċelluli (177, 81 fil-mija); L-istoloġija tat-tumur fil-41 pazjent b'RCC ta' ċelluli mhux ċari kienet tip papillari I u II (16-il pazjent), RCC ta' ċelluli ċari b'differenzazzjoni sarkomatojde (11-il pazjent), kromofob (6 pazjenti), translokazzjoni XP11.3 (1). pazjent), u mhux klassifikati (7 pazjenti). Numru ta 'siti metastatiċi kien tnejn jew aktar f'147 pazjent (62 fil-mija). Il-pulmun (62 fil-mija), il-lymph nodes (47 fil-mija), u l-għadam (30 fil-mija) kienu l-aktar siti komuni ta 'metastasi. Skont il-kriterji tal-IMDC, 22 pazjent (10 fil-mija) kienu f'riskju favorevoli, 146 (67 fil-mija) f'riskju intermedju, u 50 (23 fil-mija) kellhom karatteristiċi ta 'riskju fqir. Il-karatteristiċi tal-pazjenti huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1.

Il-Koorti 1 inkludiet 62 pazjent li kienu rċevew il-kombinazzjoni ta’ nivolumab flimkien ma’ ipilimumab bħala terapija tal-ewwel linja, filwaqt li l-Koorti 2 inkludiet 156 pazjent li rċevew monoterapija ta’ nivolumab fit-tieni (71 fil-mija) jew fit-tielet linja (29 fil-mija). Total ta' 113-il pazjent (52 fil-mija) irċevew PPIs konkomitanti; minnhom, 25 (22 fil-mija) kienu fil-Koorti 1 u 88 (78 fil-mija) fil-Koorti 2. Ma nstabu l-ebda differenzi sinifikanti f'termini ta 'karatteristiċi kliniko-patoloġiċi bejn pazjenti li qed jirċievu PPIs konkomitanti fiż-żewġ koorti (Tabella 1).

3.2 Rispons għat-Terapia

Mija u tlieta pazjent (46 fil-mija) kienu mejta fil-ħin tal-qtugħ tad-dejta. Fil-Koorti 1, 19-il pazjent (30 fil-mija) kienu qed jirċievu trattament kontinwu fil-ħin tat-tnaqqis tad-dejta, filwaqt li 22 (35 fil-mija) u 5 pazjenti (8 fil-mija) irċevew terapija tat-tieni linja jew tat-tielet linja, rispettivament (Tabella 1) ). Aħna osservajna 33 rispons parzjali (53 fil-mija), 12-il mard stabbli (19 fil-mija) u 17-il mard progressiv (28 fil-mija) bħala l-aħjar rispons tat-tumur, b'ORR ta '53 fil-mija u rata ta' kontroll tal-mard (DCR) ta '72 fil-mija. Reazzjonijiet parzjali għall-kombinazzjoni ta’ nivolumab flimkien ma’ ipilimumab kienu osservati fi 12 mill-25 pazjent li kienu qed jirċievu PPIs fl-istess ħin (48 fil-mija) u f’21 mis-37 pazjent li ma kinux qed jirċievu IPP (57 fil-mija), għalkemm ma kinitx differenza statistikament sinifikanti (p { {27}}.203).

Fil-Koorti 2, 42 pazjent (30 fil-mija) kienu qed ikomplu t-trattamenti fil-ħin tat-tnaqqis tad-dejta; 43 pazjent (28 fil-mija) ikkurati b'nivolumab bħala terapija tat-tieni linja rċevew terapiji suċċessivi tat-tielet linja (Tabella 1). B'mod ġenerali, irreġistrajna 47 tweġiba parzjali (30 fil-mija), 37 (34 fil-mija) minnhom fl-issettjar tat-tieni linja u 10 (22 fil-mija) fl-issettjar tat-tielet linja. Marda stabbli kienet osservata fi 48 pazjent (31 fil-mija), 31 (32 fil-mija) b'nivolumab bħala t-tieni linja u 17 (37 fil-mija) bħala terapija tat-tielet linja. Mard progressiv kien l-aħjar rispons tat-tumur f'50 pazjent, 31 (34 fil-mija) fit-tieni u 19 (41 fil-mija) fit-tielet linja. Reazzjonijiet parzjali ġew irrappurtati fi 28 mit-88 pazjent li kienu qed jirċievu PPIs fl-istess ħin (32 fil-mija) u f'19 mit-68 pazjent li ma kinux qed jirċievu PPIs (28 fil-mija); din id-differenza ma kinitx statistikament sinifikanti (p=0.538).

3.3 Analiżi tas-Sopravivenza

Iż-żmien medjan ta' segwitu mid-dijanjosi tal-RCC kien 42.1 xhur (medda 35.0-159.1). L-OS medjan mill-bidu tat-trattament b'nivolumab flimkien ma' ipilimumab kien ta' 27.3 xhur (95 fil-mija CI 17.8-28.1). Ma nstabu l-ebda differenzi sinifikanti bejn pazjenti bi jew mingħajr IPP konkomitanti (mhux milħuqa [NR], 95 fil-mija CI NR-NR vs 27.3 xhur, 95 fil-mija CI 17.3-28.1; p=0.842, Fig. 1). F'analiżi univarjata, kriterji IMDC biss kienu tbassir ta 'OS, filwaqt li l-

IMDC International Metastatic RCC Database Konsorzju, PPIs proton pump inhibitors, RCCrenalikarċinoma taċ-ċelluli

l-għoti ta' PPIs konkomitanti ma kienx korrelatat mar-riżultat tal-pazjenti (p=0.842, Tabella 2).

Fil-Koorti 1, il-PFS medjan mill-bidu ta' nivolumab flimkien ma' ipilimumab kien ta' 10.4 xhur (95 fil-mija CI 5.9-21.5). Fir-rigward tal-OS, ma ġew osservati l-ebda differenzi sinifikanti bejn pazjenti bi jew mingħajr IPP konkomitanti (12.2 xhur, 95 fil-mija CI 2.3−16.3 vs 8.5 xhur, 95 fil-mija CI 5.8−21.5; p=0.928, Fig. 1) . F'analiżi univarjata, ma nstabu l-ebda fatturi li kienu korrelati b'mod sinifikanti ma' PFS (Tabella 2).

Fig. 1 Sopravivenza ġenerali u sopravivenza mingħajr progressjoni ta' pazjenti mRCC kkurati b'nivolumab tal-ewwel linja flimkien ma' ipilimumab (Koorti 1) ibbażati fuq is-suppożizzjoni ta' PPIs konkomitanti. mRCC metastatikurenalikarċinoma taċ-ċelluli, inibituri tal-pompa tal-protoni tal-PPIs

Fil-Koorti 2, l-OS medjan kien 20.8 xhur (95 fil-mija CI 12.6−26.8). Barra minn hekk, kien ta' 16.0 xahar (95 fil-mija CI 9.4−23.5) f'pazjenti li kienu qed jirċievu PPIs fl-istess ħin u 26.0 xahar (95 fil-mija CI 14.5−47.0) f'pazjenti li ma kinux qed jirċievu IPP (p 0) {22}}.324, Fig. 2). F'analiżi univarjata, il-korrelazzjoni biss bejn il-kriterji tal-IMDC u l-OS kienet qed toqrob lejn is-sinifikat (p=0.068, Tabella 3).

Il-PFS medjan kien 7.1 xhur (95 fil-mija CI 4.6-61.1) u kien sinjifikament itwal f'pazjenti b'istoloġija taċ-ċelluli ċari (8.9 xhur, 95 fil-mija CI 6.1-61.1 vs 4.6 xhur, 95 fil-mija CI 2.8-45.5; p {{{ 22}}.004, Fig. S1 fil-materjal elettroniku supplimentari). Simili għal Koorti 1, ma nstabu l-ebda differenzi sinifikanti bejn pazjenti b'użu konkomitanti ta' PPI jew mingħajru (6.7 xhur, 95 fil-mija CI 4.6−61.5 vs 9.0 xhur, 95 fil-mija CI 3.7−45.5; p=0.799, Fig. 2). F'analiżi univarjata, l-istoloġija RCC kienet assoċjata b'mod sinifikanti ma' PFS (p=0.004), filwaqt li PPIs konkomitanti u fatturi oħra analizzati ma kinux korrelatati (Tabella 3).

4 Diskussjoni

Aħna vvalutajna l-effett tal-użu tal-PPI fuq trattament ICI f’pazjenti b’RCC metastatiku u wrejna li f’pazjenti kkurati jew b’trattament kombinat ICI jew b’monoterapija, ma kien hemm l-ebda differenza f’termini ta’ OS, PFS, u ORR bejn pazjenti b’użu konkomitanti ta’ PPI jew mingħajru. .

L-IPP huma wżati ħafna fil-prattika klinika għal disturbi gastrointestinali u wkoll għal sintomi li jinqalgħu waqt kura kontra l-kanċer, inkluża dispepsja kkaġunata minn mediċina jew tumur. L-ipokloridrija indotta mill-PPI intwera li tbiddel il-mikrobijota tal-musrana billi tnaqqas id-diversità alfa tagħha, li min-naħa tagħha ġiet assoċjata ma 'benefiċċju mnaqqas fuq ICIs f'diversi tipi ta' kanċer [17]. Fil-prattika klinika ta’ kuljum, l-użu ta’ antibijotiċi fi żmien 30 jum mill-bidu tat-trattament kien assoċjat ma’ riżultati agħar f’pazjenti affettwati minn tipi differenti ta’ tumuri u li kienu qed jirċievu ICIs, li jappoġġja r-rwol pronjostiku negattiv ta’ mediċini li jbiddlu l-mikrobijota f’dan is-sett. - ting [14]. Tabilħaqq, ir-rwol tal-PPIs fuq l-attività ICI fil-pazjenti

Fig. 2 Sopravivenza ġenerali u sopravivenza mingħajr progressjoni ta' pazjenti mRCC kkurati b'monoterapija ta' nivolumab bħala terapija tat-tieni jew tat-tielet linja (Koorti 2) abbażi tas-suppożizzjoni ta' PPIs konkomitanti. mRCC metastatikurenalikarċinoma taċ-ċelluli, inibituri tal-pompa tal-protoni tal-PPIs

w

b'tumuri solidi differenti ġie investigat b'mod wiesa 'f'serje retrospettiva, għalkemm ir-riżultati kienu mħallta [22-27]. B'mod notevoli, analiżi tad-dejta ta' parteċipant individwali minn provi IMvigor 210 [28] u IMvigor 211 [29] ta' atezolizumab b'aġent wieħed f'1360 pazjent b'karċinoma uroteljali wriet li l-użu tal-PPI kien assoċjat ma' OS agħar f'

pazjenti li qed jirċievu atezolizumab, iżda mhux f'dawk li qed jirċievu kimoterapija, li jissuġġerixxi effett negattiv ta' PPI fuq ir-riżultati f'pazjenti kkurati b'ICI b'karċinoma uroteljali [30].

L-effett tal-PPIs ġie investigat qabel f'pazjenti b'RCC metastatiku kkurati b'TKIs, li kien l-istandard tal-kura għal ħafna snin. F'din il-popolazzjoni wkoll, il-PPIs ma dehrux li jinfluwenzaw ir-rispons tat-trattament, minkejja li t-TKIs huma mediċini orali li għalihom il-pH gastriku għandu rwol kruċjali fil-proċess ta' assorbiment [31]. Simili għal dak li kien osservat f'pazjenti b'karċinoma uroteljali [30], alterazzjonijiet fil-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana kkawżati minn TKIs u antibijotiċi affettwaw b'mod negattiv ir-riżultati tal-ICI f'pazjenti b'RCC f'serje retrospettiva [32]. Madankollu, Kulkarni et al. investiga r-rwol tal-antibijotiċi u l-PPI fuq ir-riżultati ta' 148 u 55 pazjent b'kanċer tal-pulmun mhux ta' ċelluli żgħar u RCC, rispettivament, li rċevew trattament ICI [25]. Filwaqt li l-użu tal-antibijotiċi nstab li jaffettwa l-PFS, l-użu tal-PPI ma influwenzax ir-riżultati. Barra minn hekk, meta-analiżi reċenti mwettqa minn Li u kollegi dwar l-effett tal-PPIs fuq ir-riżultati tal-ICI, li kienet tinkludi ħames studji għal total ta '1167 pazjent bil-kanċer, ma wriet l-ebda impatt tal-użu tal-PPI fuq OS jew PFS [33]. L-istudji miġbura għall-analiżi kienu jinkludu pazjenti b'kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar, melanoma, RCC, u tumuri oħra, li ppreżentaw riżultati kuntrastanti [33-38]. Minkejja li jinkludu pazjenti b'tipi differenti ta 'tumur u subsett żgħir biss ta' pazjenti b'RCC, dawn ir-riżultati huma konformi ma 'dawk tal-istudju preżenti u jappoġġaw is-sejbiet tagħna f'popolazzjoni akbar.

Is-saħħiet ewlenin tal-istudju tagħna huma d-daqs kbir tal-kampjun li jikkonsisti biss f'pazjenti b'RCC, kif ukoll il-livell ta 'għarfien espert dwar tumuri malinni RCC permezz taċ-ċentri onkoloġiċi involuti.

Il-limitazzjonijiet tal-istudju tagħna huma prinċipalment minħabba n-natura retrospettiva tagħha. L-ewwel, ma għamilniex reviżjoni ċentralizzata ta 'l-immaġini radjoloġiċi u l-istoloġija; barra minn hekk, ma nġabretx dejta dwar l-użu konkomitanti ta' mediċini għajr IPP li jistgħu jinfluwenzaw l-effikaċja tal-immunoterapija (eż., antibijotiċi). Il-popolazzjoni tal-Koorti 1 kienet limitata, inklużi 62 pazjent biss minħabba l-introduzzjoni relattivament reċenti tal-kombinazzjoni ta' nivolumab flimkien ma' ipilimumab fil-prattika klinika. Fl-aħħar nett, ma kienx hemm stima minn qabel tad-daqs tal-kampjun li jkun meħtieġ biex tiġi vvalutata l-ipoteżi li l-użu tal-PPI jista 'jbiddel l-effikaċja tal-ICI f'pazjenti RCC. Fuq il-bażi ta' dawn il-premessi, in-nuqqas ta' effett sinifikanti jista' sempliċement jirrifletti li d-daqs tal-kampjun u l-qawwa statistika ma kinux biżżejjed.

Barra minn hekk, fattur ieħor li wieħed għandu jżomm f'moħħu u li għandu jiġi investigat fi studji speċifiċi futuri huwa l-impatt tal-alterazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana minħabba l-użu tal-PPI fuq l-attività tal-ICI, meta titqies l-evidenza preliminari li l-kompożizzjoni tal-mikrobijota tidher li hija fattur li jinfluwenza r-rispons. għall-immunoterapija. F'dan ir-rigward, l-analiżi metaġenomika jistgħu jżidu aktar l-għarfien dwar il-modifikazzjonijiet tal-kompożizzjoni batterjali konsegwenti għall-użu tal-PPI u l-korrelazzjoni tagħhom mar-riżultati kliniċi ta 'pazjenti kkurati bl-immunoterapija.

5 Konklużjoni

Filwaqt li validazzjoni prospettiva tas-sejbiet tagħna tkun mixtieqa, l-istudju tagħna jissuġġerixxi li l-PPIs ma jidhirx li jinfluwenza l-attività ICI f'pazjenti RCC, li hija konsistenti ma 'xi wħud mid-dejta disponibbli qabel. Minħabba l-użu wiesa 'ta' dawn il-mediċini biex jittrattaw u jipprevjenu tossiċitajiet u mard gastrointestinali, dawn is-sejbiet jistgħu jkunu utli fil-prattika klinika ta 'kuljum għal kliniċisti li jittrattaw pazjenti RCC b'ICIs.

Informazzjoni Supplimentari Il-verżjoni onlajn fiha materjal supplimentari disponibbli fuq https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Dikjarazzjonijiet

Finanzjament L-ebda finanzjament estern ma ntuża fil-preparazzjoni ta' dan il-manuskritt.

Kunflitt ta’ interess Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake, u Francesco Massari jiddikjaraw li m’għandhom l-ebda kunfitti ta’ interess li jistgħu jkunu rilevanti għall-kontenut ta’ dan il-manuskritt.

Approvazzjoni etika u kunsens għall-parteċipazzjoni Mhux meħtieġ. Il-kunsens infurmat ma kienx meħtieġ minħabba n-natura retrospettiva tal-istudju.

Disponibbiltà ta' data u data materjali huma disponibbli fuq talba raġonevoli.

Disponibbiltà tal-kodiċi Mhux applikabbli.

Kontribuzzjonijiet tal-awtur Konċepiment u disinn: VM, MS, u FM. Kol-

għażla u assemblaġġ ta 'data: VM, MS, u FM. Provvista ta' studju

materjal jew pazjenti: l-awturi kollha. Analiżi u interpretazzjoni tad-dejta: MS u FM wettqu l-analiżi tad-dejta, l-awturi kollha interpretaw id-dejta.

Kitba tal-manuskritt: VM, MS, u FM. Reviżjoni tal-abbozz tal-manuskritt: l-awturi kollha. Approvazzjoni finali tal-manuskritt: l-awturi kollha. Responsabbli għal

l-aspetti kollha tax-xogħol: l-awturi kollha.