Defiċjenza tal-awtofaġija f'Disturbi tal-iżvilupp newroparti 2

Disturbi kumplessi tal-iżvilupp

WIPI2, l-omologu tal-mammiferi tal-ħmira Atg18, huwa regolatur ewlieni tal-awtofaġija. WIPI2 jinteraġixxi ma 'ATG16L1 u jirrekluta l-kumpless ATG12-ATG{5-ATG16L1 għall-fagoforu u għalhekk jippromwovi l-lipidazzjoni ta' LC3 u l-formazzjoni sussegwenti tal-awtofagosomi [25].

Il-memorja tal-bniedem hija mekkaniżmu mill-isbaħ li jippermettilna nżommu memorji ta 'esperjenzi tal-passat u nsejħu informazzjoni utli minnhom fi kwalunkwe ħin. Madankollu, xi nies jistgħu jsibu li għandhom memorja fqira, li tista 'taffettwa ħajjithom u x-xogħol tagħhom. Ix-xjenza moderna kkonfermat li r-regolaturi ewlenin jistgħu jgħinu lin-nies itejbu l-memorja u jipproteġu s-saħħa tal-moħħ.

Ir-regolaturi ewlenin jirreferu għal dawk il-fatturi li jistgħu jaffettwaw ir-rata metabolika tal-bniedem u l-ħajja u s-saħħa. Dawn ir-regolaturi ewlenin jinkludu dieta tajba, eżerċizzju xieraq, irqad tajjeb, u saħħa mentali. Dawn il-fatturi jaħdmu flimkien biex jgħinu lin-nies itejbu l-memorja tagħhom u jżommu s-saħħa tal-moħħ.

Ejja nħarsu lejn id-dieta l-ewwel. Id-dieta hija importanti ħafna għas-saħħa tal-moħħ għaliex tipprovdi n-nutrijenti li l-imħuħ tagħna jeħtieġ. Diversi vitamini u minerali bħall-vitamina B6, folic acid, u vitamina E kollha għandhom rwol pożittiv fit-titjib tal-funzjoni tal-moħħ u l-memorja. Barra minn hekk, dieta b'ħafna proteini u xaħam tista 'wkoll tgħinna nipproteġu u ntejbu l-memorja.

L-eżerċizzju huwa wkoll fattur importanti biex iżżomm moħħok b'saħħtu u ttejjeb il-memorja tiegħek. L-eżerċizzju jgħin biex itejjeb il-funzjoni tal-qalb u ċ-ċirkolazzjoni tad-demm, u jippromwovi l-provvista ta 'ossiġnu lill-moħħ. Fl-istess ħin, l-eżerċizzju jista 'wkoll jistimula l-moħħ biex jirrilaxxa dopamine, endorphins, u ormoni oħra, li jistgħu jgħinu biex itejbu l-burdata, il-ħila tal-ħsieb u l-memorja.

Irqad tajjeb huwa wkoll wieħed mill-aktar fatturi importanti fiż-żamma tas-saħħa tal-moħħ. Meta torqod, il-moħħ ineħħi t-tossini akkumulati fih, jikkoordina l-interazzjonijiet bejn in-newroni, u jgħinna nipproteġu u ntejbu l-memorja. Għalhekk, huwa meħtieġ li jiġi żgurat irqad u torqod adegwat mill-inqas 7-8 sigħat kuljum biex jiġi żgurat li l-moħħ ikollu biżżejjed ħin biex jistrieħ u jissewwa.

Fl-aħħarnett, is-saħħa mentali hija wkoll importanti ħafna. Diversi fatturi psikoloġiċi bħal stress, ansjetà, stress u dipressjoni jistgħu jaffettwaw il-funzjoni tal-moħħ u l-memorja. Għalhekk, jeħtieġ li neliminaw dawn l-emozzjonijiet negattivi kemm jista 'jkun, nikkomunikaw aktar mal-ħbieb u l-familja, nipparteċipaw b'mod attiv f'diversi attivitajiet, u nżommu mentalità b'saħħitha.

Fil-qosor, ir-regolaturi ewlenin huma elementi importanti li jgħinuna nibqgħu b'saħħithom u jsaħħu l-memorja tagħna. Id-dieta, l-eżerċizzju, l-irqad tajjeb u s-saħħa mentali jaħdmu flimkien biex inżommu l-imħuħ tagħna fi stat b’saħħtu għal żmien indefinit. Allura, ejja nibdew nagħtu attenzjoni għal saħħitna minn issa 'l quddiem! Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Billi wettaq sekwenzar sħiħ tal-exome fuq individwi affettwati b'disturbi kumplessi tal-iżvilupp inklużi ritardazzjoni mentali, diskors u indeboliment tal-lingwa, kif ukoll anormalitajiet newroloġiċi u psikjatriċi oħra, studju reċenti identifika mutazzjoni ġdida mhux sinonima omozigota (V249M) fil-ġene WIPI2 [26].

Dan l-istudju rrapporta li l-mutazzjoni V231M fuq WIPI2b (li tikkorrispondi għal V249M f'WIPI2a) naqqset b'mod sinifikanti l-interazzjoni tagħha ma 'ATG16L1 u ATG5-12kumpless [26]. Meta mqabbla mal-kontrolli, il-fibroblasti derivati ​​mill-pazjenti li jġorru l-mutazzjoni V249M juru lipidazzjoni LC3 mnaqqsa, li hija korrelatata mal-punta mnaqqsa WIPI2, u livell sussegwenti mnaqqas ta 'fluss ta' awtofaġija [26].

Ir-riżultati jimplikaw li l-indeboliment tal-formazzjoni tal-awtofagosomi jista 'jikkawża disturbi tal-iżvilupp newro. F'konformità ma 'dan il-kunċett, billi twettaq sekwenzar ta' exome sħiħ fuq familja li fiha wieħed minn erba 'tfal juri atrofija kortika severa, indeboliment intellettwali, atassja, u sintomi newroloġiċi oħra, Keays et al. identifikat mutazzjoni omozygouscoding waħda (L1224R) f'VPS15 f'każ affettwat[27].

VPS15 huwa komponent ewlieni fil-VPS15-VPS34-Beclin1complex li għandu rwol kritiku fl-awtofagosomeformation. L-esperimenti mwettqa minn Keays et al. juru li meta mqabbla mal-kontrolli, il-fibroblasti dermali derivati ​​minn individwi affettwati juru livelli ta 'proteina mnaqqsa ta' VPS15, VPS34, u Beclin1, tnaqqis fit-tbajja ta 'LysoTracker, u livell ogħla ta' proteina ta 'p62, riċettur tal-merkanzija awtofaġiku [27].

Studju ulterjuri jindika li l-espressjoni ektopika ta 'VPS15 tat-tip selvaġġ fiċ-ċelloli tal-pazjent L1224R iżżid il-livelli ta' proteina ta 'VPS15, tistabbilizza VPS34 u Beclin1, u tnaqqas il-livell ta' proteina ta 'p62 [27].

Dawn is-sejbiet jindikaw li l-mutazzjoni L1224R f'VPS15 hija assoċjata ma' disturbi tan-newrożvilupp uman billi tikkomprometti l-funzjoni tal-kumpless VPS15-VPS34-Beclin1 fl-awtofaġija.

Aktar reċentement, billi twettaq analiżi ġenetika u klinika, Taylor et al. identifikaw mutazzjonijiet reċessivi u ta 'telf ta' funzjoni fiż-żewġ alleli ATG7 fi 12-il individwu minn ħames familji mhux relatati, li juru disturbi kumplessi tal-iżvilupp newroloġiku inkluż atassja u dewmien tal-iżvilupp [15].

Esperimenti mwettqa fil-fibroblasts u l-muskoli skeletriċi derivati ​​mill-pazjenti jindikaw li l-espressjoni ta 'ATG7 hija mnaqqsa jew absent f'ċelloli derivati ​​mill-pazjenti, li jirriżultaw f'indeboliment LC3lipidation u fluss awtofaġiku [15].

L-esperimenti ta 'kumplimentazzjoni funzjonali fil-ġrieden u l-ħmira kkonfermaw in-nuqqasijiet funzjonali indotti mill-varjanti missense f'ATG7 [15]. Meħuda flimkien, l-istudju jiżvela r-rwol kritiku tal-awtofaġija bażali fl-iżvilupp u l-integrità newrali tal-bniedem.

Disregolazzjoni tal-awtofaġija f'disturbi tan-newrożvilupp

Evidenza dejjem tikber tindika d-disregolazzjoni ta 'mTORin ASD [28-30]. mTOR huwa regolatur ċentrali ta 'diversi proċessi ċellulari inkluż l-awtofaġija. mTOR huwa regolat b'mod negattiv mill-kumpless ta' sklerożi tuberuża 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

Studji preċedenti rrappurtaw li l-ġrieden TSC2± juru iperattività kostituttiva ta 'mTOR, imblokk ta' awtofaġija, u difetti konsegwenti ta 'żbir tas-sinsla [33]. Barra minn hekk, rapamycin inibitur mTOR jista 'jikkoreġi d-difetti taż-żbir tas-sinsla u l-imġieba rilevanti għall-ASD fil-ġrieden TSC2±, iżda mhux f'TSC2±: ATG7 cKOmice [33].

Studju l-aktar reċenti rrapporta riżultati simili fil-ġrieden haploinsuffiċjenti u knockout kondizzjonali TSC1 ristretti għaċ-ċelluli parvalbumin (PV), li juru disfunzjonijiet transitorji ta 'awtofaġija, telf ta' innervazzjoni perisomatika, u defiċits ta 'imġieba soċjali [34].

Barra minn hekk, it-trattament b'rapamicin f'perjodu sensittiv isalva l-konnettività taċ-ċelluli PV u l-imġieba soċjali fi ġrieden haploinsuffiċjenti TSC1conditional [34]. Minbarra l-mudelli TSC1 / 2 ta 'ASD, studji reċenti rrappurtaw l-espressjoni indebolita ta' proteina Beclin1 relatata mal-awtofaġija f'mudelli ta 'annimali ta' ASD inklużi ġrieden Cc2d1a± u ADNP± [35, 36].

Dawn l-istudji jindikaw li d-disregolazzjoni ta’ l-awtofaġija tista’ tikkontribwixxi għal patoloġija newronali u mġieba soċjali aberranti fl-ASD. u diżabilitajiet newroloġiċi oħra [37-39].

Ir-ritard mentali X fraġli (Fmr1) huwa ġene kawżattiv għal FXS [40]. Il-proteina fraġli ta' ritardazzjoni Xmental (FMRP), kodifikata mill-ġene Fmr1, hija proteina li torbot l-RNA li tirregola sewwa l-funzjoni ta' mRNAs newronali multipli għall-iżvilupp tonewronali kritiku u l-plastiċità sinaptika [41, 42]. Il-ġrieden Fmr1-KO huma a mudell karatterizzat tajjeb tal-FXS[40].

Studji preċedenti rrappurtaw id-disregolazzjoni tas-sinjalar tal-mTOR fil-ġrieden FXS u l-bnedmin b'FXS [43, 44]. Studju reċenti juri li l-markaturi bijokimiċi tal-awtofaġija bħal LC3IIpuncta, il-forma attiva ta' p-ULK1 u p-Beclin1, u l-fluss tal-awtofaġija konsegwenti huma mnaqqsa b'mod sinifikanti, filwaqt li p62 jiġi akkumulat, fin-newroni tal-hippocampal tal-ġrieden Fmr1-KO, forsi bħala riżultat ta 'sinjalar mTOR deregolat [45].

Investigazzjonijiet mekkanistiċi jindikaw li l-attività mTORC1 hija msaħħa u Raptor, komponent li jiddefinixxi mTORC1, jittraslokatesto-lysosome [45]. U knockdown speċifiku ta' Raptorin in-newroni tal-hippocampal jattiva l-awtofaġija u jsalva l-plastikità sinaptika indebolita u l-konjizzjoni fil-ġrieden Fmr1-KO [45].

Is-sejbiet jindikaw li l-awtofaġija dipendenti fuqhom TOR hija indebolita fl-FXS u l-attivazzjoni tal-awtofaġija permezz tal-inibizzjoni tal-mTOR tipprevjeni d-defiċits newronali fl-FXS.

Studji reċenti rrappurtaw disregolazzjoni ta 'awtofaġija dipendenti fuq mTOR f'disturbi newro-iżvilupp oħrajn inkluż is-sindromu Schaaf-Yang (SHFYNG) u s-sindromu Koolen-de Vries (KdVS)[46, 47].

SHFYNG huwa disturb tal-iżvilupp newro ikkawżat minn mutazzjonijiet MAGEL2 u l-pazjenti b'SHFYNG juru diffikultajiet fl-għalf, diżabilità intellettwali indeboliment konjittiv, u prevalenza akbar ta 'ASD [48-50]. Schaaf et al. irrappurtaw li l-attività tagħhom TOR hija miżjuda, akkumpanjata minn fluss imnaqqas ta 'awtofaġija fil-ġrieden nulli MAGEL2 u fibroblasti derivati ​​minn pazjenti SHFYNG [46].

In-newroni derivati ​​minn ċelluli staminali pluripotenti (iPSC) indotti minn pazjenti SHFYNG juru formazzjoni indebolita ta' dendrite li tista' tiġi salvata permezz ta' trattament b'rapamicin[46]. KdVS huwa disturb tal-iżvilupp newro ikkawżat minn mutazzjonijiet b'telf ta 'funzjoni fil-ġene KANSL1 u pazjenti b'epilessija manifesta KdVS, malformazzjonijiet konġenitali, u dewmien fl-iżvilupp [51-53].

Aktar reċentement, Kasri et al. irrappurtaw li n-newroni derivati ​​minn iPSC minn pazjenti KdVS juru autophagosomes akkumulati f'sinapsi eċċitatorji, li jirriżultaw f'densità sinaptika mnaqqsa u attività tan-netwerk newronali indebolita [47].

B'mod mekkaniku, sabu li f'dawn in-newroni derivati ​​mill-iPSC, l-attività tal-mTOR tissaħħaħ u l-funzjoni tal-liżosoma titnaqqas, u b'hekk jipprevjenu t-tneħħija tal-awtofagożomi [47].Meħuda flimkien, dawn is-sejbiet jindikaw li l-awtofaġija dipendenti fuq mTOR hija mfixkla f'dawn id-disturbi newro-iżvilupp.

L-awtofaġija tikkontrolla n-newroġenesi

L-evidenza li mutazzjonijiet ta 'telf ta' funzjoni fil-ġeni essenzjali ta 'awtofaġija jikkawżaw disturbi ta' newro-iżvilupp turi r-rwol kruċjali ta 'awtofaġija fin-newro-iżvilupp. X'inhu l-mekkaniżmu sottostanti l-funzjoni tal-awtofaġija fil-kontroll tan-newrożvilupp? L-awtofaġija hija attiva b'mod kostituttiv fl-iżvilupp tas-CNS [54].

Permezz tad-diġestjoni tal-proteini tossiċi u l-organelli bil-ħsara, l-awtofaġija tirregola b'mod kritiku l-plastiċità newronali matul l-iżvilupp newronali. Minħabba l-interess dejjem jikber fir-rwol tal-proliferazzjoni newrali autophagyin u l-manutenzjoni ta 'ċelluli neuronalstem (NSC), hawnhekk nirrevedu l-evidenza li torbot l-autophagy man-newroġenesi.

Bl-użu ta 'strateġiji knockout, studji preċedenti investigaw ir-rwol tal-awtofaġija fin-newroġenesi embrijonika [55]. Jiao et al. wrew rwol kruċjali tal-awtofaġija fin-newroġenesi kortikali waqt l-iżvilupp bikri tal-moħħ [56].

Huma sabu li l-espressjoni ATG5 żdiedet waqt l-iżvilupp u d-divrenzjar kortikali [56]. Is-soppressjoni ta 'ATG5 bl-użu ta' elettroporazzjoni ta 'shRNAs hairpin qosra tikkawża differenzjazzjoni mnaqqsa ta' ċelluli proġenitriċi newrali (NPCs), u konsegwentement morfoloġija indebolita ta 'newroni kortikali [56].

Investigazzjonijiet mekkanistiċi jindikaw li l-awtofaġija medjata minn ATG5-tirregola l-mogħdija tas-sinjalar -Catenin, li hija kritika għall-proliferazzjoni u d-divrenzjar tal-NPCs fin-newrożvilupp.

Huma wrew li l-awtofaġija tikkoopera ma '-Catenin biex timmodula l-proliferazzjoni u d-divrenzjar ta' NPCs kortikali fin-newroġenesi embrijonika waqt l-iżvilupp tal-moħħ [56]. Barra minn hekk, studju ieħor irrapporta li t-tnaqqis ta 'ATG5 jrażżan id-differenzazzjoni tal-astroċiti in vitro u fil-kortiċi tal-ġrieden li qed jiżviluppaw, filwaqt li l-espressjoni żejda ta' ATG5 ittejjeb id-differenzazzjoni tal-astroċiti [57].

Evidenza addizzjonali indikat li permezz tal-promozzjoni tad-degradazzjoni ta 'SOCS2, l-awtofaġija medjata minn ATG5-jattiva s-sinjalar JAK2-STAT3, li jirregola d-differenzjazzjoni tal-astroċiti, filwaqt li d-differenzjazzjoni tal-astroċiti indebolita kkawżata minn defiċjenza ta' ATG5 tista' tiġi salvata permezz ta' knockdown ta' SOCS2 [ 57].Dawn l-istudji jindikaw li l-awtofaġiji medjati minn ATG5-jirregola kemm in-newroġenesi kif ukoll il-glijoġenesi matul l-iżvilupp bikri tal-moħħ.

For more information:1950477648nn@gmail.com