Awtofaġija Medjata minn Chaperone f'Mard Newrodeġenerattiv U Insulti Newroloġiċi Akuti fis-Sistema Nervuża Ċentrali Parti 1

Astratt:

L-awtofaġija hija funzjoni importanti li timmedja d-degradazzjoni ta 'proteini u organelli intraċellulari. Awtofaġija medjata minn Chaperone (CMA) tiddegrada proteini magħżula u hija kruċjali fil-proteostasi ċellulari taħt diversi kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi.

Il-proteini intraċellulari huma wieħed mill-komponenti importanti taċ-ċelloli. Huma għandhom ħafna rwoli fil-ġisem tal-bniedem, inkluż li jirregolaw il-metaboliżmu taċ-ċelluli u jżommu l-istruttura taċ-ċelluli. Fl-istess ħin, studji sabu li l-proteini intraċellulari huma relatati mill-qrib mal-memorja.

In-nies spiss jgħidu li "huwa normali li nies ta 'età medja jkollhom ftit telf ta' memorja", iżda din id-dikjarazzjoni mhix preċiża. L-età mhix ir-raġuni ewlenija għat-telf tal-memorja. It-tixjiħ u t-tnaqqis tal-proteini intraċellulari huma waħda mir-raġunijiet importanti għat-telf tal-memorja.

Ħafna mill-funzjonijiet tal-proteini intraċellulari huma relatati mat-trażmissjoni tas-sinjali. Meta l-ambjent intern jinbidel, il-proteini fiċ-ċellula se jinbidlu, u din il-bidla tikkawża interazzjonijiet interni bejn proteini u proteini u ligandi oħra. Din l-interazzjoni fl-aħħar mill-aħħar tirregola l-funzjoni taċ-ċelluli permezz tat-trasmissjoni tas-sinjali.

It-trażmissjoni tas-sinjal għandha wkoll rwol kritiku ħafna fil-proċess tal-memorja. Fil-ġisem tal-bniedem, il-formazzjoni tal-memorja titlesta prinċipalment permezz ta 'trasmissjoni sinaptika bejn in-newroni. Proteini intraċellulari jistgħu jirregolaw l-istruttura sinaptika bejn in-newroni, u b'hekk jaffettwaw l-iskambju ta 'informazzjoni bejn in-newroni u jsaħħu jew iddgħajfu l-konnessjoni bejn is-sinapsi. Dawn l-effetti fl-aħħar mill-aħħar jiddeterminaw il-formazzjoni u l-ħażna tal-memorja.

Barra minn hekk, ir-riċerkaturi sabu li data sperimentali multipli dwar il-proteini intraċellulari u l-memorja wriet li l-interazzjonijiet interni bejn il-proteini jistgħu jikkawżaw sinkronizzazzjoni bejn iċ-ċelloli tal-memorja. Din is-sinkronizzazzjoni hija relatata mill-qrib mal-formazzjoni u l-ħażna tal-memorja. Għalhekk, iż-żieda tal-kontenut ta 'proteina intraċellulari hija waħda mill-mezzi importanti biex tipproteġi l-memorja.

Fil-qosor, ir-relazzjoni bejn il-proteina intraċellulari u l-memorja hija ovvja. Iż-żamma tal-istabbiltà tal-proteina intraċellulari u ż-żieda tal-kontenut tal-proteina jistgħu jipproteġu u jtejbu l-memorja b'mod effettiv. Għalhekk, għandna nagħtu attenzjoni għal dieta tajba, eżerċizzju xjentifiku, u saħħa mentali tajba, u nżommu attitudni pożittiva biex inżommu u ntejbu l-memorja tagħna. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche hija mediċina tradizzjonali Ċiniża b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche ġejja mid-diversi ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'ħafna modi.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Disfunzjoni tas-CMA twassal għall-akkumulazzjoni ta 'aggregati ta' proteini tossiċi fis-sistema nervuża ċentrali (CNS) u hija involuta fil-proċess patoġeniku ta 'mard newrodeġenerattiv, inkluż il-marda ta' Parkinson u l-marda ta 'Alzheimer.

Studji preċedenti ssuġġerew li l-attivazzjoni ta 'CMA għal proteini degradati tista' tipprovdi effett newroprotettiv fis-CNS. Studji reċenti wrew li l-attività tas-CMA hija regolata 'l fuq f'tessut newrali bil-ħsara wara insulti newroloġiċi akuti, bħal infart ċerebrali, korriment trawmatiku fil-moħħ, u korriment tas-sinsla tad-dahar.

Ġie wkoll issuġġerit li diversi mekkaniżmi ta' degradazzjoni tal-proteini huma importanti għat-tneħħija ta' proteini aberranti tossiċi assoċjati ma' ħsara sekondarja wara insulti newroloġiċi akuti fis-CNS.

Għalhekk, it-titjib tal-mogħdija tas-CMA jista 'jikkaġuna effetti newroprotettivi mhux biss f'mard newroġenerattiv iżda wkoll f'insulti newroloġiċi akuti.

Aħna hawnhekk nirrevedu l-għarfien attwali dwar il-mekkaniżmi bijoloġiċi involuti fis-CMA u nenfasizzaw ir-rwol tas-CMA f'mard newrodeġenerattiv u insulti newroloġiċi akuti. Niddiskutu wkoll il-possibbiltà li niżviluppaw strateġiji terapewtiċi mmirati lejn is-CMA għal trattamenti effettivi.

Kliem ewlieni: awtofaġija medjata minn chaperone; awtofaġija; LAMP2A; Hsc70; mard newrodeġenerattiv; marda ta' Parkinson; marda ta' Alzheimer; korriment trawmatiku fil-moħħ; korriment tas-sinsla tad-dahar; sistema nervuża ċentrali.

1. Introduzzjoni

Diversi funzjonijiet ċellulari importanti, inkluż iż-żamma tal-vijabbiltà, jiddependu fuq l-omeostasi tal-proteini, jiġifieri, il-proteostasi [1]. Proteostasi ċellulari teħtieġ bilanċ kostanti bejn is-sinteżi tal-proteini u d-degradazzjoni.

B'mod partikolari, iż-żamma tal-proteinhomeostasis ċellulari hija essenzjali għal ċelluli post-mitotiċi b'ħajja twila, bħal newroni [1-3]. Proteostasi assoċjata b'mod qawwi mar-rikonoxximent u t-tneħħija ta 'proteini mhux mixtieqa biex tiżgura l-kontroll tal-kwalità tal-proteini. Proteini mhux mixtieqa, bil-ħsara, mitwija ħażin u aggregati huma prinċipalment degradati mis-sistema ubiquitin-proteasome (UPS) u l-proċess awtofaġiku dipendenti fuq liżosomi [4].

L-awtofaġija hija funzjoni ċellulari importanti li timmedja d-degradazzjoni ta 'proteini u organelli intraċellulari fil-liżosomi.

L-awtofaġija għandha rwol kruċjali fl-omeostażi tal-proteini ċellulari. Hemm tliet forom ta 'awtofaġija: makroawtofaġija, mikroawtofaġija, u awtofaġija medjata minn chaperone (CMA) [5].

Fil-qosor, il-makroawtofaġija hija kkaratterizzata mill-formazzjoni ta' veżikoli b'membrana doppja (awtofagosomi) li jingħaqdu mal-liżosomi u jiddegradaw il-kontenut tagħhom. Il-mikroawtofaġija hija kkaratterizzata minn dinamika tal-membrana liżosomali (vakuolari) jew endosomali biex tgħatti direttament il-komponenti ċitoplasmiċi.

B'kuntrast, CMA hija differenti mill-makroautofaġija u l-mikroawtofaġija minħabba li ma teħtieġx il-formazzjoni ta 'vakuoli u tiddegrada biss proteini individwali magħżula.

CMAhuwa proċess li fih il-proteina kognata ta 'xokk tas-sħana molekulari chaperone 70 (Hsc70) timmira s-sottostrat b'motif KFERQ mal-membrana tal-lysosome [6,7].

Għalhekk, CMA hija partikolarment importanti fil-proteostasi ċellulari taħt diversi kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi [8]. Tabilħaqq, kważi 30% tal-proteini ċitosoliċi jistgħu potenzjalment ikunu mmirati mis-CMA [9].Degradazzjoni selettiva tal-proteini permezz tas-CMA timmedja l-omeostażi ċellulari taħt kundizzjonijiet varji ta 'stress, bħal ġuħ, ipoksja, u espożizzjoni għal tossini [10-12].

Taħt kundizzjonijiet ta 'stress bħal dawn, is-CMA tiddegrada s-sottostrati b'mod selettiv, u b'hekk tikkontribwixxi għall-eliminazzjoni ta' proteini mibdula u r-riċiklaġġ ta 'aċidi amminiċi. Id-degradazzjoni f'waqtha ta 'proteini speċifiċi minn CMA tista' tirregola funzjonijiet ċellulari multipli, bħall-glukożju u l-metaboliżmu tal-lipidi, it-tiswija tad-DNA, u l-programmazzjoni mill-ġdid ċellulari [6].

Bosta studji wrew li d-disfunzjoni tas-CMA hija relatata mal-patoloġiji ta 'diversi mard tal-bniedem, bħal mard tal-qalb, mard tal-fwied, kanċer u mard newrodeġenerattiv [4,6,13-15].

B'mod importanti, il-bidliet fl-attività tas-CMA għandhom rwol importanti f'patoloġiji differenti mard invarju tal-bniedem li jaffettwa s-sistema nervuża ċentrali (CNS) [1].

B'mod partikolari, CMAdysfunction twassal għall-akkumulazzjoni ta 'aggregati ta' proteini tossiċi fis-CNS u hija involuta fil-proċess patoġeniku ta 'diversi mard newrodeġenerattiv, bħall-marda ta' Parkinson (PD), marda ta 'Alzheimer (AD), marda ta' Huntington (HD), lobardegeneration frontotemporal ( FTLD), u sklerożi laterali amiotrofika (ALS) [4,14].

F'dan il-mard, ħafna proteini patoġeniċi differenti ġew identifikati bħala s-sottostrati tas-CMA.

Bil-maqlub, ġie rrappurtat ukoll li l-attività tas-CMA hija rregolata 'l fuq f'ħsara fit-tessut newrali wara ħsara fil-moħħ (TBI) [16] u iskemija ċerebrali [17], li jissuġġerixxi ċ-ċitoprotectiverole ta' CMA kontra ħsara akuta fil-moħħ. Barra minn hekk, studju preċedenti wera li l-attività tas-CMA hija promossa f'diversi ċelloli newrali wara korriment tas-sinsla tad-dahar (SCI) [18].

Għalhekk, CMA jista 'jkollha rwol importanti f'mekkaniżmi newroprotettivi wara korriment akut tas-CNS.

F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor l-għarfien attwali dwar il-mekkaniżmi bijoloġiċi involuti fis-CMA u nenfasizzaw ir-rwol tas-CMA f'mard newrodeġenerattiv u insulti newroloġiċi akuti fis-CNS.

Niddiskutu wkoll il-possibbiltà li niżviluppaw strateġiji terapewtiċi mmirati lejn is-CMA biex jittrattaw disturbi newrodeġenerattivi u korriment akut tas-CNS.

2. Karatteristiċi Ġenerali tas-CMA

L-awtofaġija tista 'tiġi kategorizzata fi tliet forom ewlenin: makroawtofaġija, mikroawtofaġija, u CMA [5]. Fil-makroautophagy, proteini u organelli sequesterscytosolic tal-membrana ta 'iżolament iffurmat ġdid.

Din il-membrana mbagħad timmatura u tissiġilla f'vesikula b'membrana doppja msejħa autophagosome [5]. Il-kontenut tal-awtofagosomi jistgħu jiġu degradati minn enzimi liżosomi.

Matul il-mikroawtofaġija, il-komponenti intraċellulari jinqabdu direttament mill-membrana lisosomali permezz ta 'invaġinazzjoni [19,20]. It-tagħbijiet magħqudin imbagħad jitwasslu fil-lumen b'qassjoni tal-vesiku għal degradazzjoni sussegwenti [6,20,21].

Il-mikroawtofaġija ġeneralment tipparteċipa fit-tneħħija kostanti ta' organelli u proteini intraċellulari [20]. B'kuntrast, CMA ma teħtieġx formazzjoni ta 'vesikuli u tinvolvi rikonoxximent tal-merkanzija u kunsinna ta' sottostrati għal liżosomi minflok [6].

CMA, b'mod uniku, jimmira b'mod selettiv sottostrati tal-proteini u jittrasportahom direttament fil-lumen tal-lysosome għad-degradazzjoni [8]. Il-funzjoni tas-CMA hija preżunta li hija ristretta għal mammiferi u għasafar [22], għalkemm mogħdijiet awtofaġiċi oħra huma kkonservati mill-ħmira sa mammiferi.

Importanti, l-attività tas-CMA ġiet skoperta f'ħafna tipi differenti ta' ċelluli tal-mammiferi, inklużi fibroblasti [23], epatoċiti [24], astroċiti [18], newroni primarji [25], makrofaġi [26], ċelluli dendritiċi [26], ċelluli T [27], ċelloli tar-retina [28], u firxa kbira ta’ ċelloli tal-kanċer ta’ oriġini differenti [13].

Barra minn hekk, studji CMA saru b'liżosomi iżolati mill-fwied [29], milsa [30], reġjuni differenti tal-moħħ [25], u kliewi [31].Il-livelli ta 'attività CMA jvarjaw skond it-tip taċ-ċellula u l-kundizzjonijiet ċellulari.

CMA huwa attivat b'mod massimu fil-biċċa l-kbira taċ-ċelloli taħt kundizzjonijiet ta 'stress u jikkontribwixxi għad-degradazzjoni selettiva ta' proteini u organelli mhux mixtieqa jew bil-ħsara [8,9].

Id-degradazzjoni selettiva minn CMA tipprovdi mekkaniżmu importanti ta 'kontroll tal-kwalità biex iżżomm il-proteostasi intraċellulari u tevita l-proteotossiċità [32,33]. Waqt ġuħ fit-tul, l-aċidi amminiċi jistgħu jiġu riċiklati u jipprovdu enerġija għaċ-ċelloli [10,33].

Matul l-awtofaġija kkaġunata mill-ġuħ, il-makroawtofaġija tista’ tiġi attivata bil-ġuħ għal 30 min u tilħaq il-quċċata wara 4-6 sigħat ta’ trattament, filwaqt li CMA tiġi attivata wara 8-10 sigħat u ġeneralment tilħaq il-quċċata wara 3 ijiem ta’ ġuħ [10,23,33 ].

Is-selettività tas-CMA tista' tkun ta' benefiċċju taħt kundizzjonijiet li fihom hija meħtieġa diskriminazzjoni bejn tipi differenti ta' proteini għad-degradazzjoni. L-attivazzjoni tad-degradazzjoni tal-proteini permezz tas-CMA waqt ġuħ fit-tul se tipprovdi liċ-ċelloli b'aminoaċidi ħielsa meħtieġa biex isostnu s-sintesi tal-proteini [10,34].

Barra minn hekk, l-attivazzjoni tas-CMA waqt stress ossidattiv ħafif jew wara espożizzjoni għal komposti li jnaqqsu l-proteostasi tippermetti t-tneħħija selettiva tal-proteini bil-ħsara jew mibdula taħt dawn il-kundizzjonijiet [12].

Barra minn hekk, intwera li t-tneħħija selettiva tal-proteini permezz tas-CMA teżerċita funzjonijiet regolatorji importanti f'mogħdijiet metaboliċi u mogħdijiet ta 'tiswija tad-DNA [24,35].

Is-CMA hija importanti biex tgħin lis-sistema immuni tirregola r-rispons taċ-ċelluli T CD4+, peress li CMA tiddegrada b'mod selettiv regolaturi negattivi tal-attivazzjoni taċ-ċelluli T [27]. Degradazzjoni selettiva permezz ta 'CMA hija involuta fiċ-ċiklu taċ-ċelluli u t-traskrizzjoni billi tnaqqas in-numru ta' enzimi jew fatturi ta 'traskrizzjoni fiċ-ċelloli [30,36,37].

3. Mekkaniżmu Molekulari Bażiku tas-CMA

CMA hija forma ta 'degradazzjoni selettiva ta' proteini ċitosoliċi fejn is-sottostrati tal-proteini mmirati huma traslokati direttament fil-membrana lisosomali. Biex ikunu sottostrati tas-CMA, il-proteini għandu jkun fihom motiv speċifiku ta' mira fis-sekwenza tagħhom ta' aċidi amminiċi.

Il-proċess bażiku tas-CMA jista 'jinqasam fil-passi li ġejjin: (I) substraterecognition u kunsinna lil lysosome; (II) sottostrat li jgħaqqad mal-membrana lisosomali;(III) traslokazzjoni tas-sottostrat permezz tal-membrana lisosomali; u (IV) degradazzjoni tas-sottostrat fil-lumen liżosomali (Figura 1) [4,6].

Fl-ewwel pass tal-proċess CMA, proteini cytosolicsubstrate li fihom il-motif tal-istruttura pentapeptide KFERQ huma rikonoxxuti minn Hsc70, membru cytosolic tal-familja chaperone Hsp70 [7]. Il-kumpless tas-sottostrat tal-proteina-chaperone imbagħad jiġi kkunsinnat lill-wiċċ liżosomali.

It-tieni, is-substratecomplex jeħel mal-membrana lisosomali, assistit minn proteina tal-membrana assoċjata mal-lysosomal 2A (LAMP2A) [38]. Il-monomeri LAMP2A huma mbagħad immuntati fi strutturi multimeriċi, li jiffurmaw il-kumpless ta 'traslokazzjoni li jippermetti t-traslokazzjoni tas-sottostrati fil-lumen liżosomali.

Is-sottostrati jistgħu jorbtu ma' LAMP2A fi stat mitwi iżda jridu jinfetħu biex jiġu traslokati fil-lumen tal-liżosoma [39]. It-tielet, is-sottostratproteini jinfetħu u mbagħad jiġu traslokati tul il-membrana lisosomali.

Hemm forma ta 'Hsc70 li tinsab fi ħdan il-lysosome (lys-Hsc70) li ssaħħaħ it-traslokazzjoni tas-sottostrat. Fl-aħħarnett, il-proteini sottostrat huma degradati malajr mill-proteases ġewwa l-liżosoma.

L-attività tas-CMA hija regolata sewwa biex iżżomm il-proteostasi ċellulari. Ir-regolamentazzjoni ta 'CMA tiddependi fuq aspetti multipli, bħall-livell ta' LAMP2A fil-liżosoma, il-livell ta 'Hsc70, u l-kundizzjoni tal-motif simili KFERQ tas-sottostrat [1].

L-attività tas-CMA tista 'wkoll tiġi affettwata mir-rata ta' assemblaġġ/żarmar tal-kumpless ta 'traslokazzjoni u l-preżenza ta' lys-Hsc70 fil-lumen liżosomali [4,8].
Mekkaniżmi kompensatorji bejn CMA u sistemi oħra ta 'degradazzjoni tal-proteini intraċellulari huma importanti biex tiġi żgurata proteostasi ċellulari xierqa [40].

Għalkemm hemm differenzi definiti fil-mekkaniżmi molekulari sottostanti bejn dawn iż-żewġ mogħdijiet awtofaġiċi, makroawtofaġija u CMA huma konnessi mill-qrib matul il-proċess ta 'degradazzjoni liżosomali [41].

Tabilħaqq, il-makroautofaġija tista 'tiġi regolata 'l fuq taħt kundizzjonijiet difettużi fis-CMA [23]. Barra minn hekk, l-inibizzjoni ta 'makroautophagy tista' twassal għall-attivazzjoni tal-proċess CMA [42].

Ta 'min jinnota li l-UPS u s-sistema autophagy-lysosomal huma funzjonalment akkoppjati fid-degradazzjoni ta' proteini żejda jew bil-ħsara biex iżommu l-omeostasi ċellulari u jiżguraw is-sopravivenza newronali [43,44].

Importanti, is-CMA u l-UPS jikkollaboraw biex jiddegradaw il-prodott tal-ġeni tar-regolatur tal-calcneurin 1, li l-espressjoni żejda tiegħu ġiet marbuta mas-sindromu ta 'Down u n-newropatoloġija tal-AD [45].

Għal aktar informazzjoni:1950477648nn@gmail