Inibitur ASK1 fit-terapija tal-mard tal-kliewi kroniku: Minn Bank Sal-Komodina

CKDtaffettwa popolazzjoni kbira ta’ pazjenti madwar id-dinja. Huwa kkaratterizzat minn gradwalitelf tal-funzjoni renalili tirriżultaminn mewt persistenti taċ-ċelluli tal-kliewi, kroniku fiflammazzjoni, ufibrożi, u bħalissa, trattament effettiv biexreverse progressjoni tal-mardahija nieqsa. Fl-istudju riċenti minn Badalet al. (1), l-awturi eżaminaw l-effetti terapewtiċi tal-inibitur tal-kinase 1 li jirregola s-sinjal tal-apoptożi (ASK1) selonsertib f'glomerulosclerosis ikkawżata minn pressjoni għolja u telf tal-funzjoni tal-kliewi, li jistgħu jiżdiedu flimkien ma 'enalapril inibitur tal-enzima li jikkonvertu angiotensin (ACEi). Ir-riżultati tagħhom jitfgħu dawl ġdid fuq l-applikazzjoni klinika potenzjali tal-inibitur ASK1 fit-trattament tal-CKD.

Agħfas HAWN BIEX TIKSEB FORMULAZZJONI ERBALI CISTANCHE GĦAL CKD

ASK1/MAP3K5, membru tal-familja tal-proteina kinase kinase kinase attivata minn mitoġenu, ġie identifikat li għandu rwol indispensabbli fil-mewt taċ-ċelluli kkaġunata mill-istress u ċ-ċitokini, il-proliferazzjoni taċ-ċelluli aberranti u l-fibrożi fl-aħħar żewġ deċennji. L-attivazzjoni ASK1 sseħħ prinċipalment waqt kundizzjonijiet patoloġiċi meta thioredoxin ta 'proteina li tirrispondi għar-redox tonqos milli trażżan wara li jinkiser il-bilanċ redox ċellulari. Il-mogħdijiet attivati ​​downstream jinkludu p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) u c-Jun amino-terminal kinase, li huma relatati mill-qrib ma 'diversi mard f'diversi tipi ta' ċelluli (Figura 1). Fit-tumuri, l-attivazzjoni ASK1 tista 'twassal għal apoptożi ta' ċelluli tal-kanċer, amplifikazzjoni tal-produzzjoni taċ-ċitokini f'ċelloli immuni assoċjati mat-tumur (primarjament makrofaġi), u degradazzjoni tal-proteina tal-junction endoteljali VE-cadherin biex tippromwovi t-trasmigrazzjoni tal-makrofagi (2). Fil-fwied, l-inibizzjoni ta 'ASK1 mill-inibituri tagħha tista' tnaqqas l-infjammazzjoni tal-fwied u ttejjeb il-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku. Huwa rrappurtat ukoll li l-attivazzjoni ASK1 hija essenzjali għall-ipertrofija kardijaka, li hija vverifikata f'mudell murini ta 'pressjoni għolja indotta minn Ang II bl-użu ta' inibitur ASK1 selonsertib. Barra minn hekk, kemm l-inibizzjoni farmakoloġika kif ukoll ġenetika ta 'ASK1 fil-ġurdien jrażżnu l-iżvilupp ta' fibrożi pulmonari indotta minn bleomycin (3).

Fil-kliewi, ASK1 juri wkoll l-effett tremend tiegħu fuq il-korriment u r-regolazzjoni tal-fibrożi. Diversi studji in vitro indikaw ir-rwol ta 'ASK1 fl-apoptosi indotta mill-istress ossidattiv ta' ċelluli differenti tal-kliewi tal-marini, inklużi ċelluli mesanġjali, podoċiti u ċelluli epiteljali tubulari (4). Barra minn hekk, studji in vivo vverifikaw l-importanza ta 'ASK1 fl-AKI u t-tiswija (5). Fiż-żewġ mudelli ta 'iskemija/riperfużjoni u ta' ostruzzjoni tal-ureter unilaterali, il-ġrieden Ask12/2 wrew effett protettiv fuq il-ħsara renali b'attivazzjoni mnaqqsa ta 'p38 MAPK u c-Jun amino-terminal kinase meta mqabbla ma' ġrieden tat-tip selvaġġ. GS-444217, inibitur selettiv ta' molekula żgħira ta' ASK1, inaqqas b'mod sinifikanti l-iskemija/riperfużjoni u l-AKI indotta mill-ostruzzjoni tal-ureter unilaterali fil-firien. ASK1 huwa nnutat b'mod speċjali li jimmedja ħsara renali u fibrożi f'CKDs, inkluż mard tal-kliewi dijabetiku (DKD). ASK1 huwa attivat minn glukożju għoli u l-prodotti aħħarija avvanzati tiegħu ta 'glycation kemm in vivo kif ukoll in vitro, li jirriżultaw f'attivazzjoni tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni MAPK p38 u fibrożi renali (4). Notevolment, f'bijopsiji renali minn pazjenti b'DKD, il-mogħdija ASK1 hija attivata kemm fil-kompartimenti glomerulari kif ukoll tubulari. Barra minn hekk, GS-444217 jista' jnaqqas l-albuminurja u jtejjeb karatteristiċi patoloġiċi oħra ta' DKD bħal glomerulosclerosis, telf ta' podoċiti, u fibrożi tubulointerstizjali fil-ġrieden db/db eNOS–/– (6).

Ir-rwol patoloġiku universali tal-attivazzjoni ASK1 jispira entużjażmu biex jiġu żviluppati inibituri ASK1 għat-terapija, u selonsertib ġie ttestjat fi ftit provi kliniċi (Tabella 1). Huwa notevoli li bħala inibitur ta 'molekula żgħira ta' l-ewwel fil-klassi, selettiv u qawwi ta 'ASK1, selonsertib huwa kkonfermat li huwa sigur u tollerat tajjeb f'bnedmin b'saħħithom (7). Ġie ttestjat prinċipalment għat-trattament ta 'mard fibrotiku bħal DKD (8), steatohepatitis mhux alkoħoliku (NASH) (9-11), u pressjoni għolja arterjali pulmonari (12). Fi prova klinika ta’ fażi 2 biex tiġi evalwata s-sigurtà u l-effikaċja ta’ selonsertib f’adulti b’DKD moderata għal avvanzata refrattorja għat-trattament, minkejja li r-riżultati ma laħqux l-endpoint primarju tal-effikaċja (l-ebda differenza sinifikanti ta’ eGFR medja bejn selonsertib u gruppi tal-plaċebo fi 48 ġimgħa) , analiżi post hoc wrew li selonsertib jidher li jnaqqas it-tnaqqis tal-funzjoni tal-kliewi wara li aġġusta d-differenzi eGFR konfużi fi 48 ġimgħa relatati mal-inibizzjoni tas-sekrezzjoni tal-krejatinina minn selonsertib (8). Sadanittant, il-prova klinika ta 'fażi 2 ta' selonsertib imwettqa f'pazjenti b'NASH u fibrożi stadju 2-3 turi l-effett promettenti tagħha fuq it-tnaqqis tal-fibrożi tal-fwied (9). Sfortunatament, żewġ provi randomised, double-blind, ikkontrollati bil-plaċebo, ta’ fażi 3 ta’ monoterapija ta’ selonsertib ma wrew l-ebda effett antifibrotiku f’pazjenti b’bridging 1fibrosis jew ċirrożi kkumpensata minħabba NASH, li wasslu għat-terminazzjoni taż-żewġ provi (10)

Ir-raġuni għall-falliment ta 'dawn il-provi kliniċi tibqa' oskura. Possibbiltà waħda hija li l-korrimenti fil-bnedmin huma aktar ikkumplikati meta mqabbla ma 'annimali gerriema u jistgħu jinvolvu mogħdijiet żejda minbarra l-attivazzjoni ASK1. Pereżempju, fi studju minn Sledz et al., selonsertib inibixxi l-aggregazzjoni tal-plejtlits tal-marieni iżda mhux tal-bniedem (13). Bl-istess mod, il-monoterapija ta' selonsertib trażżan il-fibrożi fi studji prekliniċi ta' mudelli murini iżda falliet fi provi kliniċi umani. F'dan il-każ, aktar riċerka preklinika hija meħtieġa biex tidentifika l-mekkaniżmi żejda potenzjali fil-bnedmin meta mqabbla mal-ġrieden, u t-terapija kombinata ta 'inibitur ASK1 ma' mediċini oħra tista 'tkun mogħdija ġdida għal selonsertib biex jaħdem għat-trattament tal-fibrożi.

F'din il-ħarġa ta' Kidney360, Badal et al. jipprovdu evidenza ġdida għat-trattament kombinat potenzjali ta' inibitur ASK1 ma' ACEi enalapril (1). F'mudell ta 'far glomerulosclerosis ipertensiv CKD (5/6 nefrectomy jew 5/6 Nx), huma evalwaw is-severità tal-iżvilupp tal-glomerulosclerosis fil-firien b' selonsertib, enalapril, kombinazzjoni (selonsertib1enalapril), u kontrolli mhux ittrattati. Għalkemm selonsertib jew enalapril waħdu jistgħu jtaffu l-induzzjoni tal-krejatinina fis-serum jew BP sistolika aktar baxxa u albuminurja, rispettivament, it-trattament kombinat naqqas b'mod sinifikanti glomerulosclerosis, tnaqqis fil-funzjoni renali, telf ta 'podocyte, u apoptożi renali ġenerali meta mqabbla ma' monoterapija. Ir-riżultati tagħhom jindikaw li selonsertib u ACEi jistgħu joffru protezzjoni minn ħsara renali kronika permezz ta 'mogħdijiet differenti (Figura 1) jew jaħdmu fuq ċelluli renali differenti. Selonsertib ma jaffettwax l-emodinamika sistemika jew renali iżda jista' jinibixxi l-apoptożi taċ-ċelluli renali. Sadanittant, enalapril ma jrażżanx l-apoptosi taċ-ċelluli iżda jnaqqas l-infiltrazzjoni tal-makrofagi u jnaqqas il-BP sistolika. B'mod ġenerali, jipprovdi evidenza prospettiva għal provi kliniċi futuri biex jikkombinaw ACEi ma selonsertib f'pazjenti CKD bi glomerulosklerożi ipertensiva.

Madankollu, għad hemm xi tħassib kritiku li jrid jiġi indirizzat qabel ma nimxu 'l quddiem. L-ewwelnett, għandu jiġi nnutat li dawn ir-riżultati kollha għadhom ibbażati fuq mudelli ta 'annimali gerriema. ACEi jista 'jinibixxi l-fibrożi renali billi jrażżan mogħdijiet differenti (Figura 1) (14), bħal mogħdijiet TGF-b jew mogħdijiet WNT/b-catenin, li jistgħu jirregolaw aktar espressjonijiet tal-ġeni varji, inklużi infjammazzjoni u transizzjoni epiteljali/mesenkimali (EMT) relatati ġeni. Għalkemm ir-rwol ta 'EMT komplut in vivo fil-fibrożi tal-kliewi ġie dubitat, xi studji jimplikaw li EMT parzjali (ċelluli epiteljali li jesprimu xi markaturi mesenkimali u b'bidla parzjali fil-fenotip) jistgħu potenzjalment jirregolaw l-attivazzjoni tal-fibroblasti u l-induzzjoni tal-fibrożi. Madankollu, mhux magħruf jekk dawn il-mogħdijiet humiex involuti fir-regolamentazzjoni żejda tal-iżvilupp tal-fibrożi renali fil-bnedmin flimkien mal-attivazzjoni ASK1. It-tieni, aktar analiżi tad-dejta tar-riżultati tal-provi kliniċi preċedenti tipprovdi xi informazzjoni ġdida? Fil-prova klinika tad-DKD ta' fażi 2, il-pazjenti rċevew ukoll trattament tradizzjonali (ACEis jew imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin) flimkien ma' plaċebo jew selonsertib (8). Għalkemm l-ACEis u l-imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin kollha jimmiraw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone, hemm xi differenza bejniethom meta jintużaw flimkien ma' selonsertib? Barra minn hekk, fil-prova klinika tal-fażi 3 għal NASH (10), xi pazjent ħa ACEi waqt it-trattament, u kif kien l-effett ta' selonsertib fuqhom meta mqabbel ma' oħrajn? It-tielet, mhux magħruf jekk l-effett kombinat ta' ACEi u selonsertib huwiex limitat għal CKD indotta minn pressjoni għolja. Huwa rrappurtat li polimorfiżmi nukleotidi singoli fil-ġene Ask1 huma relatati mill-qrib mas-sensittività għall-insulina (15). Din tkun raġuni għall-falliment tal-monoterapija ta' selonsertib f'pazjenti DKD? Minħabba li ACEi intwera li jnaqqas il-fibrożi tal-fwied (9), nistgħu nistennew effett aktar b'saħħtu mill-intervent ta' kombinazzjoni ACEi/selonsertib għal NASH ukoll?

Għalkemm għall-inibituri ASK1 it-triq minn bank għall-komodina tidher dejqa wara l-provi kliniċi falluti, l-istudju minn Badal et al. (1) jissuġġerixxi li jista 'jsib mod ġdid biex jirnexxi fit-terapija waqt li jaħdem flimkien ma' mediċini oħra. Madankollu, aktar provi kliniċi għandhom jiddependu fuq aktar studji prekliniċi biex jiġu identifikati l-mogħdijiet potenzjali żejda fil-bnedmin u analiżi mill-ġdid tad-dejta klinika eżistenti biex tiġi identifikata aktar evidenza għall-użu kombinat ma' ACEi.

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Agħfas HAWN BIEX IKseb ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-INFEZZJONI TAL-KLIEI