Interpretazzjoni Tlesti Tal-Mekkaniżmu HIF-PHI

Il-mard kroniku tal-kliewi (CKD) sar marda kronika ewlenija li tagħmel ħsara liċ-Ċina u lid-dinja. L-aħħar dejta turi li n-numru ta 'pazjenti CKD fiċ-Ċina jaqbeż it-82 miljun [1]. Bħala manifestazzjoni klinika komuni ta 'pazjenti b'mard tal-kliewi, l-anemija mhix biss kumplikazzjoni importanti ta' mard tal-kliewi iżda wkoll marda komuni komuni. L-okkorrenza u l-iżvilupp tagħha jaffettwaw serjament is-saħħa tal-pazjenti b'mard tal-kliewi. Il-kwalità tal-ħajja tippromwovi wkoll il-progressjoni tal-mard tal-kliewi u żżid ir-riskju ta 'avvenimenti kardjovaskulari u mewt [2].

Ikklikkja għal Cistanche għal mard tal-kliewi

Fil-passat, l-aġenti li jistimulaw l-eritropojesi (ESA) u l-ħadid kienu prinċipalment użati klinikament biex jikkuraw l-anemija tal-kliewi. Madankollu, ir-rata ta 'konformità tal-emoglobina tal-pazjenti għadha baxxa, u hemm ħtieġa urġenti li jiġu żviluppati mediċini aktar effettivi u konvenjenti fil-prattika klinika. F'dawn l-aħħar snin, l-iżvilupp b'suċċess tal-inibitur tal-prolyl hydroxylase tal-fattur li jinduċi mill-ipoksja (HIF-PHI) ġab direzzjoni ġdida fil-qasam ta 'mediċini terapewtiċi innovattivi għall-anemija renali globali wara 30 sena u fetaħ era ġdida ta' trattament tal-anemija għal CKD pazjenti. era.

Is-sitwazzjoni hija skura u trattament standardizzat jeħtieġ li jitjieb

L-anemija renali tirreferi għal anemija kkawżata minn diversi mard tal-kliewi li jwassal għal produzzjoni assoluta jew relattiva insuffiċjenti ta 'eritropojetin (EPO), u tossini uremiċi li jaffettwaw il-produzzjoni u l-ħajja taċ-ċelluli ħomor tad-demm. Għal żmien twil, l-inċidenza ta 'anemija f'pazjenti CKD f'pajjiżi kienet ogħla b'mod sinifikanti minn dik fil-popolazzjoni ġenerali. Hekk kif il-funzjoni tal-kliewi tal-pazjenti tonqos, il-prevalenza tal-anemija tal-kliewi tiżdied, u l-grad tal-anemija jiggrava wkoll. Il-prevalenza ġenerali tal-anemija f'pazjenti b'CKD mhux dijaliżi f'pajjiżi hija Ir-rata hija 28.5%-72.0%, u l-prevalenza tal-anemija f'pazjenti bid-dijalisi hija saħansitra għolja sa 91.6%{{ 7}}.2%[2].

Għalkemm in-numru ta 'pazjenti bl-anemija għadu għoli, id-dijanjosi klinika u l-istatus tat-trattament tal-anemija tal-kliewi fiċ-Ċina għadu mhux ottimist. Skont il-"Linji Gwida ta 'Prattika Klinika għad-Djanjożi u t-Trattament tal-Anemija Renali fiċ-Ċina" [2], l-emoglobina fil-mira (Hb) għat-trattament tal-pazjent hija Hb Akbar minn jew ugwali għal 110g/L, iżda mhux aktar minn 130g/L. Madankollu, ir-riżultati ta 'studju 2016 [3] wrew li fost 2420 pazjent Ċiniż CKD mhux dijaliżi, 39.8% biss tal-pazjenti anemiċi rċevew trattament EPO, u 27.1% tal-pazjenti rċevew terapija tal-ħadid. Wara t-trattament, l-Hb laħaq 110 ~ 120 g / 8.2% biss tal-pazjenti kienu L, li juri li għad hemm lok kbir għal titjib fid-dijanjosi u t-trattament tal-anemija renali fiċ-Ċina.

Ir-raġuni għal din id-dilemma klinika tista 'tkun li min-naħa waħda, il-kliniċi għandhom valutazzjoni sistematika insuffiċjenti ta' anemija renali u użu mhux raġonevoli tad-droga. Min-naħa l-oħra, mediċini terapewtiċi tradizzjonali għandhom ukoll ċerti limitazzjonijiet, bħall-assorbiment u l-użu fqir tal-ħadid orali. Ir-rata ta' reazzjoni baxxa u fit-tul u r-rata fil-mira mhumiex biżżejjed [12,13]; l-użu ta' doża għolja ta' ESA jista' jwassal għal żieda fil-pressjoni tad-demm, puplesija, u żieda fir-riskju ta' progressjoni tat-tumur, u iktar ma tkun għolja d-doża, iktar ikun għoli r-riskju [14].

Għalhekk, l-istandardizzazzjoni tad-dijanjosi u t-trattament tal-anemija tal-kliewi u l-promozzjoni tal-użu razzjonali tal-medikazzjoni f'pazjenti b'anemija tal-kliewi hija kruċjali biex jittejjeb l-istatus kliniku. Barra minn hekk, l-ESA u t-terapija tal-ħadid, bħala trattamenti kliniċi tradizzjonali għall-anemija renali, ma jistgħux jirregolaw b'mod komprensiv il-mogħdijiet multipli ta 'anemija renali. L-iżvilupp ta 'mediċini b'mekkaniżmi innovattivi li jistgħu jittrattaw b'mod effettiv u konvenjenti l-anemija renali hija wkoll kwistjoni klinika urġenti. mistoqsija.

Mekkaniżmu tal-Premju Nobel, Interpretazzjoni Sħiħa tal-Pathway HIF

Il-fattur li jinduċi l-ipoksja (HIF) mhuwiex ġdid għall-komunità akkademika. Sa mill-1990s [15], HIF kien ġie skopert fiċ-ċelluli hypoxic tal-kanċer tal-fwied. Fl-2019, tliet xjenzati ingħataw il-Premju Nobel fil-Fiżjoloġija jew il-Mediċina għall-kontribuzzjonijiet eċċellenti tagħhom fl-iskoperta u l-eluċidazzjoni tas-"sensing u l-adattament tal-ossiġnu ċellulari."

Bħala fattur ta 'traskrizzjoni kumpless dimeriku ewlieni fil-ġisem tal-bniedem involut fir-regolazzjoni taċ-ċelluli u l-effiċjenza tat-trasport tal-ossiġnu, HIF huwa magħmul minn subunità (HIF- ) u subunità (HIF- ) [16]. Jinduċi ċelluli fil-mira billi jattiva mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni downstream. L-espressjoni tal-ġeni, inklużi l-eritropojesi, il-proċessi tal-anġjoġenesi, eċċ HIF teżisti b'mod wiesa 'fil-ġisem taħt kundizzjonijiet iposiċi u żżomm l-omeostasi tal-ambjent intern tal-ġisem. Għandu sinifikat bijoloġiku importanti fi proċessi fiżjoloġiċi u patofiżjoloġiċi bħal tumuri, anemija, rispons infjammatorju, iskemija kardijaka u ċerebrali, u żvilupp embrijoniku.

L-istudjużi sabu li l-HIF-1 jibda l-espressjoni tal-ġeni f'ambjent iposiku, u meta ċ-ċelloli jgħaddu għal kundizzjonijiet iperossiċi, l-ammont ta' HIF-1 jonqos drastikament (ara l-Figura 2). Dan minħabba li, f'ambjent normossiku, il-proteina tal-ġene li jrażżan it-tumur komuni fis-sindromu Hippel-Lindau (VHL) tingħaqad ma' HIF-1, komponent ta' HIF, u tidderieġi l-ubiquitination u d-degradazzjoni tagħha [17]. Aktar riċerka sabet li f'ambjent normoxic, atomu ta 'ossiġnu se jgħaqqad ma' atomu ta 'idroġenu ta' proline bil-parteċipazzjoni ta 'prolyl hydroxylase (PHD) biex jifforma grupp hydroxyl. Ladarba din il-prolina titneħħa, HIF- L-ubiquitination ta '1 se tiġi inibita [18].

Taħt kundizzjonijiet iposiċi, l-attività tal-PHD se tkun inibita, u żżid il-livell ta 'HIF-1 u tippromwovi r-regolamentazzjoni 'l fuq tal-EPO u fatturi oħra relatati. Ix-xjentisti sabu li l-mediċini HIF-PHI jistgħu jissimulaw ir-rispons fiżjoloġiku tal-ġisem waqt l-ipoksja, jinibixxu l-attività PHD, jistabbilizzaw il-livelli HIF, jinduċu b'mod rapidu u riversibbli l-upregulation tal-espressjoni HIF-, u jippromwovu l-formazzjoni ta 'dimeri stabbli bejn HIF- u HIF - . , jattiva HIF u jinduċi l-espressjoni tal-ġeni fil-mira, jippromwovi l-produzzjoni endoġena tal-EPO, jirregola l-espressjoni tar-riċettur tal-EPO, jippromwovi l-assorbiment tal-ħadid duwodenali, itejjeb l-assorbiment u l-utilizzazzjoni tal-ħadid, jippromwovi b'mod effettiv l-eritropojesi, u b'hekk ittejjeb l-anemija.

Ir-riċerka tappoġġja li l-attivazzjoni tal-HIF tista 'tkun ta' benefiċċju

Hemm ukoll studji ta 'osservazzjoni preċedenti [20] li qabblu r-riżultati ta' pazjenti CKD f'żoni ta 'altitudni għolja u żoni ta' altitudni baxxa, u evalwaw ir-riżultati tal-anemija ta 'pazjenti CKD f'erba' kategoriji ta 'altitudni, inkluża r-rata ta' utilizzazzjoni ta 'ESA u supplimenti tal-ħadid, u l-proporzjon ta 'pazjenti li jużawhom.

Ir-riżultati tal-istudju sabu li meta mqabbla ma 'żoni ta' altitudni baxxa (0-1499 pied 'il fuq mil-livell tal-baħar), il-proporzjon ta' pazjenti li qed jirċievu terapija tal-ESA u tal-ħadid f'żoni ta' altitudni għolja (elevazzjoni akbar minn jew ugwali għal 4500 pied) naqas bi 13.9% u 10.1% rispettivament, u n-numru medju ta 'pazjenti f'żoni ta' altitudni għolja livelli Hb kienu ogħla; f'termini ta 'dożaġġ tal-mediċina, pazjenti f'altitudni għolja użaw dożi aktar baxxi ta' ESA, filwaqt li ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti fid-dożaġġ tal-ħadid. Dan ir-riżultat jissuġġerixxi li minkejja l-użu aktar baxx tal-ESA f'pazjenti f'altitudni għolja, l-Hb ogħla li jiksbu mhuwiex dovut għal żieda fit-terapija tal-ħadid ġol-vini.

Ta 'min isemmi li r-riċerkaturi sabu relazzjoni li qed tiżdied b'mod monotoniku bejn altitudni ogħla u inċidenza aktar baxxa ta' iporesponse tal-ESA. L-inċidenza ta 'iporesponse ESA f'pazjenti f'altitudni għolja kienet kważi 50% inqas minn dik f'altitudnijiet aktar baxxi (3.5% vs 7.6%), b'mod korrispondenti, l-indiċi ta' reżistenza EPO medju u medjan (ERI) naqas gradwalment maż-żieda fl-altitudni.

Ir-riċerkaturi jissuġġerixxu li r-riżultati mtejba tat-trattament tal-anemija f'pazjenti f'altitudnijiet ogħla u f'altitudnijiet aktar baxxi jistgħu jkunu dovuti għall-effetti ta 'benefiċċju potenzjali tal-attivazzjoni tal-HIF f'altitudni għolja. L-attivazzjoni tal-HIF iżżid b'mod endoġenu s-sinteżi tal-EPO billi timmobilizza l-ħadid minn pools tal-ħażna, u b'hekk tnaqqas il-ħtieġa għal mediċini tal-anemija fil-pazjenti tal-istudju li jgħixu f'altitudni għolja.

sommarju

Id-dijanjosi u t-trattament standardizzati tal-anemija tal-kliewi fiċ-Ċina dejjem kienu kwistjoni klinika ewlenija li jeħtieġ li tiġi solvuta b'mod urġenti. Madankollu, l-okkorrenza ta 'anemija renali hija mmexxija minn fatturi multipli. Sempliċement li tissupplimenta l-ESA u/jew il-ħadid ma tistax tirregola b'mod komprensiv u ssolvi diversi problemi. HIF-PHI, li għandu mekkaniżmi multipli, jista 'jippromwovi b'mod endoġenu l-produzzjoni ta' konċentrazzjonijiet fiżjoloġiċi ta 'EPO, jinduċi eritropojesi, u jżomm il-livelli ta' EPO [21]. Bħalissa, ġie rakkomandat minn linji gwida / kunsens multipli għat-trattament ta 'anemija renali [2,21, tnejn u għoxrin]. Aħna nemmnu li l-miġja u l-użu kliniku standardizzat ta 'mediċini innovattivi HIF-PHI jistgħu jġibu għażliet u benefiċċji ġodda lill-pazjenti b'anemija renali!

Kif Jittratta Cistanche il-Mard tal-Kliewi?

Cistanchehija mediċina tal-ħxejjex tradizzjonali Ċiniża użata għal sekli sħaħ biex tikkura diversi kundizzjonijiet tas-saħħa, inklużikliewimard. Huwa derivat mill-zkuk imnixxfa ta 'Cistanchedeserticola, pjanta indiġena għad-deżerti taċ-Ċina u l-Mongolja. Il-komponenti attivi ewlenin ta 'cistanche humaphenylethanoidglikosidi, echinacoside, uActeoside, li nstabu li għandhom effetti ta’ benefiċċju fuqkliewiis-saħħa.

Mard tal-kliewi, magħruf ukoll bħala mard tal-kliewi, jirreferi għal kundizzjoni li fiha l-kliewi ma jkunux qed jaħdmu sew. Dan jista 'jirriżulta f'akkumulazzjoni ta' prodotti ta 'skart u tossini fil-ġisem, li jwassal għal diversi sintomi u kumplikazzjonijiet. Cistanche jista' jgħin fil-kura tal-mard tal-kliewi permezz ta' diversi mekkaniżmi.

L-ewwelnett, instab li ċistanche għandu proprjetajiet dijuretiċi, li jfisser li jista 'jżid il-produzzjoni ta' l-awrina u jgħin biex jelimina l-prodotti ta 'skart mill-ġisem. Dan jista 'jgħin biex itaffi l-piż fuq il-kliewi u jipprevjeni l-akkumulazzjoni ta' tossini. Billi jippromwovi d-dijureżi, cistanche jista 'jgħin ukoll biex Tnaqqas il-pressjoni tad-demm għolja, kumplikazzjoni komuni ta' mard tal-kliewi.

Barra minn hekk, intwera li cistanche għandha effetti antiossidanti. L-istress ossidattiv, ikkawżat minn żbilanċ bejn il-produzzjoni ta 'radikali ħielsa u d-difiżi antiossidanti tal-ġisem, għandu rwol ewlieni fil-progressjoni tal-mard tal-kliewi. ies jgħinu biex jinnewtralizzaw ir-radikali ħielsa u jnaqqsu l-istress ossidattiv, u b'hekk jipproteġu l-kliewi mill-ħsara. Il-glikożidi tal-phenylethanoid misjuba f'cistanche kienu partikolarment effettivi fit-tneħħija tar-radikali ħielsa u l-inibizzjoni tal-perossidazzjoni tal-lipidi.

Barra minn hekk, il-cistanche nstabet li għandha effetti anti-infjammatorji. L-infjammazzjoni hija fattur ewlieni ieħor fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-mard tal-kliewi. Il-proprjetajiet anti-infjammatorji ta 'Cistanche jgħinu biex inaqqsu l-produzzjoni ta' ċitokini pro-infjammatorji u jinibixxu l-attivazzjoni ta 'mogħdijiet obbligatorji ta' infjammazzjoni, u b'hekk itaffu l-infjammazzjoni fil-kliewi.

Barra minn hekk, intwera li cistanche għandha effetti immunomodulatorji. Fil-mard tal-kliewi, is-sistema immuni tista 'tiġi disregolata, li twassal għal infjammazzjoni eċċessiva u ħsara fit-tessuti. Cistanche jgħin biex jirregola r-rispons immuni billi jimmodula l-produzzjoni u l-attività taċ-ċelloli immuni, bħal ċelluli T u makrofaġi. Din ir-regolamentazzjoni immuni tgħin biex tnaqqas l-infjammazzjoni u tevita aktar ħsara lill-kliewi.

Barra minn hekk, cistanche instab li jtejjeb il-funzjoni renali billi jippromwovi r-riġenerazzjoni ta 'tubi renali b'ċelloli. Iċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi għandhom rwol kruċjali fil-filtrazzjoni u r-riassorbiment ta 'prodotti ta' skart u elettroliti. Fil-mard tal-kliewi, dawn iċ-ċelloli jistgħu jiġu mħassra, u dan iwassal għal ħsara fil-funzjoni tal-kliewi. Il-kapaċità ta 'Cistanche li tippromwovi r-riġenerazzjoni ta' dawn iċ-ċelluli tgħin biex terġa 'tiġi rrestawrata l-funzjoni renali xierqa u ttejjeb is-saħħa ġenerali tal-kliewi.

Minbarra dawn l-effetti diretti fuq il-kliewi, cistanche instab li għandu effetti ta 'benefiċċju fuq organi u sistemi oħra fil-ġisem. Dan l-approċċ olistiku għas-saħħa huwa partikolarment importanti fil-mard tal-kliewi, peress li l-kundizzjoni ta 'spiss taffettwa organi u sistemi multipli. che intwera li għandu effetti protettivi fuq il-fwied, il-qalb, u l-vini, li huma komunement affettwati minn mard tal-kliewi. Billi tippromwovi s-saħħa ta 'dawn l-organi, cistanche tgħin biex ittejjeb il-funzjoni ġenerali tal-kliewi u tevita aktar kumplikazzjonijiet.

Bħala konklużjoni, cistanche hija mediċina tal-ħxejjex tradizzjonali Ċiniża użata għal sekli sħaħ biex tikkura mard tal-kliewi. Il-komponenti attivi tiegħu għandhom effetti dijuretiċi, antiossidanti, anti-infjammatorji, immunomodulatorji u riġenerattivi, li jgħinu biex itejbu l-funzjoni renali u jipproteġu l-kliewi minn aktar ħsara. , cistanche għandu effetti ta 'benefiċċju fuq organi u sistemi oħra, li jagħmilha approċċ olistiku għat-trattament tal-mard tal-kliewi.