Korriment Akut fil-Kliewi U Disbiożi tal-Imsaren: Reviżjoni Narrattiva Iffoka Fuq Patofiżjoloġija U Trattament Ⅱ

2. Patofiżjoloġija

It-terminu assi imsaren-kliewi ġibed ħafna attenzjoni fl-aħħar ftit snin minħabba l-interazzjoni affaxxinanti bejn iż-żewġ sistemi ta 'organi. Kif muri fil-Figura 1, AKI tpaċi l-risponsi immuni, li jwassal għal tfixkil epiteljali bl-attivazzjonimakrofaġiunewtrofilital-immunità intrinsika u ċ-ċellula T helper tip 17 (Th17) mill-immunità adattiva. Dawn il-proċessi jirriżultaw fi imsaren leaky li konsegwentement jikkawża dysbiosis. Studji wrew liAKI tikkawżadysbiosis fl-imsaren f'24 siegħa [18]. Bil-maqlub, dysbiosis imsaren tikkawża wkoll żbilanċ ta 'kimiċi differenti, speċifikamenttossini uremiċi, uSCFAs, fl-aħħar mill-aħħar tbiddel immuni uomeostażi ormonaliu tikkawża AKI de novo jew aggravat (Figura 1).

Formulazzjoni Veġetali Għall-Mard tal-Kliewi

2.1. AKI Induċi Gut Dysbiosis

Kemm is-sistemi immuni intrinsiċi kif ukoll dawk adattivi għandhom rwoli ċentrali fil-proċess meta l-AKI tikkawża disfunzjoni tal-imsaren. Bir-rispons immuni intrinsiku, il-makrofaġi u n-newtrofili huma l-atturi ewlenin. F'osservazzjoni bbażata fuq il-mudell murini, makrofaġi li jirrisjedu fit-tessut normali tal-kliewi joħorġu minn monoċiti Ly6Chigh li jiċċirkolaw. Jirregolaw 'l isfel l-espressjoni ta' Ly6C, jirregolaw ir-riċetturi CX3CR1 fi stat normali, u jipproduċu makrofaġi CX3CR1high, CCR2-, u Ly6Clow [19]. L-interazzjoni bejn dawn il-makrofaġi Ly6Clow u ċ-ċelloli endoteljali ttempra l-espressjoni tal-molekula ta 'adeżjoni intraċellulari 1, u b'hekk tipprevjeni l-infiltrazzjoni tan-newtrofili u l-infjammazzjoni fil-ħsara iskemika tal-kliewi [20]. Barra minn hekk, Yang et al. urew żieda fil-makrofaġi Ly6Clow wara l-IRI u identifikaw dawn iċ-ċelloli bħala M1-bħal makrofaġi proinfjammatorji bil-livelli ta' nitric oxide synthase li qed jogħlew u espressjoni ta' arginase li qed tonqos [17]. Madankollu, dawn il-molekuli se jesprimu b'mod differenti, u l-makrofaġi jsiru ċelluli Cx3CR1low, CCR2+, u Ly6Chigh u jitilfu r-rwol protettiv tagħhom taħt stat infjammatorju [20]. Il-fenomenu jseħħ ukoll fis-sitwazzjoni ta 'disbiosis tal-musrana. It-tnaqqis tal-mikrobijota tal-musrana jikkompressa b'mod sinifikanti l-espressjoni ta 'CX3CR1 u CCR2 f'makrofaġi residenti renali u monoċiti tal-mudullun [21].

Min-naħa l-oħra, in-newtrofili jaġixxi permezz ta' mogħdijiet dipendenti fuq Toll-Like Receptor (TLR) u Nod Like Receptor (NLR). It-TLRs u l-NLRs jirrikonoxxu l-antiġeni u jattivaw in-newtrofili meta l-korpi tagħna jkunu esposti għal mudelli molekulari assoċjati mal-patoġeni (PAMPs) u mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs). Dawn in-newtrofili attivati ​​ser inixxu proteases, speċi ta 'ossiġnu reattiv (ROS), u diversi enzimi litiċi li jkissru direttament l-istruttura epiteljali, prinċipalment junctions stretti apikali u molekuli ta' adeżjoni junctional (JAM). Iċ-ċitokini rilaxxati minn newtrofili attivati ​​jikkawżaw ukoll iper-permeabilità billi jimmodifikaw l-espressjoni ta 'JAM [22]. Barra minn hekk, iċ-ċitokini attivat myosin light chain kinase (MLCK) fosforila l-katina ħafifa myosin li tirriżulta fil-kontrazzjoni u aktar ftuħ fil-junction apikali stretta [23].

Għalkemm mhux mifhum b'mod ċar, diversi mekkaniżmi huma marbuta mill-qrib fir-rigward tar-rispons immuni adattiv bejn l-AKI u d-disbijożi tal-musrana. Iċ-cytokine interleukin (IL)-17A hija rotta distintiva tar-rispons immuni adattiv. IL-17A prinċipalment ġej mid-degranulazzjoni taċ-ċelluli Paneth u huwa essenzjali fil-medjazzjoni ta' ħsara fil-kliewi, fl-imsaren, u fil-fwied wara AKI [24]. Rotta oħra hija permezz taċ-ċelloli Th17. Iż-żieda sinifikanti ta 'ċelloli IL17A1CD41 b'perċentwali mhux mibdula ta' interferon-gamma (IFN-) 1CD41cell tissuġġerixxi li l-attivazzjoni tal-mogħdija intestinali Th17 hija indotta minn iskemija tal-kliewi/korriment ta 'riperfużjoni (IRI) [17]. Studju reċenti jappoġġja wkoll ir-rwol ta 'Th17 fil-proċess ta' infjammazzjoni tal-kliewi permezz tal-fotokonverżjoni taċ-ċelloli intestinali biex jintraċċaw iċ-ċelloli T. Iċ-ċelloli Th17, oriġinarjament l-aktar abbundanti fl-imsaren, jemigraw lejn il-kliewi f'glomerulonefrite assoċjata mal-antikorpi ċitoplasmatiċi antinewtrofili (ANCA) [25].

Minbarra r-risponsi immuni, metaboliżmu difettuż jikkawża wkoll ħsara direttament lill-istruttura normali tal-imsaren. It-tneħħija inadegwata tal-ilma u l-iskart metaboliku (speċjalment l-urea) mill-AKI hija waħda ħati għad-disbiożi intestinali [26]. Ir-riċerka wriet li l-kliewi midruba bi trattament ta 'idratazzjoni aggressiva jistgħu jaggravaw l-edema tal-ħajt intestinali u jeqirdu l-apparat tal-junction tight epiteljali [27]. Barra minn hekk, l-urea miżmuma minħabba l-funzjoni tal-kliewi indebolita se tiġi metabolizzata f'ammonja u tkompli tiġi kkonvertita f'idrossidu ta 'l-ammonju, li jfixkel il-proteini ta' junction stretta li jnaqqsu l-lakuni epiteljali [27,28].

B'mod ġenerali, l-AKI tfixkel l-immunitajiet innati u adattivi u l-metaboliżmu b'ħafna mogħdijiet u sussegwentement jagħmel ħsara lill-istruttura epiteljali tal-musrana. Ladarba din l-istruttura epiteljali tiġi mfixkla, l-imsaren isir "aktar leakier" u jaggrava t-traslokazzjoni batterjali, infjammatorji u tossini, li tikkawża disbiosis.

2.2. Dysbiosis Teżaġera l-AKI

2.2.1. Uremika Derivat mill-Imsaren

Tossini It-tossini uremiċi jistgħu jikkawżaw effetti bijokimiċi ta 'ħsara u jaċċelleraw insuffiċjenza renali billi jagħmlu ħsara liċ-ċelloli tubulari [29,30]. Ġew identifikati diversi tossini uremiċi derivati ​​mill-imsaren, bħal indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), Trimethylamine-N-oxide (TMAO), indole-3 acid acetic, phenylacetylglutamine, eċċ. IS u PCS huma prodotti metaboliċi marbuta mal-proteini ta 'aċidi amminiċi minn batterji anerobiċi tal-musrana. IS huwa l-prodott tal-metaboliżmu tat-triptofan tad-dieta, filwaqt li PCS ġej minn fenilalanina u tyrosine [31-33]. TMAO hija molekula żgħira li tinħall fl-ilma katabolizzata minn amini kwaternarji bħal L-carnitine u phosphatidylcholine. TMAO huwa dijaliżabbli minħabba l-kwalitajiet żgħar tiegħu li jinħall fl-ilma [34], iżda IS u PCS ma jistgħux jitneħħew b'mod effiċjenti permezz ta 'emodijaliżi konvenzjonali minħabba l-affinità ta' rabta għolja tagħhom mal-proteini [35]. Din il-kwistjoni tispira l-idea ta 'assorbenti ta' tossina uremika bħala trattament ġdid għall-AKI.

IS u PCS huma tossini diskussi sew assoċjati mill-qrib ma 'avvenimenti kardjovaskulari u mortalità f'pazjenti bl-emodijalisi [36,37]. L-assoċjazzjoni bejn dawn iż-żewġ tossini u l-AKI ġiet skoperta wkoll reċentement. Studju wieħed ta' koorti prospettiv indika li l-livelli ta' IS fis-serum huma elevati b'mod sinifikanti f'pazjenti b'AKI miksuba fl-isptar u huma wkoll marbuta ma' pronjosi agħar [38]. Prova klinika oħra sabet ukoll livelli ogħla ta' IS u PCS f'AKI, li kkorrelataw mal-klassifikazzjoni RIFLE [39]. Fir-rigward ta 'TMAO, livelli elevati ta' TMAO huma korrelatati ma 'aktar avvenimenti avversi kardjovaskulari maġġuri u sopravivenza fit-tul aktar baxxa f'pazjenti CKD [40-42], iżda r-relazzjoni eżatta bejn il-livelli ta' AKI u TMAO għadha nieqsa minn evidenza stabbilita sew.

Minbarra t-tossini uremiċi prodotti direttament fl-imsaren, xi mediċini użati f'pazjenti tal-kliewi wkoll għandhom rwoli fl-assi tal-musrana-kliewi u huma denji ta 'aktar attenzjoni. Eżempju wieħed huwa s-suppliment orali tal-ħadid użat ta 'spiss biex jikkura pazjenti b'CKD anemiċi.

Il-ħadid orali jagħti spinta lill-fermentazzjoni tal-proteini mikrobjali tal-musrana, iżid il-livelli ta 'tossini uremiċi derivati ​​mill-imsaren indipendenti mill-ħsara fil-kliewi, u jibdel junctions stretti fl-imsaren, li jwassal għal żieda fil-permeabilità intestinali u jiffaċilita t-traslokazzjoni tal-batterja [43]. Barra minn hekk, is-suppliment orali tal-ħadid itawwal ukoll il-ħin tat-transitu tal-imsaren, u jżid l-ammonti ta 'tossini uremiċi, bħal fenoli u indoli [44,45].

2.2.2. Aċidi Xaħmin ta' Katina Qasira

L-SCFAs huma aċidi grassi volatili prodotti minn ikel mhux diġestibbli fil-kolon mill-mikrobijota tal-musrana. Huma prodotti ta 'fermentazzjoni b'formazzjonijiet ta' katina dritta u ramifikata li fihom inqas minn sitt karbonju u għandhom rwoli bijoloġiċi differenti. Fil-familja SCFA, propionate, acetate, u butyrate huma l-aktar magħrufa bi rwoli kruċjali fl-assi tal-musrana-kliewi [46]. Dawn l-SCFAs huma komposti nefroprotettivi li jistgħu jiġu ġġenerati b'mod insuffiċjenti taħt dysbiosis tal-imsaren u sussegwentement jikkawżaw AKI li tmur għall-agħar. Pro pinnate jieħu sehem prinċipalment fil-glukoneġenesi, filwaqt li l-aċetat u l-butirat jaġixxu primarjament fil-bijosintesi tal-lipidi [47]. Minbarra l-enerġija u l-effetti metaboliċi, il-butirrat huwa protettiv kontra l-kanċer tal-kolorektum billi jippromwovi l-mobilità tal-imsaren, iwaqqaf l-infjammazzjoni, u jinibixxi l-progressjoni taċ-ċelluli tat-tumur [48-50]. Fl-istess ħin, propionate u butyrate jistgħu jinduċu differenzjazzjoni taċ-ċelluli regolatorji T (Treg), possibilment permezz ta 'inibizzjoni ta' deacetylation ta 'histone li tkompli timmedja l-infjammazzjoni intestinali [51-53].

Il-fehim tal-mogħdijiet distintivi tal-azzjonijiet ta 'dawn l-SCFAs jitfa' dawl fuq ir-relazzjoni kkomplikata bejn AKI u dysbiosis u jipprovdi bażi konkreta għat-trattament famuż u ġdid li fih supplimenti SCFA. SCFAs iservu bħala ligandi tar-riċetturi akkoppjati mal-proteini G (GPCRs), li jikkaratterizzaw GPR41, GPR43, u GPR109 bħala r-riċetturi attivati ​​ċentrali. L-SCFAs jistgħu jikkawżaw effett dirett fuq iċ-ċelloli Treg, in-newtrofili, il-monoċiti u ċ-ċelloli mast permezz ta' espressjonijiet tal-GPCRs imsemmija hawn fuq [54-56]. Dawn ir-riċetturi huma preżenti fiċ-ċelloli tal-kliewi u immuni. Jqassmu wkoll b'mod wiesa 'fl-organi u s-sistemi tagħna. Pereżempju, adipoċiti, newroni u ċelloli vaskulari juru GPCRs [57-59]. Il-kwalità mifruxa ta 'dawn ir-riċetturi tagħmel l-SCFAs essenzjali u qawwija fil-modulazzjoni tal-omeostasi immuni tal-ġisem kollu.

Minbarra l-modulazzjoni tas-sistema immuni, l-SCFAs dehru wkoll li jipparteċipaw fis-sistema ormonali, bħal billi jirregolaw is-serotonin [60]. Studju fuq l-annimali skopra li l-ġrieden knockout GPR43 għandhom inqas peptide simili tal-glucagon indott minn SCFA-1 (GLP-1), li jissuġġerixxi li SCFAs jistgħu jirregolaw mill-qrib is-sistema ormonali [61]. Ir-riċettur li jinxtamm 78 huwa GPCR ieħor espress b'mod espliċitu fl-apparat juxtaglomerular renali. Huma jaġġustaw is-sekrezzjoni tar-renin b'reazzjoni għall-aċetat u l-propionate iżda mhux il-butirrat, u jistimulaw il-pressjoni tad-demm u l-funzjoni tal-kliewi [21,62].

Minbarra l-mogħdija tal-GPRs, l-SCFAs, speċjalment l-aċetat, iservu wkoll bħala inibituri tal-histone deacetylase (HDAC). Permezz ta 'inibizzjoni HDAC, SCFAs jimmodulaw mogħdijiet immuni u żbilanċ ossidanti-antiossidanti. Jirregolaw l-epiġenomu u jimmodifikaw il-modifikazzjoni tal-kromatina, li tikkawża espressjoni mibdula ta 'ġeni li jirregolaw l-immunità [63]. L-aktar impatt magħruf huwa l-fattur nukleari kappa-light-chain-enhancer tal-mogħdija tas-sinjalar taċ-ċelluli B attivati ​​(NF-KB). Madankollu, riċettur gamma attivat mill-proliferatur (PPARr), IFN-, proteina tat-tumur p53, u l-fattur nukleari ta 'ċelluli T attivati ​​(NFAT) huma wkoll involuti fil-proċess u jipprovdu protezzjoni kontra l-infjammazzjoni lill-kliewi [64,65]. Barra minn hekk, l-aċetat jinibixxi wkoll nikotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase-2 (NOX{-2)/ROS sinjalazzjoni permezz ta 'attività HDAC attenwanti fiċ-ċelluli T u resetting l-iskala ossidant-antiossidant inklinata [66]. SCFA ieħor, butyrate, jinstab ukoll li jbiddel l-espressjoni ta' claudin-1 u t-tqassim mill-ġdid ta' zona occludens-1 u occludin [67]. Dawn it-tliet molekuli huma elementi essenzjali fil-kompożizzjoni tight junction. Għalhekk, SCFAs jippreservaw ukoll l-integrità tal-barriera tal-ħajt intestinali. Permezz ta 'GPCRs, HDAC, jew rotot oħra mhux magħrufa, SCFAs għandhom rwol sinifikanti fl-evitar ta' ħsara fil-kliewi.