Memorja Awtobijografika U Funzjoni tan-Netwerk tal-Modalità Default fl-Iskizofrenija: Studju FMRI

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche herba tista 'ttejjeb il-memorja

Marta Martin-Subero1,2,3,*, Paola Fuentes-Claramonte1,2,*, Pilar Salgado-Pineda1,2, Josep Salavert1,3,4, Antoni Arevalo1,5, Clara Bosque1,6, Carmen Sarri1,6,

Amalia Guerrero-Pedraza1,6, Aniol Santo-Angles1, Antoni Capdevila7,8, Salvador Sarró1,2, Raymond Salvador1,2, Peter J. McKenna1,2

u Edith Pomarol-Clotet1,2

1FIDMAG Germanes Hospitalàries Fondazzjoni għar-Riċerka, Barċellona, ​​Spanja; 2CIBERSAM (Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental), Madrid, Spanja; 3Dipartiment tal-Psikjatrija u l-Mediċina Forensika, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​Barċellona, ​​Spanja; 4Dipartiment tal-Psikjatrija, Sptar Sant Rafael, Barċellona, ​​Spanja; 5Dipartiment tal-Psikjatrija, Sptar Sagrat Cor Martorell Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spanja; 6Benito Menni Centre Assistencial en Salut Mental, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, ​​Spanja; 7Unità tar-Radjoloġija, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (HSCSP), Barċellona, ​​Spanja u 8CIBER-BBN (Centro de Investigación Biomédica en Red en Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina), Zaragoza, Spanja

Astratt

Sfond. Il-korrelati funzjonali tal-moħħ ta 'tifkira awtobijografika huma stabbiliti sew iżda ftit ġew studjati fl-iskiżofrenja. Barra minn hekk, awtobijografikamemorjahija waħda minn numru żgħir ta 'kompiti konjittivi li jattivaw aktar milli jiddeattivaw in-netwerk tal-modalità default, li nstab li ma jiffunzjonax f'dan id-disturb.

Metodi. Sebgħa u għoxrin pazjent skiżofreniku u 30 kontroll b’saħħtu għaddew minn immaġini ta’ reżonanza manjetika funzjonali waqt li raw kliem ta’ sinjal li qajjem memorji awtobijografiċi. Il-kundizzjonijiet ta’ kontroll kienu jinkludu kemm mhuxmemorja-Evoking cues u linja bażi ta 'livell baxx (cross fixation). Riżultati. Meta mqabbel maż-żewġ non-memorjali tevoka indikazzjonijiet u linja bażi ta' livell baxx, it-tifkira awtobijografika kienet assoċjata ma 'attivazzjoni f'reġjuni ta' netwerk tal-modalità default fil-kontrolli inklużi

il-kortiċi frontali medjali, il-kortiċi cingulati ta 'wara, u l-hippocampus, kif ukoll żoni oħra. Raggruppamenti ta' diżattivazzjoni dehru barra min-netwerk tal-modalità default. Ma kien hemm l-ebda differenzi ta 'attivazzjoni bejn il-pazjenti skiżofreniċi u l-kontrolli, iżda l-pazjenti wrew raggruppamenti ta' falliment ta 'diżattivazzjoni f'reġjuni tan-netwerk tal-modalità mhux default.

Konklużjonijiet. Skont dan l-istudju, pazjenti bi skizofrenija juru attivazzjoni intatta tan-netwerk tal-modalità default u reġjuni oħra assoċjati mal-irtirar ta 'memorji awtobijografiċi. Is-sejba ta 'falliment tad-diżattivazzjoni barra n-netwerk tissuġġerixxi li l-iskiżofrenja tista' tkun assoċjata ma 'diffikultà ġenerali fid-diżattivazzjoni aktar milli ma' disfunzjoni tan-netwerk tal-modalità default per se.

Tifkir awtobijografiku jirreferi għall-immaġina mill-ġdid konxja ta 'avvenimenti mill-passat tiegħu, bil-memorji tipikament ikunu akkumpanjati minn xi wħud mill-kwalitajiet sensorji u emozzjonali oriġinali tagħhom (Rubin, 1996; Svoboda et al., 2006). Awtobijografikumemorjatifforma parti mill-kostruzzjoni usa' ta' episodikumemorja, iżda b'mod differenti minn episodiku standardmemorjakompiti, li jimpjegaw stimoli ġenerati mill-esperimentatur bħal listi ta 'kliem, huwa ttestjat billi titlob lis-suġġetti biex jiftakru avvenimenti memorabbli f'ħajjithom stess. Dawn jistgħu jinħolqu bi tweġiba għal kliem ta' riferiment bħal 'xmara' jew 'puppy' (il-kompitu ta' Crovitz; Crovitz u Schiffman, 1974), jew permezz ta' prompt dwar avvenimenti bħall-bidu ta' impjieg ġdid jew l-attendenza ta' tieġ (l-Awtobijografiku.MemorjaTest, AMI; Kopelman et al., 1989). Awtobijografikumemorjaġiet marbuta kunċettwalment mal-kapaċità li timmaġina avvenimenti futuri, u flimkien jiffurmaw il-kunċett ta ''vjaġġar fil-ħin mentali' (Schacter et al., 2007). Ġie argumentat ukoll li l-memorja awtobijografika għandha rwol ewlieni fil-kostruzzjoni tas-sens ta' lilu nnifsu (Conway u Pleydell-Pearce, 2000).

reviżjonijiet cistanche dwar l-immunità

Kif mistenni, minħabba l-evidenza għal episodikumemorjaindeboliment fid-disturb (eż. Palmer et al., 2009), awtobijografikumemorjainstab li huwa indebolit fl-iskiżofrenja. Meta-analiżi ta 'studju 20 (Berna et al., 2016) sabet prestazzjoni sinifikament ifqar meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom fl-aspetti kollha ta 'tifkira awtobijografika eżaminati; id-daqsijiet tal-effett kienu kbar għar-rikkezza tad-dettall u l-ispeċifiċità tal-memorji u moderati għal tifkira konxja, jiġifieri l-grad ta 'għarfien personali tal-parteċipazzjoni fl-avvenimenti esperjenzati mill-ġdid. Sal-lum, kien hemm studju wieħed biss tal-korrelati funzjonali tal-moħħ ta 'tifkira awtobijografika fl-iskiżofrenja: Cuervo-Lombard et al. (2012) qabblu 13-il pazjent skiżofreniku u 14-il kontroll b'saħħtu bl-użu ta 'kompitu fejn raw kliem ta' spunt u ppressaw buttuna meta fakkru avveniment personali assoċjat magħhom. Il-kompitu tal-kontroll kien jikkonsisti minn agħfas ta 'buttuna bi tweġiba għall-istruzzjonijiet biex tuża jew is-saba' tan-nofs jew l-indiċi biex tagħmel dan. Immaġini ta 'reżonanza manjetika funzjonali tal-moħħ kollu (fMRI) b'korrezzjoni għal paraguni multipli ma żvelaw l-ebda gruppi kbar ta' differenza sinifikanti bejn il-gruppi fil-kortiċi, iżda kien hemm gruppi żgħar ta 'attivazzjoni mnaqqsa fil-pazjenti fiż-żona tegmentali ventrali laterali, iċ-ċerebellum tal-lemin. , u ż-żewġ nuklei caudate. Paraguni mhux ikkoreġuti f'maskra li tinkludi ż-żoni attivati ​​mill-pazjenti u/jew il-kontrolli, madankollu, żvelaw żoni addizzjonali ta 'attivazzjoni mnaqqsa fil-pazjenti fil-kortiċi frontali medjali, il-precuneus, il-kortiċi prefrontali laterali tax-xellug, il-lobu temporali medjali tax-xellug, u l-kortiċi oċċipitali.

L-irtirar awtobijografiku huwa wkoll ta 'interess mil-lat ta' immaġini funzjonali minħabba li nstab li jattiva l-hekk imsejjaħ netwerk tal-modalità default (Buckner et al., 2008; Raichle, 2015). Dan in-netwerk jikkonsisti f'sett ta' reġjuni tal-moħħ li huma normalment attivi waqt il-mistrieħ iżda li jiddiżattivaw waqt it-twettiq ta' firxa wiesgħa ta' kompiti li jeħtieġu attenzjoni. Jinkludi b'mod prominenti żewġ żoni tal-linja tan-nofs, il-kortiċi prefrontali medjali, u l-kortiċi/precuneus taċ-ċingula ta' wara, kif ukoll partijiet tal-kortiċi tal-lobu parietali u temporali u l-ippokampus (Gusnard and Raichle, 2001; Raichle et al., 2001; Buckner et al., 2001; al., 2008). In-numru żgħir ta’ kompiti li nstabu li jattivaw aktar milli jiddiżattivaw ir-reġjuni tan-netwerk tal-modalità default jinkludu l-immaġina tal-futur (Schacter et al., 2007), jagħmlu ġudizzji dwar innifsu u dwar oħrajn (van der Meer et al., 2010; Murray et al., 2012), jagħmlu ġudizzji morali (Boccia et al., 2017), involuti fit-teorija tar-raġunament tat-tip tal-moħħ (Schurz et al., 2014) u awtobijografiċimemorja. Fir-rigward ta’ din l-aħħar paradigma, Svoboda et al. (2006) meta-analizzaw 24 tomografija b'emissjoni ta' positroni (PET) u studju fMRI bl-użu awtobijografikumemorjaħidmiet u sabet evidenza miġbura ta’ attivazzjonijiet fil-kortiċi frontali medjali u l-kortiċi cingulati retrosplenial/posteriori, jiġifieri ż-żewġ 'nodi' kortikali tan-nofs tan-netwerk tal-modalità default, kif ukoll reġjuni oħra inkluż il-kortiċi prefrontali dorsolaterali (DLPFC), il-ventrolaterali. kortiċi prefrontali, reġjuni prefrontali laterali oħra, il-kortiċi temporali medjali u laterali, il-junction temporoparietal u ċ-ċerebellum.

Disfunzjoni tan-netwerk tal-mod default waqt it-twettiq ta 'diversi kompiti konjittivi ġiet irrappurtata fl-iskiżofrenja mill-2007. Żewġ studji inizjali (Garrity et al., 2007; Harrison et al., 2007) sabu diżattivazzjoni akbar jew mudell imħallat ta' attivazzjoni miżjuda u falliment tad-diżattivazzjoni, rispettivament. Minn dakinhar, madankollu, is-sejba kważi invarjabbli kienet il-falliment tad-diżattivazzjoni, li tipikament tidher fil-kortiċi frontali medjali (Pomarol-Clotet et al., 2008; Whitfield-Gabrieli et al., 2009; Mannell et al. , 2010; Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011; Dreher et al., 2012; Haatveit et al., 2016), għalkemm ġieli nstab ukoll li ġie affettwat il-gyrus/precuneus taċ-ċingul ta’ wara ( Salgado-Pineda et al., 2011; Schneider et al., 2011). Jidher li hemm biss żewġ eċċezzjonijiet: l-użu ta 'xogħol viżwalimemorjakompitu b'diversi livelli ta' diffikultà, Hahn et al. (2017) sabu li 21 pazjent skiżofreniku u 16-il kontroll ma wrew l-ebda differenza fid-diżattivazzjoni madwar 13-il reġjun ta 'interess imqiegħda fin-netwerk tal-modalità default, u fiż-żewġ livelli l-aktar diffiċli d-diżattivazzjoni kienet akbar b'mod sinifikanti fil-pazjenti. Fi studju ieħor li uża kompitu li jirrikjedi direzzjoni ta’ attenzjoni għal stimoli viżwali li jew ipprevedew jew ma ppbassrux il-post ta’ mira sussegwenti, l-istess grupp (Hahn et al., 2016) għal darb’oħra ma sab ebda differenzi fid-diżattivazzjoni tan-netwerk tal-mod default f’ 20 pazjent skiżofreniku meta mqabbel ma' 20 kontroll b'saħħtu (meta l-cue kien tbassir) jew diżattivazzjoni akbar (meta l-cue ma kienx prevedittiv).

Minħabba l-evidenza għall-falliment tad-diżattivazzjoni tal-mod default (u forsi żieda fid-diżattivazzjoni f'xi ċirkostanzi) fl-iskiżofrenja, kif in-netwerk iġib ruħu waqt kompitu bħal awto-bijografikumemorja, li normalment jattivaha, hija ċara ta' xi interess. Fl-istudju attwali, aħna eżaminajna kemm attivazzjonijiet kif ukoll de-attivazzjonijiet assoċjati ma 'tifkira awtobijografika fl-iskiżofrenja, bl-użu ta' kampjun akbar ta 'pazjenti u kontrolli milli fl-istudju ta' Cuervo-Lombard et al. (2012) u bl-użu ta 'analiżi tal-moħħ kollu b'korrezzjoni. għal paraguni multipli.

Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja

Metodi

Suġġetti

Il-kampjun tal-pazjent kien jikkonsisti minn 27 pazjent tal-lemin li jissodisfaw il-kriterji DSM-IV għall-iskiżofrenja, reklutati minn tliet sptarijiet psikjatriċi f'Barċellona (Benito Menni CASM, l-Isptar Sagrat Cor de Martorell, u l-Isptar Sant Rafael). Id-dijanjosi ġiet stabbilita bl-użu tal-Intervista Klinika Strutturata għal Disturbi DSM (SCID) (First et al., 2002). Il-pazjenti kienu esklużi jekk (a) kienu iżgħar minn 18 jew aktar minn 65, (b) kellhom storja ta’ trawma fil-moħħ jew mard newroloġiku, jew (c) kienu wrew alkoħol/abbuż/dipendenza minn sustanzi fi żmien 12-il xahar qabel il-parteċipazzjoni. Fir-rigward tal-aħħar kriterju, il-parteċipanti kollha ġew mistoqsija dwar l-użu tal-alkoħol u d-droga matul is-sena ta’ qabel, u eskludejna wkoll lil dawk li rrappurtaw l-użu abitwali tal-kannabis. L-użu soċjali tal-alkoħol kien permess, kif ukoll l-użu mhux abitwali tal-kannabis. Il-pazjenti kollha kienu qed jieħdu kura antipsikotika (23 fuq newrolettiċi atipiċi, wieħed fuq newrolettiċi tipiċi, u tlieta fuq it-tnejn).

Il-kampjun ta 'kontroll kien jikkonsisti minn 30 individwu b'saħħtu tal-lemin reklutati minn persunal mhux kliniku li jaħdem fl-isptarijiet, qraba tagħhom, u konoxxenti, flimkien ma' sorsi indipendenti fil-komunità. Huma ssodisfaw l-istess kriterji ta 'esklużjoni bħall-pazjenti u ġew intervistati wkoll bl-użu tal-SCID biex jeskludu disturbi psikjatriċi attwali u passati. Ġew mistoqsija u esklużi wkoll jekk irrappurtaw storja ta 'trattament b'medikazzjoni psikotropika lil hinn mill-użu mhux abitwali ta' sedazzjoni bil-lejl.

Iż-żewġ gruppi ġew magħżula biex jiġu mqabbla għall-età, is-sess, u l-IQ stmat (IQ premorbid fil-pazjenti). Dan tal-aħħar tkejjel bl-użu tat-Test tal-Aċċentwazzjoni tal-Kelma (Test de Acentuación de Palabras, TAP; Del Ser et al., 1997; Gomar et al., 2011). Il-pazjenti kollha ġew skennjati meta f'kundizzjoni relattivament stabbli.

Il-parteċipanti kollha taw il-kunsens infurmat bil-miktub. Il-proċeduri tal-istudju kollha ġew approvati mill-kumitat tal-etika tar-riċerka lokali.

Kompitu tal-memorja awtobijografika

Il-kompitu użat kien ibbażat fuq dak żviluppat minn Oertel-Knochel et al. (2012), li użaw indikazzjonijiet personalizzati li qabel kienu nstabu li jevokaw memorji awtobijografiċi fis-suġġetti. Filwaqt li użaw kontroll li kien jinvolvi li timtela sentenza b'kelma semantikament xierqa, biddilna din għal waħda li tinvolvi l-wiri ta 'indikazzjonijiet li qabel kienu nstabu li ma jevokawx memorji awtobijografiċi.

Qabel is-sessjoni tal-fMRI, kull parteċipant ingħata l-kliem cue mit-test Crovitz (Crovitz u Schiffman, 1974) u l-frażijiet awtobijografiċi fil-pront mill-AMI (Kopelman et al., 1989), sabiex jiġġeneraw bejn erba’ u sitt memorji awtobijografiċi. għal kull wieħed mill-perjodi ta’ żmien li jkopru t-tfulija, l-adolexxenza, l-adulti u s-sena preċedenti. L-istimoli magħżula għall-paradigma fMRI kienu jikkonsistu fi gruppi ta 'tliet kelmiet personalizzati għal kull parteċipant. L-ewwel kelma fil-grupp irreferiet għal wieħed mill-erba' perjodi ta' żmien ta' hawn fuq, u ż-żewġ kelmiet l-oħra ġew magħżula fuq il-bażi li qabel kienu qajmu memorji awtobijografiċi (eż. tfulija-nanna-kejk; adulti-serq tal-karozzi). Il-memorji kollha kienu meħtieġa li ngħataw il-punteġġ massimu ta '3 fl-AMI, li jindika li kienu speċifikati b'mod ċar fil-ħin u l-post u deskrittivament sinjuri. Għall-kundizzjonijiet ta 'kontroll, għażilna b'mod każwali gruppi ta' tliet kelmiet mill-kliem li ma qajmux memorji awtobijografiċi.

Għaxar blokki ta' mhuxmemorja-evoking stimuli ġew alternati ma 'għaxar blokki ta'memorja-evokazzjoni ta' stimoli; il-blokki kollha damu 20 s. Kull blokk kien fih żewġ sentenzi cue tat-tip xieraq. Is-suġġetti ngħataw struzzjonijiet biex jiftakru l-memorja evokata qabel mill-frażi ta’ tliet kelmiet, jew fil-każ tal-frażi mhuxmemorja-frażi li tevoka, biex taqra l-frażi mingħajr rekwiżiti oħra. Intużat ukoll kundizzjoni bażi ta' livell baxx, cross fixation. Dan ġie ppreżentat bejn blokki għal 16 s.

Fi tmiem is-sessjoni tal-iskannjar, il-parteċipanti kollha ġew mistoqsija x’kienu qed jaħsbu dwaru matul kull kundizzjoni. Speċifikament, staqsejna jekk setgħux jiftakru l-memorji li rrappurtaw fl-intervista preċedenti waqt il-kundizzjoni li tevoka l-memorja u jekk kinux imqajmin u ffukati matul is-sessjoni. Il-parteċipanti li wieġbu negattivament għal waħda minn dawn il-mistoqsijiet ġew esklużi.

Akkwist tal-immaġni

L-immaġini ġew akkwistati bi skaner Philips Achieva 3T (Philips Medical Systems, Best, l-Olanda). Id-dejta funzjonali kienet akkwistata permezz ta' sekwenza ta' immaġini echo-planar (EPI) peżata b'T2* bil-parametri ta' akkwist li ġejjin: TR=2000 ms, TE=30 ms, flip angle=78 grad, riżoluzzjoni fil-pjan=3 × 3 mm, FOV=240 mm, ħxuna tal-qatgħat=3 mm, qasma bejn is-slices=1 mm. L-awtobijografikumemorjakompitu kien jikkonsisti f'360 volum. Flieli (32 għal kull volum) ġew akkwistati b'ordni interleaved parallela mal-pjan AC-PC. Qabel is-sekwenzi funzjonali, inkiseb volum anatomiku 3D b'riżoluzzjoni għolja bl-użu ta' sekwenza Turbo Field Echo għal referenza u spezzjoni anatomika (TR=8.15 ms; TE=3.73 ms; flip angle {{ 9}} grad; daqs voxel=0.9375 × 0.9375 mm; ħxuna tal-porzjon=1 mm; numru tal-porzjon=160; FOV=240 mm).

Any subjects with excessive head movement during the fMRI sequence, defined as an estimated maximum absolute movement >3.0 mm or an average absolute movement >0.3 mm, kienu esklużi.

Preproċessar u analiżi tal-immaġni

L-ipproċessar minn qabel u l-analiżi twettqu bil-modulu FEAT inkluż fis-softwer FSL (FMRIB Software Library) (Smith et al., 2004). L-ewwel 20 s, li jikkorrispondu għall-istabbilizzazzjoni tas-sinjali, ġew mormija. L-ipproċessar minn qabel kien jinkludi korrezzjoni tal-moviment (bl-użu tal-algoritmu MCFLIRT) u koreġistrazzjoni u normalizzazzjoni għal spazju sterjotattiku komuni (mudell MNI). Qabel l-analiżi tal-grupp, immaġini normalizzati ġew iffiltrati spazjalment b'filtru Gaussian (FWHM=5 mm).

Analiżi statistika saret permezz ta 'mudell lineari ġenerali (GLM). Żewġ rigressuri ta' interess ġew definiti fl-analiżi tal-livell ta' suġġett wieħed (memorja-blokki li jevokaw u mhuxmemorja-evoking blocks) u l-GLM kien imwaħħal biex jiġġenera mapep ta 'attivazzjoni ta' kull kundizzjoni meta mqabbel mal-linja bażi u l-paragun bejn il-kundizzjonijiet. Tqabbil tal-grupp bejn il-pazjenti u l-kontrolli saru fi ħdan il-modulu FEAT, b'GLMs b'effetti mħallta (Beckmann et al., 2006). It-testijiet statistiċi twettqu fil-livell tal-cluster b'valur p ikkoreġut ta '0.05 bl-użu ta' metodi ta 'kamp aleatorju Gaussian. Intuża limitu ta' z=3.1 biex jiddefinixxi s-sett inizjali ta' raggruppamenti.

cistanche redditġolfunzjonitamemorja mtejba

Kuntrasti użati fl-analiżi

Sabiex teżamina awtobijografikamemorja-attivazzjonijiet assoċjati, il-kuntrast ewlieni użat kien dak bejn indikazzjonijiet li evokaw u ma jqanqlux memorji awtobijografiċi, xi ħaġa li għandha telimina 'l-istorbju' minħabba aspetti ta 'prestazzjoni komuni għaż-żewġ kompiti.

Għad-diżattivazzjoni, iffukajna fuq il-kuntrast bejnmemorja-Evoking cues u l-linja bażi ta 'livell baxx. Dan kien biex tiġi evitata problema metodoloġika identifikata minn Gusnard u Raichle (2001), li l-eżami ta 'bidliet relattivi bejn żewġ kompiti attivi mhux bilfors jiżvela l-istampa vera ta' attivazzjonijiet u diżattivazzjonijiet. Speċifikament, minħabba li l-analiżi tal-fMRI hija sottrattiva, l-inattivazzjoni tat-tnaqqis assoċjati mal-kompiti se tinkiseb mhux biss meta jkun hemm diżattivazzjoni akbar minn livelli ta 'linja bażi fil-kompitu ta' interess (f'dan il-każmemorja-evoking cues) milli fil-kompitu ta 'kontroll (f'dan il-każ cues li ma jevokawx il-memorja), iżda wkoll jekk ikun hemm attivazzjoni akbar minn livelli ta' bażi fil-kompitu ta 'kontroll milli fil-kompitu ta' interess. Minn dan isegwi li d-diżattivazzjonijiet jistgħu jiġu identifikati b'kunfidenza biss fir-rigward ta' linja bażi ta' livell baxx.

Riżultati

Dejta demografika

Età, sess, u dejta tal-IQ stmata mit-TAP għall-pazjenti u l-kontrolli huma murija fit-Tabella 1. Kif jidher, iż-żewġ gruppi tqabblu fuq it-tliet varjabbli. L-ebda wieħed mill-pazjenti u tnejn mill-kontrolli ma rrappurtaw użu sporadiku tal-kannabis.

Sejbiet fMRI:memorja-evoking v. non-memorjali tevoka indikazzjonijiet

F'dan il-kuntrast, il-kontrolli b'saħħithom urew grupp kbir ta 'attivazzjoni akbar għall-memorja- li tevoka indikazzjonijiet minn min-non-memorja-Evoking cues fil-kortiċi frontali medjali li testendi għall-kortiċi orbitofrontal u l-poli temporali bilateralment, kif ukoll għat-thalamus, il-gangli bażali, l-hippocampus, u l-kortiċi parahippocampal. Dan ir-raggruppament estiż ukoll warajh biex jinkludi porzjon tal-kortiċi/precuneus taċ-ċingolu ta' wara u l-kortiċi calcarine. Raggruppamenti oħra ta 'attivazzjoni kienu jinkludu l-junction temporoparietal tax-xellug (li tinkludi l-porzjon ta' wara tal-kortiċi temporali tan-nofs, il-ġirnu angolari, u l-kortiċi oċċipitali tan-nofs), il-kortiċi temporali tan-nofs tax-xellug, u l-ġirnu angolari tal-lemin (ara Fig. 1, panel ta 'fuq , u Tabella Supplimentari Online S1).

Il-kontrolli b'saħħithom urew ukoll tliet gruppi ta' attivazzjoni miżjuda għal mhuxmemorja-jevoka milli biexmemorja-evokazzjoni ta 'indikazzjonijiet. Dawn kienu fil-kortiċi oċċipitali bilateralment, il-kortiċi parietali laterali bilateralment, aktar fl-emisferu tal-lemin, il-kortiċi temporali superjuri bilateralment, u l-kortiċi polari frontali tal-lemin.

Il-pazjenti skiżofreniċi (Fig. 1, panel tan-nofs) wrew mudell ta 'attivazzjoni simili ħafna, għalkemm dan deher viżwalment inqas estensiv fil-kortiċi frontali medjali u r-reġjuni subkortikali. B'differenza mill-kontrolli, ma wrew l-ebda reġjun fejn kien hemm attivazzjoni relattivament akbar b'reazzjoni għal indikazzjonijiet li ma jevokawx il-memorja.

Differenzi sinifikanti fil-grupp (Fig. 1, pannell tal-qiegħ) ġew osservati f'erba 'raggruppamenti relattivament żgħar: il-ġirnu tal-lingwa tal-lemin [294 voxels, attivazzjoni massima f'BA 19, MNI (26, -54, -4), punteġġ z {{6} }.52,p=0.003], il-cuneus tal-lemin [279 voxels, l-ogħla attivazzjoni f'BA 18, MNI (6, −90, 26), punteġġ z=3.86 , p=0.004], il-kortiċi temporali tan-nofs tax-xellug [263 voxels, l-ogħla attivazzjoni f'BA 21, MNI (−68, − 10, −2), punteġġ z=4.48, p { {26}}.006] u l-gyrus angolari tal-lemin [199 voxels, attivazzjoni massima f'BA 40, MNI (54, −52, 38), punteġġ z=4.03, p=0.02 ]. Kif jidher minn Fig. 1, dawn il-gruppi ta’ differenza sinifikanti kienu kollha f’reġjuni fejn il-kontrolli b’saħħithom urew attivazzjoni akbar għal mhux.memorja-Evoking cues milli biexmemorja-evokazzjoni ta 'indikazzjonijiet. Kaxxi plots ta 'attivazzjonijiet medji f'dawn l-erba' gruppi huma murija fis-Supplimentari onlajn

Fig. S1. Dan ikkonferma li kollha rrappreżentaw reġjuni ta 'attivazzjoni relattivament akbar fil-pazjenti.

Biex tiġi investigata l-influwenza possibbli ta 'trattament antipsikotiku fuq is-sejbiet ta' hawn fuq, l-analiżi fi ħdan il-grupp għall-pazjenti skizofreniċi ġiet ripetuta billi żżid doża ta 'medikazzjoni (f'ekwivalenti ta' chlorpromazine) bħala kovarjata. Is-sejbiet f'dan il-grupp baqgħu simili mill-qrib (ara Materjal Supplimentari onlajn, Fig. S2A).

Sejbiet fMRI:memorja-evoking cues v. linja bażi ta' livell baxx

Meta mqabbla ma' fissazzjoni inkroċjata, il-kontrolli b'saħħithom urew mudell ta' attivazzjoni simili iżda aktar estensiv milli fil-

awtobijografikamemorja-evoking v. non-evoking cue kuntrast. Raggruppament kbir kien jinkludi l-kortiċi cingulati posterjuri u l-pre- cuneus, il-ġirku angolari tax-xellug, il-kortiċi temporali tan-nofs bilateralment, partijiet tal-kortiċi prefrontali laterali u l-insula anterjuri bilateralment u l-kortiċi prefrontali medjali, u estiża wkoll għall-kortiċi oċċipitali, l-hippocampus , u parahippocampus, it-thalamus, il-gangli bażali, u ċ-ċerebellum. It-tieni grupp kopra l-parti ta 'wara tal-kortiċi temporali tan-nofs tal-lemin u l-ġirku angolari tal-lemin. It-tielet cluster ta 'attivazzjoni kien jinsab fil-precuneus. Is-sejbiet huma murija fil-Fig. 2, pannell ta 'fuq; aktar dettalji jingħataw fit-Tabella Supplimentari S2 onlajn.

Kif jidher ukoll f'Fig. 2, il-kontrolli b'saħħithom wrew ukoll gruppi ta 'diżattivazzjoni meta mqabbla ma' fissazzjoni inkroċjata. Kien hemm raggruppamenti bilaterali fil-gyrus temporali superjuri li jestendu għall-gyrus postcentral; il-cluster fuq il-lemin estiż ukoll għall-kortiċi parietali superjuri u partijiet tal-kortiċi cingulate posterjuri u precuneus. Żewġ gruppi bilaterali oħra dehru fil-kortiċi temporali inferjuri li testendi għall-kortiċi oċċipitali laterali. Il-ħames cluster kien fil-kortiċi parietali superjuri tax-xellug.

Il-pazjenti wrew mudell ta 'attivazzjoni simili ħafna għall-kontrolli b'saħħithom, b'gruppi kbar fil-kortiċi prefrontali medjali u l-kortiċi/precuneus cingulate posterjuri, hippocampus u parahippocampus, kif ukoll fil-kortiċi prefrontali laterali bilateralment, ix-xellug temporali u parietali kortiċi u partijiet tal-kortiċi oċċipitali bilateralment. Madankollu, ma wrew l-ebda gruppi ta 'diżattivazzjoni (ara Fig. 2, panel tan-nofs, u Tabella Supplimentari Online S2). Bħal fil-kuntrast bejnmemorja-sejbiet li jevokaw u li ma jevokawx, ir-repetizzjoni tal-analiżi fi ħdan il-grupp għall-pazjenti skiżofreniċi li jżidu doża ta 'medikazzjoni (f'ekwivalenti ta' chlorpromazine) bħala kovarjata għamlet ftit differenza għas-sejbiet (ara Materjal Supplimentari, Fig. S2B).

Ma kien hemm l-ebda reġjuni fejn il-pazjenti wrew inqas attivazzjoni meta mqabbla ma 'fissazzjoni trasversali mill-kontrolli (Fig. 2, pannell tal-qiegħ). Madankollu, il-pazjenti wrew attivazzjoni akbar mill-kontrolli f'seba' gruppi: l-akbar kien fil-kortiċi parietali tal-lemin [1336 voxels, attivazzjoni massima f'BA 4{{10}}, MNI (38, -44 , 50), punteġġ z=4.86, p < 0.001];="" raggruppament="" bejn="" wieħed="" u="" ieħor="" simmetriku="" iżda="" iżgħar="" kien="" fil-kortiċi="" parietali="" tax-xellug="" [563="" voxels,="" attivazzjoni="" massima="" f'ba="" 40,="" mni="" (−42,="" -46,="" 52),="" punteġġ="" z="4.39," p=""><0.001]; raggruppamenti="" oħra="" kienu="" fil-gyrus="" postcentral="" [324="" voxels,="" attivazzjoni="" massima="" f'ba="" 48,="" mni="" (−64,="" -="" 18,="" 22),="" punteġġ="" z="4.08," p=""><0.001]; il-kortiċi="" temporali="" tan-nofs="" tax-xellug="" [255="" voxels,="" l-ogħla="" attivazzjoni="" f'ba="" 22,="" mni="" (−62,="" -="" 12,="" -2),="" punteġġ="" z="5.01," p="0.00329];" il-kortiċi="" temporali="" inferjuri="" tax-xellug="" [191="" voxels,="" attivazzjoni="" massima="" f'ba="" 37,="" mni="" (−48,="" −56,="" −8),="" punteġġ="" z="4.58," p="0.0145];" il-kortiċi="" oċċipitali="" superjuri="" tax-xellug="" [163="" voxels,="" l-ogħla="" attivazzjoni="" f'ba="" 19,="" mni="" (−20,="" −74,="" 40),="" punteġġ="" z="4.22," p="0.029];" u="" l-insula="" [148="" vox-="" els,="" attivazzjoni="" massima="" f'ba="" 48,="" mni="" (−36,="" −20,="" 12),="" punteġġ="" z="4.56," p="">

Kaxxa plots tal-attivazzjonijiet medji f'dawn is-seba 'clusters ikkonfermaw li f'sitt każijiet huma rrappreżentaw falliment ta' diżattivazzjoni fil-pazjenti skiżofreniċi (ara Fig. S3 Supplimentari). Is-seba 'cluster (fil-kortiċi oċċipitali superjuri) kien f'reġjun fejn il-kontrolli ma wrew l-ebda attivazzjoni jew diżattivazzjoni sinifikanti.

esperjenza cistanchefimemorja

Diskussjoni

Dan l-istudju eżamina l-korrelati funzjonali tal-moħħ ta 'tifkira awtobijografika fl-iskiżofrenja, qabbilha ma' żewġ kompiti ta 'kontroll, wiri ta' non-memorjali tevoka indikazzjonijiet u cross fixation. Fiż-żewġ kundizzjonijiet, il-kontrolli b'saħħithom urew attivazzjoni fit-territorju tan-netwerk tal-modalità default, partikolarment fiż-żewġ reġjuni kortikali tal-linja tan-nofs tiegħu. Il-pazjenti ma kinux differenti b'mod sinifikanti mill-kontrolli b'saħħithom fil-grad ta 'attivazzjoni f'dawn ir-reġjuni. Madankollu, huma wrew evidenza ta 'bidliet, li ħadu l-forma prinċipalment ta' falliment ta 'diżattivazzjoni, f'reġjuni barra n-netwerk tal-modalità default.

Il-kontrolli b'saħħithom fl-istudju tagħna wrew mudell ta 'awtobijografikumemorjaattivazzjonijiet assoċjati li kienu raġonevolment konsistenti ma 'dak misjub minn Svoboda et al. (2006) fil-meta-analiżi tagħhom ta '24 studju. L-aktar differenza importanti kienet li, filwaqt li Svoboda et al. (2006) sabu evidenza ta 'attivazzjoni frontali laterali waqt il-prestazzjoni tal-kompitu, fl-istudju tagħna dan deher biss taħt il-kondizzjoni li tevoka l-memorja tal-cue v. linja bażi ta' livell baxx (fissazzjoni trasversali), u mhux fil-cue tal-memorja li tevoka v. kuntrast li ma jevokax. . Spjegazzjoni waħda possibbli għal din id-differenza tista' tkun li l-parteċipanti impenjaw ruħhom b'mod attiv fi strateġiji ta' tfittxija (jiġifieri eżekuttivi) matul iż-żewġ kundizzjonijiet attivi, qabel ma jsibu jew naqsu milli jillokalizzaw awtobijografika rilevanti.memorja. Xi appoġġ għal din l-ispjegazzjoni ġej minn studju ta 'suġġetti b'saħħithom minn Cabeza et al. (2004) li, bħal fl-istudju tagħna, ikkuntrastaw indikazzjonijiet iddisinjati kemm biex iqanqlu memorji awto-bijografiċi kif ukoll mhux biex joħorġu (f'dan il-każ, ritratti ta' kampus universitarju meħuda mis-suġġett innifsu jew minn oħrajn). Iż-żewġ kundizzjonijiet instabu li jattivaw il-dorsolaterali u

kortiċi prefrontali ventrolaterali meta mqabbla ma 'cross fixation, mingħajr ma nstabu differenzi bejn iż-żewġ kundizzjonijiet attivi.

Is-sejbiet tagħna f'pazjenti skiżofreniċi huma differenti ħafna minn dawk tal-uniku studju ieħor sal-lum, dak ta 'Cuervo-Lombard et al. (2012). Dawn l-awturi sabu attivazzjoni mnaqqsa fil-pazjenti fil-kortiċi frontali medjali u l-precuneus, u wkoll fil-kortiċi prefrontali laterali tax-xellug, il-lobu temporali medjali tax-xellug, u żoni oħra, filwaqt li ma sibna l-ebda evidenza ta 'attivazzjoni mnaqqsa fi kwalunkwe reġjun. Madankollu, hemm spjegazzjoni potenzjali ovvja għal din id-diskrepanza: kif innutat fl-introduzzjoni, is-sejbiet ta’ Cuervo-Lombard et al. (2012) ta’ attivazzjoni kortikali mnaqqsa fil-pazjenti skiżofreniċi nkisbu biss meta analiżi mgħottija bl-użu ta’ limitu mhux ikkoreġut inkisbet biss. impjegat; analiżi korretta tal-moħħ kollu żvelat differenzi bejn il-pazjenti u l-kontrolli biss f'gruppi żgħar li jinsabu f'reġjuni mhux kortikali.

Madankollu, il-pazjenti skiżofreniċi fl-istudju tagħna wrew evidenza ta 'anormalità funzjonali tal-moħħ fil-livell korrett tal-moħħ kollu. Raggruppamenti ta 'differenza sinifikanti dehru kemm fil-memorja-evoking v. non-memorjali tevoka cues u fil-memorja-evoking cues v. kuntrasti ta 'livell baxx, li ħadu l-forma ta' attivazzjoni relattivament akbar fiż-żewġ każijiet. Kif indikat minn Gusnard u Raichle (2001, ara Metodi), l-interpretazzjoni ta 'bidliet relattivi bejn żewġ kompiti attivi tista' tkun diffiċli, iżda s-sejbiet fil-kuntrast bejn awtobijografiċimemorja-sejbiet li jevokaw u linja bażi ta’ livell baxx kienu ċari: kienu jirrappreżentaw falliment ta’ diżattivazzjoni fil-pazjenti f’sitta mis-seba’ gruppi ta’ differenza sinifikanti li ħarġu (il-mudell fis-seba’ raggruppament, fil-kortiċi oċċipitali superjuri, kien wieħed minn attivazzjoni f’reġjun fejn il-kontrolli ma wrew la attivazzjoni u lanqas diżattivazzjoni). Dawn is-seba' raggruppamenti kollha kienu barra r-reġjuni ġeneralment meqjusa li jiffurmaw parti min-netwerk tal-modalità default kif identifikat minn diżattivazzjonijiet fi studji li jużaw ħidmiet li jitolbu attenzjoni (Buckner et al., 2008) jew ibbażati fuq konnettività tal-istat ta' mistrieħ (Yeo et al. ., 2011).

L-interpretazzjoni ovvja ta 'din is-sejba hija li pazjenti skiżofreniċi juru l-falliment tad-diżattivazzjoni barra n-netwerk tal-modalità default waqt it-twettiq ta' kompitu li normalment jattivah. B'mod ċar, madankollu, tali interpretazzjoni tiddependi fuq sa liema punt l-irtirar awtobijografiku jista' jitqies li huwa normalment assoċjat ma' mudell ta' diżattivazzjoni tan-netwerk tal-modalità mhux default. Sfortunatament, din il-mistoqsija hija diffiċli biex twieġeb, peress li l-biċċa l-kbira tal-istudji ta 'tifkira awtobijografika f'suġġetti b'saħħithom ma rrappurtawx diżattivazzjonijiet. Erba’ studji bikrija ta’ recall awtobijografiku bl-użu tal-PET innutaw kemm attivazzjonijiet relatati mal-kompiti (jiġifieri recall > mistrieħ) kif ukoll diżattivazzjonijiet (jiġifieri mistrieħ > recall) (Andreasen et al., 1995; Fink et al., 1996; Gemar et al., 1996; Andreasen et al., 1999), iżda d-daqsijiet tal-kampjuni kienu l-aktar żgħar (7-19-il suġġett) f'dawn l-istudji u l-oqsma ta 'diżattivazzjoni varjaw ħafna. Żewġ studji fMRI biss jidhru li rrappurtaw diżattivazzjonijiet. Ino et al. (2011) eżaminaw 21 suġġett b'saħħithom u sabu attivazzjoni akbar taħt kundizzjoni ta '"ebda ħsieb" milli waqt recall awtobijografiku fil-poli temporali, kortiċi orbitofrontali, insula ta' wara, u porzjonijiet tal-kortiċi bilaterali tan-nofs / superjuri, parietali inferjuri u oċċipitali. Id-diżattivazzjoni kienet osservata wkoll fil-kortiċi tan-nofs taċ-ċingula u fil-precuneus, li testendi fil-kortiċi parietali superjuri. Bado et al. (2014) eżaminaw 18-il suġġett b'saħħithom u sabu attivazzjoni akbar waqt kundizzjoni ta' 'rilassa u tibqa' imqajjmin' milli waqt l-irtirar ta' memorji awtobijografiċi kemm emozzjonali kif ukoll newtrali fil-kortiċi cingulate anterjuri subġenwali, l-istriatum ventrali u ż-żona ipotalamu/settali, u barra minn hekk f' il-lobu parietali inferjuri b'mod bilaterali waqt it-tifkira ta 'memorji emozzjonali. Kollettivament, dawn is-sejbiet jappoġġaw l-idea li t-tifkira awtobijografika hija assoċjata ma 'diżattivazzjonijiet, u hemm ħjiel ta' koinċidenza mas-sejbiet mill-grupp tagħna stess ta 'kontrolli b'saħħithom.

L-unika data rilevanti oħra ġejja minn studju minn DuPre et al. (2016) li fih 31 adult b'saħħtu raw stampi emozzjonali u impenjaw ruħhom fir-recall awtobijografiku, prospettiv, jew ir-raġunament tat-teorija tal-moħħ ibbażat fuq il-kontenut tagħhom. Dejta minn dan l-istudju hija pubblikament disponibbli fuq NeuroVault (https://neurovault.org/collections/ 1866/). Kuntrast ħsieb iġġenerat minnu nnifsu (jiġifieri tgħaqqad it-tliet kundizzjonijiet tal-kompitu) għal linja bażi li tikkonsisti fil-wiri ta 'immaġni scrambled segwita minn agħfas ta' buttuna, raggruppamenti ta 'diżattivazzjoni dehru fir-reġjuni parietali u temporali mhux differenti għal dawk li osservajna fl-istudju tagħna , kif ukoll fil-kortiċi oċċipitali.

Jekk tiġi replikata, is-sejba tal-istudju attwali tal-attivazzjoni tal-modalità default intatta iżda l-falliment tad-diżattivazzjoni barra n-netwerk tal-modalità default fl-iskiżofrenja tidher li għandha żewġ implikazzjonijiet ewlenin għall-patofiżjoloġija tad-disturb. L-ewwel hija li, aktar milli jkun hemm disfunzjoni tan-netwerk tal-modalità default speċifikament fl-iskiżofrenja, jista' jkun li hemm problema aktar ġenerali bid-diżattivazzjoni, li timmanifesta ruħha f'reġjuni differenti (jiġifieri ġewwa jew barra n-netwerk tal-modalità default) skond il-kompitu użat. Din l-aħħar proposta saret biss minn Allen et al. (2019), li jargumentaw li minflok l-iskiżofrenija tkun assoċjata ma’ disfunzjonijiet ‘statiċi’ fil-kortiċi prefrontali u n-netwerk tal-modalità default, fir-realtà, id-disfunzjoni tal-moħħ sottostanti tinvolvi l-bilanċ dinamiku bejn in-netwerks ‘tak positive’ (wieħed minnhom huwa in-netwerk ta' kontroll frontoparietali, eżekuttiv jew konjittiv) u n-network ta' 'task negative' jew default li magħhom huma normalment antikorrelatati (Fox et al., 2005). Allen et al. (2019) ikomplu jirrelataw tali disfunzjoni ma 'bidla fil-bilanċ bejn it-trasmettituri eċċitatorji u inibitorji ewlenin fil-moħħ, glutamate, u GABA, għalkemm l-evidenza għal disfunzjoni fl-aħħar ta' dawn is-sistemi ta 'trasmettitur fl-iskiżofrenja bħalissa hija Slender.

It-tieni, is-sejbiet tal-istudju attwali għandhom x'jaqsmu mal-kwistjoni ta' kemm il-disfunzjoni tan-netwerk tal-mod default tista' tkun ibbażata fuq l-indeboliment konjittiv li jidher fl-iskiżofrenja. Anticevic et al. (2012) irrevedew l-evidenza dwar ir-relazzjoni bejn l-attività tan-netwerk tal-modalità default u l-funzjoni konjittiva f’suġġetti b’saħħithom, u nnutaw li l-attività tan-netwerk tal-modalità default aktar baxxa nstabet li hija assoċjata ma’ prestazzjoni aħjar f’numru ta’ kompiti konjittivi u li livelli ogħla ta’ attività huma korrelata ma' nuqqasijiet ta' attenzjoni. Abbażi ta 'dan huma ssuġġerew li r-rilevanza tad-diżattivazzjoni tan-netwerk tal-mod default għall-konjizzjoni fl-iskiżofrenja ġġustifikat aktar investigazzjoni. S'issa, madankollu, din l-investigazzjoni kienet estremament limitata. F'dak li jidher li huwa l-uniku studju li jindirizza direttament din il-mistoqsija, Ortiz-Gil et al.

(2011) eżaminaw 18-il pazjent skiżofreniku b'indeboliment konjittiv u 19 (relattivament) ippreservati b'mod konjittiv waqt il-prestazzjoni tax-xogħol n-back.memorjakompitu. Sabu li filwaqt li l-pazjenti b'indeboliment konjittiv urew ipoattivazzjoni meta mqabbla mal-pazjenti kkonservati b'mod konjittiv fid-DLPFC u reġjuni oħra, ma dehru l-ebda differenzi fid-diżattivazzjoni bejn iż-żewġ gruppi, anke jekk il-grupp ta 'pazjenti kien kollu wera l-falliment mistenni ta' diżattivazzjoni fil-kortiċi frontali medjali. Is-sejba tal-istudju attwali ta 'attivazzjoni intatta waqt l-irtirar awtobijografiku fl-iskiżofrenja żżid dimensjoni oħra, jekk bħalissa mhix kompletament ċara, għal dan id-dibattitu.

Bħala konklużjoni, l-istudju attwali ma jsib l-ebda evidenza ta 'funzjoni tan-netwerk tal-mod default mibdula fl-iskiżofrenja waqt it-twettiq ta' kompitu li normalment jattivah, recall awtobijografiku. Din is-sejba trid titqies fil-kuntest ta' (a) sejbiet konfliġġenti fl-uniku studju ieħor li juża tali kompitu fl-iskiżofrenja; u (b) in-nuqqas attwali ta' ċertezza li t-tifkira awtobijografika hija assoċjata mad-diżattivazzjoni barra min-netwerk tal-modalità default f'suġġetti b'saħħithom. Studji ulterjuri bl-użu mhux biss awto-bijografikumemorjaiżda forsi wkoll kompiti oħra li jattivaw in-netwerk tal-modalità default u, b'mod kruċjali, li jimpjegaw linja bażi ta' livell baxx sabiex jiġu eżaminati d-diżattivazzjonijiet, ikunu għalhekk mixtieqa. Xi limitazzjonijiet jeħtieġ li jiġu rikonoxxuti. Id-daqsijiet tal-kampjun li impjegajna kienu relattivament żgħar, u huwa possibbli li differenzi ta 'attivazzjoni bejn pazjenti skizofreniċi u kontrolli setgħu ħarġu jekk dawn kienu akbar. Il-pazjenti skiżofreniċi kienu qed jieħdu medikazzjoni antipsikotika, u dan il-fattur ta 'konfużjoni potenzjali mhuwiex faċli li jiġi indirizzat bis-sħiħ fi studju li jagħmel paraguni ma' suġġetti b'saħħithom. Aħna ma kejlux awtobijo-grafikamemorjaprestazzjoni fil-pazjenti u għalhekk hemm mistoqsija mhux imwieġba dwar jekk u sa liema punt attivazzjonijiet (u di-attivazzjonijiet) relatati mal-kompiti ġew influwenzati minn prestazzjoni fqira tal-kompitu.

Materjal supplimentari. Il-materjal supplimentari għal dan l-artikolu jista 'jinstab fuq https://doi.org/10.1017/S0033291719003052.

Appoġġ finanzjarju. Dan ix-xogħol kien appoġġjat minn CIBERSAM u l-Gvern Katalun (2017 SGR 1271 u 2017 SGR 1265). Ukoll permezz ta' għotja mill-Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades: Juan de la Cierva-formación contract (FJCI-2015-25278 lil PF-C) u Għotja għal Proġett ta' Riċerka (FFI2016-77647-C{{8} }P sa PS-P). U mill-Instituto de Salud Carlos III, kofinanzjat mill-Unjoni Ewropea (FEŻR/FSE, 'Investu fil-futur tiegħek'): Kuntratt ta' riċerka Miguel Servet (MSII16/00018 lill-EP-C), kuntratt Rio Hortega (CM15/00024 lil MM-S), u Għotjiet ta’ Proġett ta’ Riċerka (PI18/00877 lil RS, PI18/00880 lil PM).