Il-Kanċer Stemness Jilħaq l-Immunità: Mill-Mekkaniżmu Sat-Terapia (Parti 1)

Biex titgħallem aktar informazzjoni jekk jogħġbok ikkuntattjadavid.wan@wecistanche.com

Iċ-ċelloli staminali tal-kanċer (CSCs) huma ċelloli li jġeddu lilhom infushom li jiffaċilitawbidu tat-tumur, jippromwovu metastasi, u jtejbureżistenza għat-terapija tal-kanċer. Analiżi transcriptomic f'ħafna tipi ta 'kanċer żvelaw assoċjazzjoni prominenti bejnzokkufirem immuni, potenzjalment jimplika interazzjoni bijoloġika bejn tali karatteristiċi distintivi tal-kanċer. Evidenza sperimentali emerġenti ssostanzjat l-influwenza tas-CSCs fuq ċelluli immuni, inklużi makrofaġi assoċjati mat-tumur, ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi, u ċelluli T, fil-mikroambjent tat-tumur u, reċiprokament, l-importanza ta 'tali ċelluli immuni fis-sostenn tas-CSC stemness u s-sopravivenza tiegħu. niċċa. Din ir-reviżjoni tkopri l-mekkaniżmi ċellulari u molekulari sottostanti l-interazzjonijiet simbjotiċi bejn is-CSCs u ċ-ċelloli immuni u kif talieterotipikuis-sinjalar iżomm ekosistema li tippromwovi t-tumur u tinforma strateġiji terapewtiċi li jinterċettaw din il-kodipendenza.

Ikklikkja hawn biex titgħallem aktar dwar Cistanche

INTRODUZZJONI

Il-paradigma taċ-ċelluli staminali tal-kanċer (CSC) ħarġet mill-istudju ta 'lewkimja majelojde akuta(AML), li identifika sottopopolazzjoni ta 'ċelluli CD34*/CD387 inqas differenzjati li għandhom kapaċità ta' tiġdid bħal ċelloli staminali u kapaċità robusta li tibda t-tumur (Lapi-dot et al, 1994). Iċ-ċelloli tal-kanċer b'dawn il-proprjetajiet bijoloġiċi ġew misjuba prattikament fit-tumuri solidi kollha, inklużi l-melanoma u l-kanċer tal-moħħ, tas-sider, tal-kolon, tat-tirojde, tal-frixa, tal-prostata, tal-fwied, tal-pulmun, tal-ovarji, tar-ras u tal-għonq, u tal-istonku (Turdo et al. ,2019). Is-sinifikat kliniku u bijoloġiku tas-CSCs ġie msaħħaħ b'korrelazzjoni pożittiva bejn il-firem taċ-ċelloli staminali u s-sopravivenza fqira (Ben-Porath et al, 2008). Għalkemm is-CSCs jaqsmu proprjetajiet u markaturi tal-wiċċ ma 'ċelluli staminali normali (Turdo et al.,2019), huma jżommu kapaċità ta' tiġdid permezz ta 'mogħdijiet ta' sinjalar speċifiċi mibdula b'xejriet komuni u uniċi f'ħafna tipi ta 'tumur (Figura 1). Pereżempju, is-CSCs tal-kanċer tas-sider juru CD44 standard splice iso-form (CD44s) riċettur tal-fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlets (PDGFR)/transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni 3 (STAT3), forkhead box C1 (FOXC1)-attivat sonic hedgehog ( SHH), u sphingosine-1-phosphate (S1P)/S1PR3-mogħdijiet NOTCH attivati ​​(Han et al, 2015; Hirata et al,2014; Zhang et al,2019b). B'kuntrast, CSC stemness fi tipi oħra ta' kanċer, bħal glijoma u kanċer tal-kolon, gastriku, u tal-prostata, jinżammu permezz ta' CD133-phosphatidylinositol-3-kinase (Pl3K)/protein kinase B (AKT, proteina G b'ħafna lewċina) mogħdijiet NANOG medjati mir-riċettur akkoppjat 5(LGR5) WNT/ -catenin u speckle-type POZ protein (SPOP) (Morgan et al.,2018; Wang et al.,2010b,2019a; Wei et al.,2013; Zhang et al., 2019c). Dawn il-mudelli assoċjati ma 'CSC jemmnu livell għoli ta' kumplessità bijoloġika u speċifiċità tat-tip ta 'tumur.

Il-karatteristiċi distintivi tas-CSCs huma stabbiliti sew u jinkludu l-awtotiġdid, il-kapaċità tal-bidu tat-tumur klonali, il-potenzjal ta 'ripopolazzjoni klonali fit-tul, u l-plastikità bejn stati staminali u mhux staminali (Plaks et al.,2015). Din il-plastiċità hija partikolarment rilevanti għaliex tippermetti lis-CSCs jadattaw u jgħix quddiem disturbi terapewtiċi kif ukoll l-istress bijoloġiku li dejjem jinbidlu tal-mikroambjent tat-tumur (TME) matul l-evoluzzjoni tat-tumur (Agliano et al.,2017; Hatina,2012; Müller et al., 2020; Plaks et al., 2015). Mekkanikament, ir-rwol tas-CSCs fil-bidu tat-tumur, metastasi, u reżistenza għat-terapija intwera li huwa mmexxi minn interazzjonijiet bejnċelluli tal-kanċeru ċelluli ospitanti fit-TME (Ayob u Ramasamy,2018; Plaks et al,2015), fejn il-molekuli u l-mogħdijiet li jmexxu l-bijoloġija CSC spiss iħaddmu karatteristiċi tal-kanċer multipli (Figura 1). Pereżempju, il-kapaċità ta’ bidu tat-tumur tas-CSCs tirrigwarda l-istamina tagħhom immexxija mir-reġjun Y-box 2(SOX2) li jiddetermina s-sess tal-fattur ta’ traskrizzjoni, li jirregola wkoll il-ġeni li jirregolaw il-karatteristiċi tal-kanċer tal-proliferazzjoni, is-sopravivenza u l-invażjoni (Boumahdi et al. .,2014;Zhou et al, 2009).Fil-każ tal-marka tal-metastasi, il-firem taċ-ċelloli staminali jikkorrelataw b'mod pożittiv ma 'propensità metastatika msaħħa (Ayob and Ramasamy,2018); barra minn hekk, diversi mogħdijiet CSC u proċessi bijoloġiċi assoċjati jikkontribwixxu għal kull pass tal-proċess metastatiku-mit-tixrid għal formazzjoni ta’ niċċa metastatika sa tkabbir ta’ organi mbiegħda-billi jinduċu transizzjoni epiteljali-mesenkimali (EMT, li tistimula l-produzzjoni ta’ exosome minn ċelluli majelojdi u tirregola ’l fuq fatturi derivati ​​minn niċċa. , bħall-fattur tat-tkabbir qisu l-insulina-1 (IGF{-1) u interleukin (L)-6, rispettivament (Agliano et al.,2017; Ayob and Ramasamy,2018; Shiozawa et al. Tabilħaqq, evidenza sperimentali u klinika turi li CSCs f'tumuri primarji jxerrdu u jikkolonizzaw siti distali (de Sousae Melo et al., 2017) u li l-post tagħhom fuq quddiem invażiv jikkorrelata b'mod negattiv mas-sopravivenza tal-pazjent (Kodamaet al., 2017). Fl-aħħarnett, fir-rigward tar-reżistenza għat-terapija, il-mogħdijiet tas-CSC ibiddlu l-molekuli tas-sinjalar li jirregolaw il-metaboliżmu tad-droga (eż., espressjoni għolja ta 'proteini trasportaturi ta' cassette li jorbtu lill-ATP li jżiduħruġ tad-drogarata), EMT (eż., żieda SOX2, fattur ta’ traskrizzjoni li torbot l-octamer 4 [OCT4], u espressjoni NANOG), u riprogrammazzjoni metabolika (eż. trasportatur tal-glukożju mtejjeb 1, fosforilazzjoni ossidattiva, u attività ta’ speċi ta’ ossiġnu reattiv; Ayob u Ramasamy,2018 ). Il-plastiċità fenotipika tas-CSCs tista 'tikkontribwixxi għal karatteristiċi addizzjonali tal-kanċer permezz tal-kapaċità tagħhom li jittrasferenzjaw f'peri-cytes, ċelluli endoteljali u fibroblasti, u b'hekk jikkontribwixxu għall-anġjoġenesi tat-tumur, l-iżvilupp tan-niċċa taċ-ċelloli staminali u l-infjammazzjoni (Figura 1; Cheng et al,2013; Dongre and Weinberg, 2019; Huet al., 2016; Nair et al., 2017; Ricci-Vitiani et al., 2010; Wang et al., 2010a). Din il-plastiċità hija riflessa wkoll fil-kapaċità taċ-ċelluli tal-kanċer "differenzjati" li jerġgħu jadottaw stat CSC immatur, proċess ta' dedifferenzjazzjoni li jista' jiġi stimulat minn sinjali li joħorġu mit-TME, inklużi makrofaġi assoċjati mat-tumur (TAMs), suppressor derivat minn majelojdi. ċelluli (MDSCs), ċelluli T, fibroblasts assoċjati mal-kanċer (CAFs), u ċelluli immuni oħra (Plaks et al.,2015). B'mod partikolari, il-konnessjoni qawwija taċ-ċelluli CSC-immuni kienet evidenzjata minn studji ta 'profiling imparzjali, li wrew korrelazzjoni negattiva qawwija bejn staminali taċ-ċelluli tal-kanċer u firem ta' immunità kontra t-tumur f'21 tip ta 'tumuri solidi (Miranda et al, 2019). Speċifikament, żieda fit-staminali kienet assoċjata ma 'ċelluli immuni kontra l-kanċer imnaqqsa, inklużi ċelluli CD8 flimkien ma' T, ċelluli naturali killer (NK), u ċelluli B, u polarizzazzjoni msaħħa ta 'makrofaġi li jinfiltraw (Miranda et al, 2019). Bl-istess mod, l-analiżi tal-atlas tal-ġenoma tal-kanċer (TCGA) u l-mikroarray tat-tessuti wrew li l-istamina taċ-ċelluli tal-kanċer tikkorrelata b'mod negattiv ma 'CD4 plus u CD8 plus Tcells attivati ​​f'tumuri solidi (Hou et al.,2019; Malta et al,2018).

Dawn is-sejbiet in silico fil-kanċer tal-bniedem jallinjaw tajjeb mas-sejbiet sperimentali emerġenti minn studji ta 'diversi mudelli tal-ġrieden tal-kanċer tal-bniedem. Intwera li l-proporzjon ta 'CSCs fil-melanoma huwa dipendenti fuq ir-razza speċifika tal-ġurdien immuno-kompromessa impjegata, li tissuġġerixxi rwol importanti tas-sistema immuni fir-regolamentazzjoni tas-CSCs (Quintana et al.,2008). Min-naħa l-oħra, is-CSCs jistgħu jiffurmaw TME speċifiku bir-regolamentazzjoni tagħhom taċ-ċelloli immuni. Per eżempju, l-espressjoni ta 'markatur CSC u regolatur doublecortin-like kinase 1 (Westphalen et al.,2014) tikkorrelata b'mod pożittiv ma' abbundanza ta 'TAMs u ċelluli T regolatorji (ċelluli T-reg) u espressjoni elevata ta' fatturi li jinibixxu CD8 flimkien ma 'Tcell. attività (Wu et al,2020). CKLF-like MARVEL transmembrane-domain-containing 6, li hija espressa fuq membrani tal-plażma taċ-ċelluli tal-kanċer, tista 'ttejjeb is-CSC stemness permezz tal-mogħdija WNT/ -catenin, irażżan l-immunità kontra t-tumur permezz ta' regolazzjoni ta 'mewt programmata-ligand 1 (PD-L1), u tnaqqas iċ-ċelluli T CD8* u CD4* f’ħafna tipi ta’ kanċer, inkluż karċinoma taċ-ċelluli squamous tar-ras u l-għonq (SCCHN)(Chen et al.,2020a), melanoma, u kanċer tas-sider (Burr et al,2017; Mezzadraet al. ,2017). Il-proteina assoċjata mal-massa tax-xaħam u l-obeżità (FTO) hija am demethylase grad A u espressa żżejjed f'AML. L-inibizzjoni ta 'FTO tfixkel l-istaminazzjoni taċ-ċelluli staminali tal-lewkimja u tirriprogramma r-rispons immuni billi jrażżan il-ġeni tal-punt ta' kontroll immuni, bħal LILRB4 (subfamilja B tar-riċetturi li jixbhu lill-lewkoċiti immunoglobulini 4), u b'hekk jissensibilizzaw iċ-ċelluli AML għal ċitotossiċità medjata minn ċelluli T (Suet al,2020). Bl-istess mod, l-analiżi tas-sekwenzjar tal-RNA ta 'ċellula waħda (RNA-seq) ta' AML żvelaw sottopopolazzjoni ta 'ċelloli AML bħal staminali li jesprimu flimkien ġeni relatati ma' staminali u majelojdi (van Galen et al, 2019). Barra minn hekk, exosomes derivati ​​minn CSC, li jittrasferixxu merkanzija bejn iċ-ċelloli (Mathieu et al, 2019), jistgħu jtejbu s-sopravivenza ta 'newtrofili soppressivi biex jippromwovu t-tkabbir tal-kanċer tal-kolon (Hwang et al, 2019). Dan staminali kondiviż u profil traskrizzjoni immuni jallinjaw mas-sejba reċenti li n-nuqqas ta 'Dligands membri tal-grupp 2 ta' qattiel naturali, li jiddefinixxi ċelloli staminali tal-lewkimja, jikkontribwixxi għall-ħarba selettiva tagħhom mis-sorveljanza immuni medjata minn ċelluli NK (Paczulla et al., 2019). Minbarra dawn iċ-ċelloli immuni, CAFs u l-interazzjonijiet tagħhom ma 'CSCs huma importanti wkoll għaltumoġenesiureżistenza għat-terapija(Chan et al,2019). Flimkien, dawn is-sejbiet jenfasizzaw rabta intima bejn il-molekuli u l-mekkaniżmi li jirregolaw il-bijoloġija CSC u l-immunità tat-tumur f'ħafna tipi ta 'tumur.

Fil-qosor, l-immuntar ta’ evidenza translazzjonali u sperimentali tenfasizza l-għadd kbir ta’ interazzjonijiet u r-rwoli bijoloġiċi tat-tumur interkonnessi ta’ CSCs u ċelluli immuni, partikolarment ċelluli majelojdi (TAMs u MDSCs) u ċelluli T. Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor l-għarfien attwali tal-crosstalk molekulari u l-impatt funzjonali ta 'dawn l-interazzjonijiet simbjotiċi fuq il-marki tal-kanċer. Fir-rigward taċ-ċelluli majelojdi, aħna nenfasizzaw TAM u MDSC individwalment, għalkemm jaqsmu l-istess ċellula ta 'oriġini u funzjonijiet simili biex jrażżnu l-immunità kontra t-tumuri medjata miċ-ċelluli T (Engblom et al., 2016). Dawn l-għarfien emerġenti jipprovdu pjan direzzjonali għall-iżvilupp ta 'strateġiji terapewtiċi ġodda kontra l-kanċer li jfixklu dan iċ-ċirkwit dinamiku f'tipi speċifiċi ta' tumuri.

Crosstalk CSC-TAM

Impatt tas-CSCs fuq il-Bijoloġija tal-Macrophage

Fatturi mnixxija minn diversi tipi ta 'ċelluli fit-TME, inklużi CSCs, huma magħrufa li jirreklutaw u jippolarizzaw TAMs (Chen et al.,2017,2019a,2020b; Colegio et al,2014). Dawn it-TAMs jinxtraw minn makrofaġi derivati ​​mill-mudullun (BMDMs) u makrofaġi lokali residenti fit-tessuti (eż., mikroglia fil-moħħ, ċelluli Kupffer fil-fwied, u makrofaġi alveolari fil-pulmun), li joriġinaw minn ċelloli staminali ematopojetiċi u proġenituri. iż-żrigħ fit-tessuti embrijoniċi (eż., il-borża ta 'l-isfar għall-mikroglia u l-fwied tal-fetu għal ċelluli Kupffer u makrofaġi alveolari), rispettivament (Figura 2; Pathriaet al., 2019). Ir-reklutaġġ tat-TAM huwa mmexxi minn varjetà ta' chemokines, inkluż CC motif chemokine ligand 2 (CCL2), CCL3, CXC motif chemokine ligand 14 (CXCL14), u lysyl oxidase (LOX), li huma mnixxija minn ċelluli tal-kanċer, makrofaġi, u ċelluli stromali oħra fit-TME (Chen et al.,2019a; Pathria et al., 2019; Wei et al., 2020. Evidenza li qed tiżdied turi li CSCs jikkontribwixxu wkoll għall-infiltrazzjoni ta 'makrofaġi u mikroglia permezz ta' molekuli u mekkaniżmi distinti f'diversi kanċers (Figura 2; Tabella 1). Ta' min jinnota, xi wħud minn dawn il-kimokini huma prodott speċifikament minn CSCs, li hig juri rwol uniku tas-CSCs fir-regolamentazzjoni tal-infiltrazzjoni tat-TAM. Pereżempju, periostin (POSTN) huwa preferenzjali espress u mnixxija minn CSCs fil-glioblastoma (GBM) u cholangiocarcinoma (CCA), li min-naħa tiegħu jirrekluta BMDMs permezz ta 'rbit ma' xvB3 integrin (Zeng et al,2018; Zhou et al.,2015).

Bidliet ġenetiċi u epiġenetiċi fis-CSCs jirregolaw il-produzzjoni ta 'chemokine. Pereżempju, PTENdeficiency jew AKToverexpression f'GSCs u ċelloli staminali newrali upregulates LOX u CXCL12B, li jirreklutaw TAMs permezz ta '1 integrin (Chen et al.,2019a) u CXC motif chemokine receptor 4(CXCR4) (Chia et al.,2018), rispettivament. GSCs ottiċi iżolati mill-Nf1loxneo; GFAP-Cre mudell tal-ġurdien glioma ta 'grad baxx inixxi CX3CL1 u CCL5 biex jirrekluta mikroglia, u dan l-effett huwa amplifikat aktar bit-telf ta' Pten (Guo et al, 2019b). Bl-istess mod, defiċjenza F1 f'GSCs umani tista 'tippromwovi l-infiltrazzjoni ta' makrofaġi u mikroglia, għalkemm il-kimokini regolati NF1-mhumiex magħrufa (Wang et al,2017).F'ħafna tipi ta 'tumur, amplifikazzjoni tar-riċettur tal-fattur tat-tkabbir epidermali (EGFR) u l-mutazzjoni tista 'tippromwovi r-reklutaġġ ta' staminali CSC u makrofagi (An et al,2018; McCann et al,2018; Rutkowska et al,2019). Fil-kanċer tal-fwied, l-attivazzjoni EGFR/AKT jattiva l-kumpless tal-fattur ta’ traskrizzjoni tal-proteina assoċjata iva (YAP)/TEA domain family member (TEAD) f’CSCs, li mbagħad jirregola l-fatturi ta’ reklutaġġ tal-makrofagi CCL2 u l-fattur li jistimula l-kolonji tal-makrofagi (M-CSF) (Guo et al.2017). Fil-kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar (NSCLC), żieda fil-protease 17 speċifika għall-ubiquitin, deubiquitinase meħtieġa għat-traffikar u l-attività onkoġenika ta’ EGFR mutant (McCann et al., 2018), iżid iċ-ċellola tal-kanċer, li mbagħad tirregola l-infiltrazzjoni tal-makrofaġi permezz produzzjoni miżjuda ta 'ċitokini, inkluż fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF)-a, IL-1, u IL-6 (Lu et al.,2018). Fil-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina, mutazzjonijiet ta’ telf ta’ funzjoni tal-ġene modifikatur tal-histone lysine (K)-specific demethylase 6A (KDM6A) jippromwovu staminali CSC u sekrezzjoni ta’ IL-6 u CCL2, li mbagħad iżidu r-reklutaġġ tal-makrofagi (Kobatake et al., 2020). F'GBM, iċ-ċikli tal-produzzjoni tal-lokomotriċi ċirkadjani kaput (CLOCK), regolatur epiġenetiku u ċirkadjan amplifikat f'5 fil-mija tal-każijiet, itejjeb l-istamina u t-tnixxija tal-GSC tal-proteina 3 li tixbah l-olfactomedin-chemo-kine (OLFML3), li tirrekluta l-mikroglia fit-TME ( Chen et al., 2020b). Fl-aħħarnett, caveat emptor, għalkemm ħafna studji stabbilixxew l-involviment ta 'fatturi derivati ​​minn CSC fl-infiltrazzjoni tal-makrofagi, il-maqlub ġie wkoll osservat minħabba l-ġenotip speċifiku CSC u TME uniku tiegħu. Pereżempju, TP53-CSCs mutati u reżistenti għaċ-ċisplatin mill-kanċer tal-pulmun jinibixxu l-infiltrazzjoni tal-makrofaġi fit-TME (Xu et al.,2019).

Minbarra li jistimulaw ir-reklutaġġ tat-TAM, is-CSCs jistgħu jinfluwenzaw l-istat bijoloġiku ta 'dawn il-makrofaġi. Il-makrofagi huma magħrufa li juru spettru ta 'fenotipi, li jvarjaw minn fenotip kontra t-tumur għal fenotip pro-tumur (qabel imsejjaħ M1 u M2; Pathria et al., 2019). Ladarba l-makrofagi jinfiltraw fit-tumuri, huma tipikament jgħaddu minn polarizzazzjoni lejn fenotip pro-tumur, proċess immexxi minn kimokini (eż., IL-4 u IL{-13) u metaboliti (eż., lactate), li huma derivati. kemm minn ċelluli tal-kanċer kif ukoll minn ċelluli ospitanti fit-TME (Chen et al., 2017; Colegio et al.,2014; Qian and Pollard,2010). Diversi linji ta 'evidenza juru li CSCs jistgħu jipprovokaw aktar polarizzazzjoni kontra l-protumor tal-makrofaġi. L-ewwel, mal-kokultura ma' CSCs, il-markaturi tal-makrofagi pro-tumur (eż. CD206, IL-10, u l-arginase 1) huma regolati 'l fuq, filwaqt li l-markaturi tal-makrofagi kontra t-tumur (eż., TNF- , nitric oxide synthase 2 [ NOS2], u CD86) huma regolati 'l isfel (Deng et al,2015). It-tieni, is-CSCs jistgħu inixxu diversi fatturi solubbli li jinduċu polarizzazzjoni lejn fenotip pro-tumur (Figura 2; Tabella 1). Pereżempju, il-proteina tas-sinjalar indotta minn Wnt 1 (WSP1) hija ppreferuta-tally secreta minn GSCs f'GBM, li tippromwovi s-sopravivenza ta 'TAMs pro-tumur permezz ta' attivazzjoni tal-mogħdija x6 1 integrin/AKT fuq makrofaġi (Tao et al,2020). Bl-istess mod, IL-6 u IL-10 derivati ​​minn CSC jistgħu jxekklu TAMs lejn fenotip favur it-tumur fil-kanċer tal-ovarji (Raghavan et al, 2019), kanċer tal-bużżieqa tal-awrina (Kobatake et al, 2020), GBM ( Wu et al, 2010; Yao et al., 2016), u l-kanċer tas-sider (Weng et al, 2019). Minbarra l-fatturi mnixxija, GSCs jirrilaxxaw exosomes li fihom fattur ta 'bidu ewkarjotiku 2, mira mammiferi ta' rapamycin (mTOR), u ephrin Mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni B li huma dar għall-membrana tal-monoċiti u jippromwovu l-polarizzazzjoni pro-tumur tal-makrofagi (Gabrusiewiczet al, 2018). Fl-aħħarnett, fil-kuntest tan-nekrożi tat-tumur fil-GBM, partiċelli derivati ​​minn GSC, definiti bħala "prodotti simili għall-autoschizis," jistgħu jinbelgħu minn TAMs, li mbagħad jirregolaw 'l fuq L-12 biex jippolarizzaw dawn it-TAMs lejn anti-tumur. fenotip (Tabu et al,2020). Għalhekk, is-CSCs inixxu varjetà ta 'prodotti li jinkoraġġixxu l-polarizzazzjoni tal-makrofagi.