Terapija Antianġjoġenika fin-Nefropatija Dijabetika: Xabla b'żewġ ixfar (Reviżjoni)

edmund.chen@wecistanche.com

Astratt. Id-dijabete u l-kumplikazzjonijiet assoċjati magħha qed isiru theddida globali serja u piż dejjem jiżdied għas-saħħa tal-bniedem u s-sistemi tal-kura tas-saħħa. In-nefropatija dijabetika (DN) hija l-kawża primarja tal-istadju finalimard tal-kliewi. L-anġjoġenesi anormali hija stabbilita sew biex tkun implikata fil-morfoloġija u l-patofiżjoloġija tad-DN. Fatturi li jippromwovu jew jinibixxu l-anġjoġenesi jservu rwol importanti fid-DN. Fir-reviżjoni preżenti, il-kwistjonijiet attwali assoċjati mal-mard vaskulari fid-DN huma enfasizzati, u l-isfidi fl-iżvilupp tat-trattamenti huma diskussi.

Kliem ewlieni:anġjoġenesi anormali, tippromwovi anġjoġenesi, jinibixxi anġjoġenesi, terapija antianġjoġenika, mard tal-kliewi

IntroduzzjoniIn-nefropatija dijabetika (DN) hija klinikament definita bħala mikroalbuminurja bi jew mingħajr feriti mikrovaskulari jew anġjopatiji oħra, segwita minn żieda gradwali fil-firxa ta’ proteinurja u tnaqqis fir-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari, f’pazjent b’dijabete fit-tul (1). ). DN hija l-kawża primarja ta 'kronikumard tal-kliewi(CKD) li tirriżulta fi progressivarenaliipofunzjoni, b'~50 fil-mija tal-pazjenti li javvanzaw għal mard renali fl-aħħar stadju (ESRD) fl-Istati Uniti (2,3). Studji fuq DN jindikaw li 20-30 fil-mija tal-pazjenti bid-dijabete tat-tip I u II se javvanzaw għal CKD u eventwalment jistgħu javvanzaw għal ESRD (4,5). Il-ħsara strutturali lill-barriera tal-filtrazzjoni glomerulari, kif ukoll il-proteinurja hija l-karatteristika primarja tad-DN, minbarra alterazzjonijiet ultrastrutturali, tħaxxin tal-membrana tal-kantina glomerulari, espansjoni tal-matriċi mesanjali, glomerulosklerożi nodulari, hyalnosi arterjolari, fużjoni tal-proċess tas-sieq podoċiti, u distakk (6). L-okkorrenza ta’ dawn il-korrimenti hija dovuta għall-iżbilanċ bejn il-fatturi distruttivi (bħal prodotti aħħarija avvanzati ta’ glycation, radikali ħielsa, aġenti immuni, u molekuli pro-infjammatorji u pro-fibrotiċi) u fatturi protettivi (bħal aġenti anti-infjammatorji, anti molekuli -ROS, u molekuli anti-fibrotiċi) fil-kliewi(7‑11).

CISTANCHE SE TTEJJEB IL-MARD TAL-KLIEWA/KLIEWA

Għalkemm iċ-ċelluli mesanġjali glomerulari u l-podoċiti huma meqjusa bħala l-medjaturi primarji tad-DN, il-ħsara tas-sistema mikro-vaskulari kkawżata mid-dijabete sservi wkoll rwol ewlieni fil-patoġenesi. Simili għar-retinopatija dijabetika, bijopsija f'pazjenti b'dijabete tat-tip 1 wriet żieda fid-densità kapillari glomerulari u numru akbar ta 'arterioli efferenti glomerulari kkawżati minn neovaskularizzazzjoni glomerulari (12,13). Barra minn hekk, l-espressjoni glomerulari ta 'fatturi ta' tkabbir vaskulari, inklużi angiogenin u fattur ta 'tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) tiżdied (12,14,15), li jista' jikkawża DN billi jippromwovi tnixxija vaskulari u jnaqqas ir-reżistenza elettrika transendoteljali (14,16).

Fil-preżent, it-trattament tad-DN huwa primarjament immirat biex jikkontrolla l-livelli tal-glukożju fid-demm u jbaxxi l-pressjoni tad-demm bl-użu ta 'tipi speċifiċi ta' mediċini għall-pressjoni tad-demm li jimblokkaw is-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). Inibituri RAAS intwerew li juru protezzjoni renali f'pazjenti b'DN, iżda mhux dejjem huwa ċert jekk l-effikaċja tagħhom hijiex biżżejjed. Bl-istess mod, fi provi kliniċi kbar, kontroll strett tal-glukożju fid-demm wassal għal benefiċċji inkonsistenti għal pazjenti bimard tal-kliewi. Għalhekk, ladarba jseħħ DN ovvju, minbarra l-użu ta 'inibituri RAAS biex jikkontrollaw il-pressjoni tad-demm u l-glukożju fid-demm, terapiji speċifiċi għall-mekkaniżmi sottostanti huma wkoll meħtieġa biex jipprevjenu li DN jiżviluppa f'ESRD. F'diversi esperimenti fuq l-annimali, intweriet li l-anġjoġenesi hija mira potenzjali għat-trattament bikri tad-DN. VEGF huwa l-medjatur primarju ta' anġjoġenesi glomerulari dijabetika anormali. Għalkemm l-effetti ta’ benefiċċju ta’ antikorpi anti-VEGF ġew ikkonfermati f’esperimenti fuq annimali dijabetiċi, evidenza bażika u klinika reċenti ssuġġeriet li l-imblukkar tas-sinjalar tal-VEGF jista’ jwassal għal proteinurja urenalimikroanġjopatija trombotika (17), li tindika l-importanza tal-livelli normali ta’ VEGF fil-kliewi. Għalhekk, it-trattament anti-anġjoġeniku tad-DN għandu jelimina r-rispons anġjoġeniku eċċessiv tal-glomeruli mingħajr ma jaċċellera l-ħsara endoteljali. Xi fatturi anti-anġjoġeniċi endoġeni, bħal tebgħa tat-tumur u endostatin, jinibixxu l-attivazzjoni eċċessiva taċ-ċelloli endoteljali iżda ma jimblukkawx speċifikament it-trasduzzjoni tas-sinjal ta 'VEGF. Barra minn hekk, il-fattur ġdid anti-anġjoġeniku vasohibin-1 (VASH1) derivat mill-endotelju jtejjeb it-tolleranza għall-istress u s-sopravivenza taċ-ċelloli endoteljali u jinibixxi l-anġjoġenesi eċċessiva. Dawn il-fatturi anti-anġjoġeniċi intwerew li jinibixxu proteinurja u bidliet glomerulari f'mudelli ta' ġrieden dijabetiċi (18). Għalhekk, trattamenti anti-anġjoġeniċi b'kandidati ta 'mediċina promettenti jistgħu jtejbu l-pronjosi renali ta' pazjenti b'DN bikri. Fir-reviżjoni preżenti, il-formazzjoni u l-kawżi possibbli ta 'anġjoġenesi anormali fid-DN huma miġbura fil-qosor, u jiġu diskussi għażliet ta' trattament integrati relatati, bil-għan li jiġu enfasizzati toroq ġodda potenzjali għal riċerka futura u trattament kliniku.

Anġjoġenesi anormali fid-DNL-anġjoġenesi tirreferi għall-proċess fiżjoloġiku u patoloġiku ta 'neovaskularizzazzjoni bbażat fuq bastimenti diġà preżenti. Huwa assoċjat ma 'embrijoġenesi, fejqan tal-feriti, tkabbir tat-tumur u metastasi, aterosklerożi, u mard infjammatorju tal-bniedem (19). L-anġjoġenesi anormali hija dejjem assoċjata mal-morfoloġija u l-patofiżjoloġija tad-DN. Inizjalment, kien irrappurtat li l-formazzjoni ta 'vini tad-demm ġodda fil-glomeruli ta' pazjenti bid-dijabete tat-tip I u II irrappreżentat anġjoġenesi anormali (12,20,21), u vini anormali ġew skoperti fiż-żona tat-trofof glomerulari, il-arblu vaskulari glomerulari , u l-kapsula ta 'Bowman (21,22). Numru kbir ta 'fatturi proanġjoġeniċi u anti-anġjoġeniċi huma involuti fir-regolazzjoni tal-anġjoġenesi, inklużi VEGF, angiopoietins, fatturi ta' tkabbir tal-fibroblasti (FGFs), fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni-1 (TGF-1) u ephrin, fost oħrajn.

CISTANCHE SE TTEJJEB INSUFFIRIMENT TAL-KLIEI/RENALI

Fatturi proanġjoġeniċi VEGFs. Kif jidher fit-Tabella I, VEGF jew VEGF-A huwa induttur kritiku tal-anġjoġenesi, u l-espressjoni tiegħu fil-glomerulus hija involuta fil-patoġenesi tad-DN. Ġie ssuġġerit li l-proteina regolata bl-ossiġnu 150 kDa (ORP150) tista 'tkun involuta fl-iżvilupp ta' proteinurja billi tirregola s-sekrezzjoni ta 'VEGF fid-DN, peress li l-espressjoni ORP150 hija regolata 'l fuq f'pazjenti b'DN (23). Imblokk tas-sinjalar tal-VEGF bl-inibitur tat-tyrosine kinase tar-riċettur pan-VEGF, SU5416, tejjeb l-albuminurja dijabetika (tip II) f'mudell tal-ġurdien (24). L-għoti ta' antikorpi newtralizzanti kontra l-VEGF f'annimali dijabetiċi tat-tip I u II naqqset il-proteinurja u l-ipertrofija glomerulari (16,25,26). Trattament b'resveratrol, polifenol b'attività anti-anġjoġenika, naqqas iż-żieda fid-dijametru glomerulari, akkumulazzjoni tal-mesanġju, ħxuna tal-membrana tal-kantina glomerulari, u fibrożi renali f'mudell ta' far DN, billi naqqas l-espressjoni ta' fatturi pro-anġjoġeniċi, bħal VEGF (27). Chemerin huwa fattur taċ-ċelluli tax-xaħam li jipparteċipa fir-regolazzjoni tal-infjammazzjoni. Studju preċedenti rrapporta li l-espressjoni ta 'chemerin u VEGF kienet assoċjata ma' fatturi infjammatorji ufunzjoni renalif'mudell ta' far DN (28). Injezzjonijiet intravitreali ta 'inibituri VEGF jistgħu jwasslu għal tnaqqis kroniku fil-funzjoni renali(29). Barra minn hekk, l-attivazzjoni tar-riċettur 2 attivat mill-protease (PAR2) ġeneralment tista’ taggrava d-dijabete.mard tal-kliewi, iżda PAR2 jista 'jipproteġi kontra inibitur VEGF indottħsara fil-kliewi (30).

Il-ġene VEGF-A jipproduċi ħames sottotipi assoċjati mill-qrib permezz ta' splicing alternattiv, u l-aktar speċi espressa b'mod abbundanti hija VEGF-A165, li tikkodifika glikoproteina b'omoloġija ta' 20 fil-mija mal-ktajjen A u B tal-fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlits (PDGF) (31) ). L-espressjoni tal-ġeni VEGF-A tal-kliewi tiżdied fl-istadji bikrija u tibqa' għolja fl-istadji aktar tard tad-dijabete fil-firien (32). Kien hemm riżultati kontroversjali rigward l-espressjoni ta' VEGF-A fil-glomeruli tad-DN. Analiżi immunoistokimika tal-bijopsija tal-kliewi wriet li l-espressjoni tal-VEGF-A fil-glomeruli żdiedet fl-istadji bikrija tad-DN (33). Madankollu, l-espressjoni ta 'VEGF-A mRNA fil-glomeruli ta' pazjenti b'DN naqset permezz ta 'analiżi ta' microarray oligonucleotide (34). Iż-żieda fl-espressjoni ta' VEGF-A fis-serum ta' pazjenti bid-dijabete tat-tip II hija assoċjata ma' kontroll tal-glukożju fid-demm, livelli għoljin ta' proteina C-reattiva sensittiva, u proteinurja, li jissuġġerixxi li VEGF-A huwa bijomarkatur ta' infjammazzjoni u nefropatija dijabetika ( 35). Il-livelli ta' VEGF-A fis-serum huma korrelatati b'mod sinifikanti ma' fattur-1 li jinduċi mill-ipoksja (HIF-1) u fattur ta' tkabbir simili għall-insulina-1 (IGF-1), li huwa ipotetizzat li huwa assoċjat mal-patoġenesi tad-DN (36). Ġrieden defiċjenti VEGF-A eterozigoti speċifiċi għall-podoċiti wrew proteinurja u ħsara endoteljali glomerulari simili għal preeclampsia, filwaqt li ġrieden li jesprimu żejjed VEGF-A165 speċifiċi għall-podoċiti wrew glomerulopatija kollass impressjonanti sinifikanti (37). VEGF-A inaqqas il-livelli tal-fattur H tal-kompliment inibitorju fil-kliewi,u din l-alterazzjoni ġenetika magħrufa hija karatteristika ta 'mikroanġjopatija trombotika ereditarja, li tissuġġerixxi li VEGF-A huwa involut fir-regolamentazzjoni lokali tas-sistema komplementari (38). Taħt il-kontroll tal-promotur -l antitripsin, fniek transġeniċi li jesprimu VEGF-A165 fil-kliewiu l-fwied wera wkoll proteinuria progressiva u disfunzjoni renali, iperplażja kapillari glomerulari bikrija u ipertrofija tal-podoċiti, sklerożi glomerulari tard u kollass tal-villus glomerulari (39).

Eremina et al (40) sabu li meta l-ġene VEGF-A tħassar kondizzjonali mill-podoċiti tal-ġrieden adulti, ġiet osservata żieda fil-proteinurja, trombu u okklużjoni taċ-ċirku kapillari fil-kapillari u nefħa taċ-ċelluli endoteljali, li hija simili għal mikroanġjopatija trombotika renali. (40). Min-naħa l-oħra, espressjoni żejda ta 'VEGF-A f'podoċiti ta' ġrieden transġeniċi adulti twassal għal proteinurja, tkabbir glomerulari, tħaxxin tal-membrana tal-kantina glomerulari, espansjoni mezanġjali, u għajbien tal-podoċiti (41). Barra minn hekk, l-espressjoni żejda ta 'VEGF-A mutant, li tistimula b'mod selettiv VEGFR-2, twassal għal espansjoni tal-matriċi mesanġjali u proliferazzjoni taċ-ċelluli endoteljali (42). Fi studju ikkontrollat ​​b'każ, intwera li VEGF-A fis-serum kien aktar preferibbli minn dak fil-plażma bħala markatur li jirrifletti l-kontroll tad-dijabete f'pazjenti bid-dijabete tat-tip II peress li porzjon kbir ta' VEGF-A huwa derivat mill-plejtlits (35).Korriment fil-kliewiġiet parzjalment evitata bl-użu ta' DAVIT, estratt naturali ta' Vaccinium myrtillus (blueberry) u Hippophae Rhamnoides (buckthorn tal-baħar), minħabba l-alterazzjoni ta' splicing VEGF-A fit-tip II DN, partikolarment bid-delphinidin (43).

VEGF huwa fattur tat-tkabbir li jgħaqqad l-eparina speċifiku għaċ-ċelloli endoteljali vaskulari biex jippromwovi l-anġjoġenesi in vivo (44). VEGF-A iżid il-permeabilità vaskulari u l-kimotassi tal-monoċiti (45,46). VEGF-A jeħel mar-riċettur tat-tyrosine kinase VEGFR-1 (Flt-1) u VEGFR-2 (KDR/Flk-1), u jattivahom (47). Is-sinjal anġjoġeniku ġej primarjament mill-irbit ta' VEGF-A ma' VEGFR-2, filwaqt li VEGFR-1 jista' jintuża bħala regolatur negattiv ta' VEGF-A, tal-inqas taħt ċerti kundizzjonijiet, bħall-embrijoġenesi (1). Barra minn hekk, l-attivazzjoni ta 'VEGFR-2 jinibixxi l-apoptosi taċ-ċelloli endoteljali permezz ta' mogħdija PI3K Akt (48). L-effett sinerġistiku ta' l-ipergliċemija u ż-żieda fil-livelli ta' VEGF-A fil-glomerulopatija dijabetika jista' jiġi spjegat mill-ipoteżi unika ta' 'separazzjoni ta' VEGF-endothelial nitric oxide (NO)' (49,50). VEGF-B huwa espress prinċipalment fiċ-ċelloli tubulari medullari tal-kliewi, iżda mhux fil-glomeruli, u r-riċettur tiegħu, VEGFR-1, huwa espress fiċ-ċelloli endoteljali (51). L-inibizzjoni ta 'VEGF-B tista' tipprevjeni bidliet istoloġiċi u disfunzjoni renali fil-ġrieden dijabetiċi, u partikolarment timblokka l-lipotossiċità tal-podoċiti u ttejjeb ir-reżistenza għall-insulina (52).

CISTANCHE SE TTEJJEB L-INFEZZJONI TAL-KLIEI/KLIEWA

Angiopoietins (Angs). L-angs huma familja ta 'fatturi ta' tkabbir vaskulari li jirregolaw ir-rimodeling vaskulari, il-maturazzjoni u l-istabbiltà. Il-familja Angs tinkludi Ang1, Ang2 u Ang4 (ġene omologu uman tal-ġrieden Ang3), u jinteraġixxu mar-riċetturi tat-tyrosine kinase (Tie1 u Tie2). Is-sinjalar Ang‑Tie huwa involut fi proċessi differenti ta 'żvilupp vaskulari u remodeling f'mard differenti. Angiotensin-converting enzyme (ACE) tirregola wkoll ir-reattività vaskulari billi tirregola l-produzzjoni ta 'nitric oxide (NO) (53,54). Fi ġrieden dijabetiċi tat-tip 1 indotti minn streptozotocin (STZ), l-alterazzjoni tal-ambjent tal-fatturi tat-tkabbir vaskulari tinkludi tnaqqis fil-livelli Ang1, żieda fil-livelli VEGF-A, tnaqqis fl-espressjoni solubbli ta 'VEGFR1, u żieda fil-fosforilazzjoni ta' VEGFR2 (55) . Din l-alterazzjoni hija akkumpanjata minn proteinurja sinifikanti, ipertrofija renali, iperfiltrazzjoni, bidliet ultrastrutturali tal-glomeruli u anġjoġenesi anormali (55). It-tnaqqis ta' Ang1 li jista' jinduċi għal podoċiti jista 'jnaqqas il-proteinurja b'70 fil-mija u jipprevjeni l-proliferazzjoni ta' ċelluli endoteljali glomerulari indotti mid-dijabete (55). Il-livelli ta' Ang2 jiżdiedu b'mod sinifikanti f'mudelli ta' firien injettati bl-STZ u f'pazjenti dijabetiċi (56). Proteina tal-matriċi oligomerika tal-qarquċa (COMP)-Ang1, varjant Ang1 sintetiku solubbli, stabbli u qawwi, tista 'fosforila r-riċettur Tie2 u Akt, u tippromwovi l-anġjoġenesi in vitro u in vivo (57). Lee et al (58) sabu li l-kunsinna ta 'COM-Ang1 f'mudell tad-dijabete tat-tip 2 naqqset id-dilatazzjoni tal-mesanġjali, it-tħaxxin tal-membrana tal-kantina, u proteinurja, u tejbet b'mod sinifikanti l-ipergliċemija (58). Il-kunsinna mill-ġdid ta 'Ang1 żiedet il-fosforilazzjoni ta' ser1177 ta 'endotelju nitric oxide synthase biex jinżammu livelli ta' NO, u għalhekk, l-integrità ta 'ċelluli kapillari u endoteljali (59,60). L-espressjoni żejda ta 'Ang1 speċifiku għall-podoċiti tikkontribwixxi għall-istabbiltà tal-kapillari, b'mod parallel mal-proliferazzjoni mnaqqsa ta' ċelluli endoteljali glomerulari f'DN (55,61).

FGFs.Ġie ssuġġerit li FGF-1 għandu attività ta 'benefiċċju anti-infjammatorja u protettiva tal-kliewi in vivo. FGF1 rikombinanti inibixxi b'mod sinifikanti l-infjammazzjoni tal-kliewi, il-ħsara glomerulari u tubulari, u l-insuffiċjenza renali fil-ġrieden dijabetiċi tat-tip I u II (62). FGF1 jista 'jikkoreġi l-ipergliċemija fit-tip II, iżda mhux fil-ġrieden dijabetiċi tat-tip I (62,63). L-amministrazzjoni ta 'FGF21 tista' tipprevjeni l-akkumulazzjoni tal-lipidi renali, stress ossidattiv, infjammazzjoni, u fibrożi fil-ġrieden wara trattament b'aċidi grassi eċċessivi jew STZ (64). L-RNA ċirkolari, CIRC_0080425, żied b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' FGF11, permezz ta' rbit kompetittiv ma' miR-24-3p, indirettament promoss DN (65). FGF21 jirregola b'mod negattiv il-proċess EMT medjat mis-sinjalar TGF--MDM2/Smad2/3 billi jattiva l-mogħdija ta' sinjalazzjoni Akt/MDM2/p53, sabiex tipprevjeni l-fibrożi renali fid-DN (66). Bil-maqlub, fid-DN, il-livelli tas-serum FGF21 huma assoċjati mas-severità tal-proteinurja u t-telf mgħaġġel tar-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari, li tista' tkun bijomarkatur ta 'pronjosi ħażina (67). Il-livelli ta' FGF21 fis-serum huma assoċjati mill-qrib ma' l-okkorrenza ta' nefropatija f'pazjenti dijabetiċi tat-tip II u huma tbassir indipendenti ta' telf funzjonali tal-kliewi (68). FGF21 huwa espress f'ċelluli mesanġjali glomerulari u f'ċelluli epiteljali tubulari renali ta 'ġrieden dijabetiċi (69), u l-imblukkar tal-espressjoni ta' FGF21 jista 'jaggrava l-fibrogenesis f'ċelluli mesanġjali indotti minn glucose għoli (70).

Fatturi assoċjati mad-dijabete jistgħu jaffettwaw il-livelli ta' FGF23 fil-plażma, li huma assoċjati mal-progressjoni ta' CKD (71). Livelli għoljin ta 'FGF23 jidhru li jikkontribwixxu għal riskji kardjovaskulari u ta' mortalità miżjuda f'pazjenti bid-dijabete tat-tip II, u dan ir-riskju jiżdied b'mod sinifikanti f'DN (72). Għalhekk, is-sinjalar FGF/FGFR f'DN huwa aktar probabbli li jinduċi fibrożi. Ir-rwol tagħhom fl-anġjoġenesi mhuwiex dirett iżda minflok medjat permezz tar-regolamentazzjoni tal-membri tal-familja RTK, bħal riċetturi Eph u PDGFRs (73). TGF-1 . F'esperimenti fuq l-annimali, l-anti-korpi newtralizzanti TGF-1 u l-inibituri tat-trasduzzjoni tas-sinjali TGF-1 jistgħu jtaffu b'mod effettiv il-fibrożi renali DN (74). Madankollu, studju kliniku ta 'antikorpi newtralizzanti TGF-1 naqas milli jipprova effett suffiċjenti fuqfunzjoni renalif'DN (74).

Inibituri ta' l-anġjoġenesi Proteini ta' sekrezzjoni taċ-ċelluli. (i) Fattur derivat mill-epitelju tal-pigment (PEDF).PEDF l-ewwel ġie ppurifikat miċ-ċelluli epiteljali tal-pigment tar-retina tal-bniedem (75) u ġie identifikat aktar bħala membru tal-familja tal-inibitur tas-serine protease (Serpin) (76). Dawson et al (77) sabu li l-PEDF inibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelloli endoteljali b'mod dipendenti fuq id-doża. Għalhekk, PEDF huwa meqjus bħala l-inibitur tal-anġjoġenesi endoġenu l-aktar qawwi. It-tqabbil tal-kontenut ta’ PEDF fl-umoriżmu milwiema ta’ pazjenti b’retinopatija dijabetika proliferattiva (PDR) u mhux PDR wera li l-livelli ta’ PEDF fl-ewwel naqsu b’mod sinifikanti, u dan issuġġerixxa li PEDF kien l-inibitur primarju ta’ anġjoġenesi anormali fit-tessuti okulari umani (78). ). L-espressjoni żejda ta 'PEDF fil-ġrieden transġeniċi tista' effettivament tinibixxi n-neovaskularizzazzjoni tar-retina (79). L-espressjoni tal-PEDF tonqos f'DN (80,81), u l-amministrazzjoni ta 'proteina PEDF rikombinanti tinibixxi b'suċċess in-neovaskularizzazzjoni tar-retina f'mudell ta' far tad-dijabete (82). Il-mekkaniżmu potenzjali tal-PEDF jista 'jkun assoċjat mal-imblukkar tal-mogħdija tas-sinjalar Wnt (83), peress li l-inibizzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar Wnt/-catenin tista' ttaffi t-tnixxija vaskulari tar-retina u tinibixxi l-anġjoġenesi fil-firien dijabetiċi (84). PEDF jista' wkoll jimblokka s-sinjalar ta' p38 MAPK-GSK3--catenin (85,86) u naqas b'mod sinifikanti l-produzzjoni ta' ATP bi qbil ma' rbit dirett mal-ATP synthase tal-wiċċ taċ-ċelluli biex jeżerċita l-attività anti-anġjoġenika (87). PEDF huwa kapaċi jimblokka l-anġjoġenesi indotta minn VEGF permezz ta' mogħdija dipendenti fuq is-secretase u billi tipprevjeni d-dissoċjazzjoni ta' junction stretta endoteljali u junction adherens (88).

Proteina li tgħaqqad il-kallikrein (KBP/kallistatin).Kallikrein-binding protein (KBP), imsejħa wkoll SERPINA3K, ġiet identifikata fil-plażma umana bħala Serpin (89). KBP huwa primarjament sintetizzat u mnixxija mill-fwied, u jista 'jorbot ma' kallikrein fit-tessuti tal-bniedem, u jinibixxi l-funzjoni tiegħu (90). KBP jeżerċita effetti plejotropiċi fuq ir-rilassament tal-vini u jinibixxi l-anġjoġenesi u l-istress antiossidant (90,91). Livelli miżjuda ta 'KBP li jiċċirkolaw jinstabu f'pazjenti dijabetiċi b'kumplikazzjonijiet mikrovaskulari (91), li x'aktarx huwa dovut għall-irbit ta' KBP ma 'LRP6, u b'hekk jinibixxi l-proliferazzjoni ta' ċelluli endoteljali billi antagonizza l-mogħdija klassika ta 'sinjalazzjoni Wnt (92). F'mudell ta 'retinopatija kkaġunata mill-ossiġnu (OIR), l-espressjoni żejda tal-KBP attenwat l-anġjoġenesi tar-retina indotta mill-ipoksja u l-permeabilità vaskulari (93).

Trombospondin (TSP)-1. It-TSPs huma familja ta’ glikoproteini li jorbtu lill-kalċju li huma mnixxija mill-maġġoranza tat-tipi taċ-ċelluli u jipparteċipaw f’interazzjonijiet temporanji jew fit-tul ma’ komponenti oħra tal-matriċi extraċellulari, imsejħa proteini matriċellulari. TSP-1 huwa primarjament imnixxi minn platelets, ċelluli endoteljali u ċelluli tat-tumur, u huwa preżenti fil-plażma u fil-matriċi extraċellulari. TSP-1 huwa meqjus bħala regolatur tal-anġjoġenesi permezz ta' interazzjonijiet ma' v 3 integrin, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 u TIMP-2 (94). Fil-livell tar-retina, TSP-1 jappoġġja l-istruttura taċ-ċelluli tal-epitelju tal-pigment tar-retina u jinibixxi l-adeżjoni taċ-ċelluli endoteljali vaskulari (95). Studju in vivo li sar fuq ġrieden Akita/ plus irġiel defiċjenti fit-TSP-1 aggrava l-anġjoġenesi patoloġika tar-retinopatija dijabetika (96).

TSP-1 għandu riċetturi speċifiċi tal-wiċċ taċ-ċelluli, inklużi CD36 u CD47 (97). It-twaħħil TSP-1/CD36 intwera li jattiva l-apoptosi billi jinduċi p38 u Jun N-terminal kinase, u sussegwentement l-espressjoni tal-wiċċ taċ-ċellula ta 'Fas-L. Il-ligazzjoni ta 'Fas minn Fas-L stimula kaskata ta' caspase u fl-aħħar mill-aħħar mewt taċ-ċelluli apoptotiċi (98). TSP-1/CD47 huwa fattur importanti li jimmedja disfunzjoni mikrovaskulari kkaġunata mill-MWCNT, li jfixkel is-sinjalar • NO u jsaħħaħ l-interazzjonijiet lewkoċiti-endoteljali (99).

Tyrosine kinase-1 li jinħall bħal FMS (sFLT-1). SFLT-1hija forma solubbli ta' VEGFR-1, li tista' tingħaqad ma' VEGF-A, VEGF-B u hija antagonist qawwi ta' VEGF (100). L-espressjoni żejda ta 'sFLT-1 fil-podoċiti tal-ġrieden ittejjeb il-glomerulopatija dijabetika u l-proteinurja (100). L-espressjoni eċċessiva ta 'sFlt-1 trasdott tal-virus adeno-assoċjat fil-ġrieden db/db tista' tnaqqas l-albuminurja u ttejjeb il-ħsara tal-podoċiti (101). Proteinurja indotta minn sFlt-1 medjata minn adenovirus u proliferazzjoni endoteljali glomerulari simili għal defiċjenza ta' VEGF-A fil-ġrieden (102).

VASH-1.Vasohibin huwa regolatur ta' feedback negattiv derivat mill-endotelju tal-anġjoġenesi, li jista' jiġi indott minn VEGF fiċ-ċelloli endoteljali (103). Ċerti residwi bażiċi ta' amino acid fit-terminal C ta' VASH-1 huma importanti għall-irbit ta' l-eparina u l-attivitajiet anti-anġjoġeniċi tagħha (104). Is-sekrezzjoni u l-attività anti-anġjoġenika ta 'VASH-1 jeħtieġu l-ko-espressjoni ta' proteina żgħira li tgħaqqad il-vasohibin (105). Il-mekkaniżmu jista 'jkun assoċjat mad-degradazzjoni ta' HIF-1 , li hija medjata minn prolyl hydroxylase (106). VASH-1 iżid it-tolleranza għall-istress taċ-ċelloli endoteljali u jippromwovi s-sopravivenza tagħhom (107). Knockout tal-ġene VASH-1 jista’ jinduċi s-senescenza taċ-ċelloli endoteljali, li huma suxxettibbli għall-mewt minħabba stress taċ-ċelluli (108), filwaqt li l-espressjoni żejda ta’ VASH-1 għamlet iċ-ċelloli endoteljali reżistenti għal tixjiħ prematur u mewt taċ-ċelluli kkaġunata mill-istress, u żiedet l-espressjoni ta’ superoxide dismutase 2 u sirtuin 1 (108). In-numru ta 'ċelluli VASH-1-pożittivi kien assoċjat b'mod pożittiv ma' żona pożittiva VEGFR-2 u formazzjoni tan-nofs tan-nofs (109). L-espressjoni żejda VASH-1 tista 'ttejjeb b'mod sinifikanti l-ipertrofija glomerulari, il-filtrazzjoni glomerulari, il-proteinurja u l-espansjoni taż-żona endoteljali glomerulari fil-ġrieden dijabetiċi (18). VASH-1 uman rikombinanti imblokka wkoll il-fosforilazzjoni għolja ta' VEGFR-2 indotta minn glukożju b'mod dipendenti mid-doża (18). Id-dijabete tat-tip I indotta minn STZ, żieda fil-proteinurja, ipertrofija glomerulari, akkumulazzjoni tal-matriċi mesanġjali u tnaqqis fid-densità dijaframmatika fil-ġrieden eterozigoti VASH-1 (110). Iż-żona pożittiva ta 'CD31 glomerulari u l-espressjoni ta' VEGF-A fil-kliewita 'ġrieden defiċjenti eterozigoti VASH-1 kien ogħla meta mqabbel ma' ġrieden dijabetiċi tat-tip selvaġġ (110). VASH-1 endoġenu jista 'jipprevjeni l-anġjoġenesi tal-glomeruli dijabetiċi u l-infjammazzjoni, peress li l-effett anti-infjammatorju ta' VASH-1 endoġenu ġie kkonfermat ukoll f'mudell ta 'ostruzzjoni ureteral unilaterali (111).

Metalloproteinases tal-matriċi (MMPs). L-espressjoni ta 'MMP-7 tiżdied fit-tessuti tal-bijopsija renali ta' pazjenti b'nefropatija dijabetika, u l-livelli tagħha huma assoċjati mill-qrib mal-abbundanza ta '-Catenin (112).Frammenti idrolitiċi ta' proteini prekursuri(i) Endostatin. Endostatin, fattur anti-anġjoġeniku putattiv, huwa framment proteolitiku ta' 20 kDa tal-collagen XVIII (113). In vitro, jista 'jinibixxi l-proliferazzjoni, il-migrazzjoni, u l-formazzjoni tal-kateter ta' ċelluli endoteljali indotti minn VEGF (114). L-interazzjoni bejn endostatin u 5 1 integrina rriżultat fl-inibizzjoni

ta 'FAK u l-inibizzjoni sussegwenti ta' MAPK (115). Endostatin jinibixxi VEGF-A glomerulari prodott primarjament minn podoċiti fil-ġrieden dijabetiċi (116). Fil-ġrieden dijabetiċi tat-tip I, endostatin inibixxi b'mod sinifikanti l-proteinurja u l-bidliet istoloġiċi (116). Il-livelli ta' endostatin li jiċċirkolaw f'pazjenti b'nefropatija dijabetika tat-tip II huma għoljin, li jissuġġerixxi li l-endostatin jista' jkollu valur kliniku bħala markatur tar-riskju ta' nefropatija dijabetika (117). Barra minn hekk, endostatin jista 'jnaqqas l-ipertrofija glomerulari, l-iperfiltrazzjoni u l-proteinurja fil-ġrieden dijabetiċi indotti minn STZ (116). Endostatin jinibixxi wkoll b'mod sinifikanti l-espansjoni tal-matriċi mesanġjali, l-akkumulazzjoni tal-matriċi extraċellulari, il-proliferazzjoni taċ-ċelluli endoteljali u l-infiltrazzjoni tal-monoċiti/makrofagi (116). Endostatin polypeptide anti-anġjoġeniku jtejjeb il-leżjonijiet renali bikrija f'mudell ta' nefropatija dijabetika tat-tip I (116). Il-livelli ta' endostatin li jiċċirkolaw jistgħu jbassru l-progressjoni u l-mortalità ta'mard tal-kliewi, indipendentement minn stabbilitmard tal-kliewimarkaturi f'pazjenti dijabetiċi tat-tip II (117).

Tumstatin.Tumstatin huwa derivat mill-katina tal-collagen 3 tat-tip IV, li tista 'tinibixxi l-anġjoġenesi patoloġika billi tinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli endoteljali (118), billi torbot mal-integrin V 3 taċ-ċelloli endoteljali (119). Tumstatin jaġixxi bħala inibitur speċifiku tas-sintesi tal-proteini taċ-ċelluli endoteljali permezz tal-inibizzjoni tal-attivazzjoni ta 'FAK, protein kinase B (PKB/Akt), PI3-kinase u mira mammiferi ta' rapamycin (120). Peptidi li jrażżnu t-tumur inibixxu b'mod sinifikanti l-proteinurja u l-bidliet istoloġiċi glomerulari fil-ġrieden dijabetiċi u żiedu n-numru ta 'kapillari glomerulari (121). L-injezzjoni ta 'tumstatin naqset ipertrofija glomerulari, iperfiltrazzjoni u proteinurja fi ġrieden dijabetiċi indotti minn STZ (121). Inibixxi wkoll iż-żieda fil-livelli ta 'VEGF-A u VEGFR-2 inkliewiindott mid-dijabete (121). Minħabba l-espressjoni għolja ta 'V 3 integrin fil-podocytes (122), il-mira primarja ta' tumstatin jistgħu ma jkunux ċelluli endoteljali, iżda minflok podocytes.

Angiostatin/Kringle1-4.Angiostatin huwa framment protettiv ta 'plasminogen, li jista' jinibixxi l-anġjoġenesi tat-tumur (123). Angiostatin medjat minn adenovirus jista 'jtejjeb b'mod sinifikanti l-proteinurja u l-ipertrofija glomerulari fil-firien dijabetiċi tat-tip I (124). F'mudell ta 'CKD indott minn nefrectomija subtotal, it-trattament ta' angiostatin naqqas in-numru ta 'kapillari peritubulari u livelli ta' ossidu nitriku urinarju (125). In vitro, angiostatin naqqas l-espressjoni upregolata ta 'VEGF u TGF- fiċ-ċelluli mesanġjali umani indotta minn glukożju għoli u żied il-livelli ta' fattur derivat mill-epitelju pigment, inibitur DN endoġenu (124).

CISTANCHE SE TTEJB L-UĠIGĦ TAL-KLIEI/KLIEWA

Kringle5 (K5). K5 huwa l-ħames dominju tal-plażminoġenu uman assoċjat ma' angiostatin (K1-4). Il-piż molekulari tiegħu huwa biss 16 kDa u huwa l-aktar framment anti-anġjoġeniku attiv fil-plażminoġenu uman (126). F'mudell ta 'far indott minn OIR u STZ, K5 inibixxi n-neovaskularizzazzjoni tar-retina (127). Barra minn hekk, l-apoptosi taċ-ċelluli endoteljali indotta minn K5 intweriet li hija medjata minn ċirku ta 'rispons pożittiv li jinvolvi VDAC1-AKT-GSK3 -VDAC1 (128), li rriżulta fl-inibizzjoni tal-anġjoġenesi.

Oħrajn.Netrin-1 u UNC5B intwerew li huma regolati 'l fuq fil-firien indotti minn STZ, u r-regolazzjoni 'l fuq ta' UNC5B kkontribwiet parzjalment għat-titjib tal-anġjoġenesi fid-DN (129). L-inibituri PDE5 jeżerċitaw effetti protettivi billi jtejbu l-infjammazzjoni perivaskulari permezz tal-modulazzjoni ta' miR-22 u BMP7 f'mudell ta' ġrieden DN (130). Il-mogħdija tas-sinjalar Slit2/Robo1 hija involuta fl-anġjoġenesi taċ-ċelloli endoteljali glomerulari f'ambjent bħal dijabetiku (131). Neurite outgrowth inhibitor-B jaqdi rwol importanti fir-remodeling vaskulari, li jipproteġi s-sistema tal-vaskulatura f'mudell ta 'DN (132). Anġjoġenesi vs vaskoloġenesi. L-anġjoġenesi hija l-proċess li bih inqas bastimenti tad-demm fergħa u bud biex jiffurmaw bastimenti offshoot. Il-vaskuloġenesi hija l-proċess li fih iċ-ċelluli endoteljali jiddifferenzjaw minn ċelluli proġenitriċi endoteljali biex jgħaqqdu u jiffurmaw tubu, li finalment jirriżulta fil-formazzjoni ta 'vini tad-demm ġodda.

Trattament kliniku u anti-anġjoġenikuId-dijanjosi bikrija tad-DN (stadju I DN) tinkludi tħaxxin tal-membrana tal-kantina glomerulari u tal-membrana tal-kantina tubulari tal-kliewi, filwaqt li, wara tħaxxin glomerulari, id-dilatazzjoni taċ-ċelluli mesanġjali hija kkunsidrata bħala stadju II DN (133). L-espansjoni tal-mesangium tkompli twassal għal tnixxija glomerulari flimkien ma 'l-akkumulazzjoni ta' fibronectin u collagen tat-tip IV, li jwassal ukoll għal sklerożi nodulari (stadju III DN) (133). Żieda fis-sekrezzjoni tal-potassju u sinjali ta 'anġjoġenesi huma reazzjonijiet renali bikrija fid-DN uman (134). L-inibituri ta' l-enżimi renin-angiotensin (bħal ACEI jew ARB) għandhom jingħataw malajr kemm jista' jkun, peress li dawn it-tnejn jistgħu jnaqqsu l-pressjoni tad-demm sistemika u intraglomerulari billi jinibixxu l-azzjoni ta' ASCII fuq ir-riċettur ta' angiotensin II tip 1 (AT1) (1) . ACEI inaqqas il-produzzjoni ta' angiotensin II (135), filwaqt li l-antagonisti AT1 jimblukkaw ir-riċettur AT1 (136). Ġie rrappurtat li proteinurja u pressjoni għolja huma kumplikazzjonijiet komuni (137). Fil-glomerulopatija dijabetika nodulari, hemm kanali mesanġjali vaskulari, li jservu bħala indikaturi tal-bidliet fin-neovaskularizzazzjoni u l-fluss tad-demm f'dawn il-glomeruli (138). Nilotinib hydrochloride huwa inibitur ta 'tyrosine kinase qawwi ħafna li jista' jinibixxi l-progress tad-DN permezz tar-regolamentazzjoni ta 'varjetà ta' mekkaniżmi (139).

Intwera li l-promozzjoni tal-anti-anġjoġenesi (partikolarment permezz ta' mekkaniżmi anti-VEGF) tista' tkun strateġija promettenti għall-ġestjoni tal-istadji bikrija tad-DN, ibbażata fuq diversi esperimenti fuq l-annimali (1). Madankollu, bħalissa m'hemm l-ebda trattament ibbażat fuq il-VEGF-A għal pazjenti b'DN. F'xi studji, pazjenti b'DN li rċevew injezzjoni intravitreali ta' inibituri ta' VEGF-A wrew riżultati kuntrastanti; jiġifieriħsara renaliassoċjati ma’ mikroanġjopatija glomerulari, inkluż tħaxxin tal-ħajt kapillari u membrana tal-kantina glomerulari (140), jew proteinurja li tmur għall-agħar malajr u tnaqqisfunzjoni tal-kliewi(141). Għalhekk, terapiji li jinvolvu anti-VEGF-A fid-DN għandhom l-ewwel jimmiraw li jżommu livelli fiżjoloġiċi ta' VEGF-A. Inkella, inibizzjoni eċċessiva ta 'VEGF-A tista' tikkawża effetti sekondarji ta 'ħsara. Riċentement, studju fuq pazjenti b’DN bikri wera li injezzjoni intravitreali ta’ bevacizumab rriżultat f’proteinurja li tmur għall-agħar ufunzjoni renali, u dan tjieb bl-użu ta 'ranibizumab, li kellu qawwa aktar baxxa (13).

Il-familja vasohibin tista' tipparteċipa fl-espansjoni tal-mesanġjali billi timmedja s-sinjalar VEGFR2. Studji attwali jindikaw li l-familja vasohibin tista 'tkun mira terapewtika promettenti biex tnaqqas l-anġjoġenesi eċċessiva u l-fibrożi renali fid-DN, madankollu, hija meħtieġa aktar riċerka biex tifhem ir-rilevanza u s-sinifikat kliniku tagħhom.