Sinossi dwar ix-Xjuħija—Teoriji, Mekkaniżmi U Prospetti Futuri Parti 3

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

3. L-interazzjoni kimika

It-tixjiħ ġie msejjaħ gwerra bejn proċessi kimiċi u bijokimiċi (Clarke, 2003), għalkemm deskrizzjoni aktar preċiża tista 'tkun dik ta' mekkaniżmu ta 'rkaptu kumpless u pjuttost interkonness. Madankollu, fuq il-bażi ta 'din il-perspettiva, it-tixjiħ huwa fundamentalment ir-riżultat aħħari ta' proċessi kimiċi mhux mixtieqa, li jipproduċi prodotti sekondarji spontanji ta 'metaboliżmu normali, inklużi speċi mutati, inqas attivi, u potenzjalment tossiċi ta' lipidi, proteini, RNA, DNA u żgħar. molekuli (Clarke, 2003). Għalhekk, l-organiżmi isofru sal-punt li jistgħu jimminimizzaw l-akkumulazzjoni ta 'dawn il-bijomolekuli modifikati (Yin u Chen, 2005). Tali proċessi ta 'minimizzazzjoni jiddependu fuq reazzjonijiet medjati mill-enżimi, li huma s-sinsla tal-mogħdijiet metaboliċi involuti fil-ġenerazzjoni tal-enerġija, il-bijosintesi u t-trasduzzjoni tas-sinjali (Vogel et al., 2004). Għalhekk, ottimizzazzjoni ta 'dawn il-proċessi tista', fit-teorija, tagħmel il-ħajja indefinita. Dak li jidher li jaħdem kontra l-bijokimika hija l-kimika nnifisha. Filwaqt li l-enzimi jistgħu jaġixxu bħala katalizzaturi biex iħaffu dawn ir-reazzjonijiet, isir diffiċli biex inaqqsuhom, u, konsegwentement, ir-reazzjonijiet sekondarji jkomplu, li jwasslu għall-akkumulazzjoni ta 'prodotti sekondarji mhux mixtieqa (Clarke, 2003). Dawn il-prodotti mhumiex limitati għal molekuli żgħar u jinkludu bijomolekuli kumplessi, bħal proteini u aċidi nuklejċi. Minħabba li kważi l-bijomolekuli kollha huma termodinamikament instabbli (Ross u Subramanian, 1981), huma suxxettibbli li jgħaddu minn konverżjoni mhux enżimatika.cistanche salsa benefiċċjiDawn il-konverżjonijiet jistgħu jkollhom impatt fuq il-proċessi bijokimiċi ordnati, li huma fil-qalba tat-teoriji tat-tixjiħ ibbażati fuq il-ħsara. Dawn il-molekuli modifikati kultant jistgħu jissewwew, għalkemm mekkaniżmi bħal dawn rarament huma effettivi 100 fil-mija (Yin and Chen, 2005). Fig. 7 turi kif il-mogħdijiet ta 'degradazzjoni spontanja, tiswija, u sostituzzjoni huma deskritti għall-proteini età (Clarke, 2003; Grimaud et al, 2001; Ruan et al., 2002; Schiene u Fischer, 2000). mogħdijiet ta' degradazzjoni kimika spontanja tar-residwi aspartyl u asparaginyl fil-proteini, kif ukoll tal-mekkaniżmu ta' tiswija medjat minn methyltransferase, huma deskritti bħala eżempju.

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

Filwaqt li l-fehim tal-mekkaniżmi tat-tixjiħ sar ħafna aktar ikkumplikat minn qatt qabel, jidher ċar li l-fenomeni bħall-istress ossidattiv u l-ħsarat assoċjati la huma paralleli ma’ alterazzjonijiet osservati matul ix-xjuħija u lanqas korrelatati mal-ħajja massima, minħabba l-eżistenza ta’ dawn it-tiswija u mekkaniżmi ta' difiża (Sohal et al.,2002). Huma l-alterazzjonijiet li jifdal wara t-tiswija li jistgħu jiddefinixxu l-estensjoni tal-bidliet relatati mal-età, jiġifieri, l-interazzjonijiet ta 'dawn ma' bijomolekuli oħra.cistanche tubulosa dożaġġ redditDan jirriżulta fi proċessi pjuttost kumplessi u interkonnessi, kif enfasizzat f'Fig.9, li jiddeskrivi l-interazzjonijiet mbassra u magħrufa ta 'wħud mill-molekuli li l-espressjoni tagħhom tinbidel b'mod aktar drammatiku matul ix-xjuħija (ara Tabella 1) u l-ispeċijiet tal-ossiġnu reattivi aktar komuni.

4. Mudelli taʼ senescenza—x’inbidel?

It-tixjiħ huwa intrinsikament kumpless u huwa kkaratterizzat minn bosta bidliet li jseħħu f'livelli differenti tal-ġerarkija bijoloġika. M'hemm l-ebda evidenza ċara dwar liema bidliet molekulari, ċellulari, jew fiżjoloġiċi huma l-muturi l-aktar importanti tal-proċess tat-tixjiħ u/jew kif jinfluwenzaw lil xulxin. Kull mekkaniżmu għandu t-tendenza li jkun mill-inqas parzjalment appoġġat minn data li tindika li jista' jkollu rwol fil-proċess ġenerali. Madankollu, il-kobor ta 'mekkaniżmu iżolat huwa ġeneralment modest (Kirkwood, 2011). Konsegwentement, tali approċċi ristretti jistgħu jfixklu l-apprezzament sħiħ ta 'kif komponenti molekulari, ċellulari u fiżjoloġiċi differenti jinteraġixxu ma' xulxin. Sforz importanti biex tiġi evitata din il-limitazzjoni kien l-iżvilupp tad-Digital Aging Atlas(http://ageing-map.org), li għandu l-għan li jintegra l-multipliċità ta’ bidliet rrappurtati relatati mal-età f’riżors unifikat u aċċessibbli liberament (Craig et. al.,2015). Fl-aħħar mill-aħħar, l-għan ta 'approċċ integrattiv se jkun il-kumpilazzjoni tal-għarfien miksub f'rappreżentazzjoni waħda ta' kif iseħħ il-proċess tat-tixjiħ, idealment kapaċi jikkaratterizza l-fenotip f'livell sistemiku / organiżmu (Cevenini et al, 2010).cistanche แอ ม เว ย์Tali approċċi inevitabbilment se jiddependu fuq l-identifikazzjoni ta 'ġeni pivotali, mogħdijiet bijokimiċi, u interazzjonijiet involuti fil-proċess ta' tixjiħ, kif ukoll fuq l-istudju ta 'mard ġenetiku ereditabbli li jirriżulta f'tixjiħ prematur u esperimenti fiżjoloġiċi mmirati lejn il-korrelazzjoni ta' konsum ta 'kaloriji u "veloċità" tat-tixjiħ. Il-bijoloġija taċ-ċelluli u molekulari se jkollha rwol ewlieni fil-kxif tal-bażi tal-bidliet li l-organiżmi jgħaddu minnhom matul is-senescenza u l-għadd kbir ta’ dejta disponibbli, speċjalment minn studji ta’ prestazzjoni għolja (de Magalhaes et al..2009), se tiġi ġestita permezz tal-bijoloġija tas-sistemi. approċċi, fejn l-immudellar komputazzjonali u matematiku jista’ jikkontribwixxi b’mod deċiżiv għall-fehim tal-problema l-antika tat-tixjiħ (Hou et al., 2012). Fis-sezzjonijiet li ġejjin, se nesploraw xi wħud mill-aktar bidliet molekulari, fiżjoloġiċi u patoloġiċi notorji assoċjati mat-tixjiħ, għalkemm jeżistu ħafna aktar u deskrizzjoni bħal din ma setgħetx ma tkun invidious.

Cistanche jista 'anti-aging

(1) Bidliet molekulari

Madwar 25-32 fil-mija tal-varjazzjoni ġenerali fil-ħajja adulta tista' tiġi attribwita għal varjazzjoni ġenetika, li tagħmilha karatteristika partikolarment importanti għas-sopravivenza f'età avvanzata (Hjelmborg et al, 2006). Bħala tali, kien hemm sforz notevoli fl-eluċidazzjoni tal-mekkaniżmi molekulari tas-senescenza, it-tiftix għal "firem" li jistgħu jiġu assoċjati b'mod definittiv mal-proċess tat-tixjiħ u ħafna studji iċċentrati fuq il-ġeni identifikaw ġeni li l-espressjoni tagħhom hija mibdula fiċ-ċelloli senescent ( Zhang, 2007). It-Tabella 1 tenfasizza xi wħud mis-sejbiet l-aktar espressivi f'bidliet relatati mal-età fil-livell molekulari. Madankollu, dak li dawn l-istudji jonqsu milli juru b'mod inekwivoku huwa jekk tali alterazzjonijiet fl-espressjoni tal-ġeni humiex uniċi u kawżali għas-senescence jew jekk humiex sempliċi konsegwenza mhux speċifika tal-waqfien tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli. Żieda ma 'din il-kumplessità, studji mwettqa f'mudelli ta' annimali jistgħu jikkontribwixxu b'mod limitat ħafna għall-fehim tagħna tat-tixjiħ fil-bnedmin, peress li l-mogħdijiet tas-senescence jvarjaw b'mod sinifikanti fost ċelloli minn speċi differenti. Pereżempju, fibroblasti tal-ġrieden jesprimu telomerase u juru telomeri twal ħafna, b'differenza mill-fibroblasti umani (Greenberg et al, 1998; Kipling u Cooke, 1990). Fil-kultura, il-fibroblasti tal-ġrieden jgħaddu minn senescence, li hija indipendenti mit-tqassir tat-telomeri (Banito u Lowe Scott, 2013; Sherr u DePinho, 2000). Fi ħdan l-istess speċi, iċ-ċelloli jistgħu jvarjaw b'mod sinifikanti fil-mogħdijiet tas-senescence tagħhom (Zhang, 2007). Pereżempju, fibroblasti umani jgħaddu minn senescence wara numru finit ta 'diviżjonijiet u l-espressjoni tat-telomerase ġie ppruvat li tevita dan l-arrest (Yamashita et al.,2012). Madankollu, iċ-ċelluli epiteljali mammarji tal-bniedem jilħqu stat ta 'arrest tat-tkabbir mhux relatat mat-tqassir tat-telomeri iżda medjat mill-proteina pl6 li trażżan it-tumur (Stampfer et al, 2013b). L-importanza ta 'pl6 fit-tkabbir arrestat intweriet mill-immortalizzazzjoni ta' dawn iċ-ċelloli minn RNA qasir hairpin (shRNA) immirat lejn pl6 (Stampfer et al., 2013a). Għalhekk, din id-dejta tissuġġerixxi bil-qawwa li hemm mogħdijiet multipli għas-senescence (Zhang, 2007). F'din l-era ta 'wara l-ġenoma, approċċi fejn-omics jippermettu l-karatterizzazzjoni dettaljata u komprensiva ta' bidliet molekulari matul ix-xjuħija (da Costa et al2016). se jkun possibbli li dawn il-bidliet jiġu marbuta ma' proċessi ċellulari u fiżjoloġiċi (Craig et al, 2015). Madankollu, għandu jiġi nnutat li pjattaformi u/jew metodoloġiji differenti li bihom dawn il-bidliet molekulari huma evalwati ħafna drabi jagħtu riżultati differenti, u anke nomenklaturi distinti jistgħu jkollhom impatt fuq il-konklużjonijiet finali (da Costa et al.,2016). Konsegwentement, huwa tal-akbar importanza li jinħolqu metodi standardizzati għall-akkwist u l-analiżi tad-dejta, u, minkejja ħafna tentattivi (Kohl et al.,2014; Sun et al.,2014; Weis,2005; Zheng et al,2015), dawn s'issa naqsu milli jiġu implimentati b'mod universali. L-avvanzi teknoloġiċi reċenti osservati in-omics ir-riċerka jippermettu l-kejl simultanju ta 'miljuni ta' entitajiet bijokimiċi (Zierer et al.,2015). Studji ta’ assoċjazzjoni riduzzjonisti wrew grad għoli ta’ korrelazzjoni bejn id-dejta tal-omics mat-tixjiħ u l-mard relatat mal-età, qed isir dejjem aktar evidenti li netwerks integrati u analiżi tal-omiċi li jimmiraw il-proċess tat-tixjiħ f’livell ta’ sistemi jistgħu jipprovdu informazzjoni li qabel ma tistax tintlaħaq, jiġifieri, mogħdijiet. involuti u interazzjonijiet ma’ fatturi u varjabbli interni u esterni ewlenin (Valdes et al..2013; Van Assche et al.2015; Zierer et al, 2015).

Aspett ewlieni ieħor tar-riċerka omics huwa li l-pakketti tas-softwer u d-databases huma kontinwament aġġornati, u, għalhekk, l-istudji m'għandhomx jispiċċaw f'lista stabbli ta 'proteini u ġeni, iżda, pjuttost, għandhom jiġu riveduti perjodikament (Zhou et al.,2016). Mhux biss l-istudji inizjali jistgħu jibbenefikaw minn informazzjoni annotata ġdida, iżda d-dejta mhux ipproċessata oriġinali tista’ tinkludi riżultati ta’ valur u mhux irrappurtati qabel, kif evidenti minn studji li jiżvelaw sejbiet ġodda minn dejta ppubblikata qabel (Mann and Edsinger, 2014; Matic et al., 2012) . Madankollu, ma jeżistu l-ebda linji gwida standard għal analiżi mill-ġdid komprensiva bħal din, għalkemm ġew żviluppati xi sforzi lejn dak il-għan (Zhou et al, 2016) u l-implimentazzjoni b'suċċess ta 'strateġiji bħal dawn tista' żżomm skoperti ewlenin potenzjali lejn il-fehim tal-mekkaniżmu(i) tat-tixjiħ. .

(2) Bidliet fiżjoloġiċi

Bidliet fiżjoloġiċi jseħħu mat-tixjiħ fis-sistemi tal-organi kollha. L-output tal-qalb jonqos u l-pressjoni tad-demm tiżdied, ħafna drabi twassal għal arterjosklerożi. Bidliet deġenerattivi jseħħu f'ġogi multipli u, flimkien mat-telf tal-massa tal-muskoli, il-moviment isir indebolit fl-anzjani (Boss u Seegmiller, 1981). Konsegwentement, bosta studji ffukaw fuq il-bidliet fiżjoloġiċi li jseħħu bl-età, u, filwaqt li l-elenkar kollu jkun sforz erkulan, xi wħud mill-aktar xogħlijiet prominenti huma elenkati fil-qosor fit-Tabella 2.

Minkejja dan, wieħed irid jikkunsidra dawn is-sejbiet bi ftit melħ. Pereżempju, għalkemm ġie deskritt li hemm korrelazzjoni pożittiva bejn l-atrofija tas-saff ipodermali mal-età (Arking, 2006), għandu jiġi enfasizzat li din hija bidla reġjonali u ġeneralment taffettwa l-wiċċ u d-dahar tal-idejn, iżda mhux il-qadd u/jew il-koxox, li jistgħu jkunu relatati mal-espożizzjoni. Eżempju ieħor huwa t-twemmin kemmxejn mifrux li hemm telf globali tan-newroni bl-età. Fil-fatt, id-differenza fin-numru totali ta’ newroni fuq il-medda ta’ età ta’ 20-90 snin hija inqas minn 10 fil-mija (Pakkenberg et al,2003; Pannese,2011), għalkemm xi alterazzjonijiet morfoloġiċi jseħħu, bħal tnaqqis sinifikanti. f'telf ta' sinapsi (Mostany et al., 2013), demyelinazzjoni tal-axon (Adamo, 2014) jew telf ta 'spina dendritika (Dickstein et al.,2013).

(3) Bidliet patoloġiċi

X'hemm f'isem? Kuntrarjament għal dak li wieħed jista 'jistenna, din il-mistoqsija hija aktar relatata mill-qrib ma' bidliet patoloġiċi relatati mal-età milli mistenni. Fil-fatt, il-bidliet patoloġiċi mhux dejjem jiġu identifikati faċilment u faċilment u dak li jiddistingwihom minn bidliet "normali" relatati mal-età huwa, għalhekk, kemmxejn elużiv. Pereżempju, bidliet ħfief fil-funzjonijiet newroloġiċi jseħħu mat-tixjiħ, għalkemm dawn ma jinterferixxux sostanzjalment ma 'attivitajiet ta' kuljum sakemm ma jintervjenix il-marda (Morris u McManus, 1991). Madankollu, hemm bidliet makroskopiċi fil-moħħ li qed tixjieħ li jidhru kważi universalment, bħalma huma t-tħaxxin tal-arachnoid, żieda fil-volum ventrikulari u gradi varjabbli ta 'atrofija kortikali u materja bajda ġiet irrappurtata wkoll (Donahue, 2012).

Barra minn hekk, xi wħud mid-dejta rrappurtata għandha tiġi evalwata b'mod kritiku.kemm cistanche tieħuPereżempju, Banks et al.(2009) irrappurtaw korrelazzjoni pożittiva tal-inċidenza tal-ksur tal-ġenbejn mal-età fost in-nisa wara l-menopawża, għalkemm dan huwa - fil-fehma tagħna - mhux sorprendenti, meta wieħed iqis li l-moviment, il-koordinazzjoni u l-indeboliment tal-vista jiżdiedu b'mod sinifikanti bl-età, inevitabbilment. iwassal għal aktar waqgħat u ħabtiet, li, imbagħad, finalment iwasslu għal ksur tal-ġenbejn (kif ukoll ksur ieħor).

Konsegwentement, ħafna mill-bidliet patoloġiċi relatati mal-età mhumiex riżultat ta 'kejl wieħed, iżda pjuttost ta' osservazzjoni kontinwa u rapporti ta 'inċidenza serjali. Fit-Tabella 3, xi wħud minn dawn l-inċidenzi ta' bidliet patoloġiċi relatati mal-età huma elenkati.

(4) Bidliet psikoloġiċi

Id-diskussjoni tal-psikoloġija tat-tixjiħ inevitabbilment twassal, għalkemm xi ftit, għal kunsiderazzjonijiet soċjoloġiċi (Tischler, 2013). Għalkemm jistgħu jsiru analiżi konkreti, bħal kejl ta 'defiċits konjittivi u alterazzjonijiet fil-mudelli ta' l-irqad, bidliet psikoloġiċi relatati ma 'l-età huma minsuġa b'mod intima mad-dinamika ta' stress u mekkaniżmi ta 'jilħqu matul ix-xjuħija. Fi kliem ieħor, kif jingħad b'mod elokwenti minn konnessjoni personali, "l-anzjani għandhom jitgħallmu jixjieħu". Is-soċjetajiet tal-Punent għandhom it-tendenza li juru sentimenti mħallta lejn l-anzjani. Filwaqt li ġeneralment apprezzata, hemm kultura pop li hija orjentata lejn iż-żgħażagħ, aħna nfittxu li nippreservaw l-awto żagħżugħ tagħna, billi nirrikorru għal varjetà wiesgħa ta’ kremi li jkabbru l-età, u, meta nistampaw nies anzjani, ħafna drabi naħsbu f’nies li huma fiżikament. u/jew mentalment aktar bil-mod u programmi tat-TV ma tantx jagħmlu biex jikkontradixxu sterjotipi bħal dawn (Lee et al.,2007).x'inhu cistancheMadankollu, hemm alterazzjonijiet definiti li nistgħu nevalwaw, bħal dawk osservati fin-newroanatomija funzjonali li jinduċi alterazzjonijiet fil-produzzjoni tad-diskors ċar (Soros et al., 2011)? Fit-Tabella 4, xi wħud minn dawn il-varjazzjonijiet kwantifikabbli huma elenkati.

5. Terapiji tax-xjuħija—fejqan ix-xjuħija jew imutu waqt li tipprova?

It-tixjiħ huwa marda? It-tixjiħ huwa proċess ikkaratterizzat minn bosta patoloġiji, li s-somma tagħhom inevitabbilment twassal għall-mewt u l-bijoloġija tagħha permezz ta 'telf ta' omeostażi u akkumulazzjoni ta 'ħsara molekulari (Vijg and de Grey, 2014). Madankollu, jekk il-marda hija definita bħala diżordni jew anormalità ta 'struttura jew funzjoni (Scully, 2004), allura ċertament ix-xjuħija mhix marda, peress li kulħadd ibati minnha, għalkemm ix-xjuħija u l-mard spiss jikkoinċidu. Għalhekk, il-mistoqsija tinbidel lejn jekk għandna nfejqu t-tixjiħ? Opinjonijiet diverġenti (eż.,(Aledo and Blanco,2015; Anton et al,2005; Baars,2012; Caplan,2005; de Magalhaes,2014; de Magalhaes,2013; Viig and de Grey,2014)), u l-biżgħat komunement deskritti jinkludu tħassib dwar il-popolazzjoni żejda u l-inugwaljanza, il-kollass ekonomiku minħabba l-kura tas-saħħa u l-idea li t-tixjiħ huwa naturali u m’għandux jiġi mbagħbas (de Magalhaes,2014; de Magalhaes, 2013). L-avukati tar-riċerka dwar l-estensjoni tal-ħajja jiddikjaraw li l-fejqan tat-tixjiħ mhuwiex xjentifikament implawżibbli u dalwaqt nistgħu nilħqu l-"veloċita' ta' ħarba tal-lonġevità" (de Grey, 2004), stadju ta' progress mediku li se jirriżulta f'dewmien ta' deġenerazzjoni relatata mat-tixjiħ u mewt għal tali. safejn hemm żmien biex issir riċerka li tfittex terapiji aktar effettivi aktar tard (Vijg and de Grey, 2014) u tikkontesta l-allarmi mqajma minn oħrajn billi jinnotaw it-tbassir fallut ta’ Malthus dwar id-diżastri minħabba popolazzjoni żejda (Sethe u de Magalhaes. 2013; Trewavas, 2002). Irrispettivament minn fejn wieħed qiegħed fir-rigward tal-insegwiment ta 'ħajja dejjem aktar itwal, m'hemm l-ebda nuqqas ta' qbil dwar il-ħtieġa tal-ġlieda kontra l-mard u l-komorbiditajiet relatati mal-età (Longo et al, 2015). Madankollu, fl-aħħar mill-aħħar, li ssib "kura" għat-tixjiħ hija ċertament kwistjoni ta 'twemmin personali. Kif iddettaljat fil-paragrafi li ġejjin, l-avvanzi teknoloġiċi li jimmiraw lejn l-iskop espliċitu tal-fejqan tat-tixjiħ, daqskemm infejqu marda, huma essenzjalment ineżistenti, għalkemm qed isiru sforzi kbar biex itawlu ħajja b’saħħitha, kemm jekk naqblu magħha. jew le. Madankollu, ir-riċerka tinsab fil-bidu tagħha ħafna u t-triq għall-lonġevità għadha twila. Barra minn hekk, meta wieħed iqis in-natura multifatturi tal-proċess tat-tixjiħ, mhux probabbli li jkun hemm bullet tal-fidda għat-tixjiħ.

Dan l-artiklu huwa estratt minn Aging Res Rev. Awtur manuskritt; disponibbli fil-PMC 2018 Ġunju 07.