In-Nanopartiċelli tal-Ossidu taż-Żingu jtejbu t-Tossiċità Renali Indotta minn Dimethylnitrosamine fil-Firien

Kuntatt: Tina Xiang Email:tina.xiang@wecistanche.com

Astratt

Dimethylnitrosamine(DMN) huwa karċinoġenu stabbilit. Huwa tossiku għal diversi organi, jiġifieri l-fwied, kliewi, pulmuni, u sistema immuni. Diversi mediċini ntużaw fil-passat biex jimmodulaw it-tossiċità tiegħu bl-użu ta 'mudelli sperimentali ta' annimali. L-istudju preżenti kien iddisinjat biex jinvestiga l-effett tan-nanopartiċelli tal-ossidu taż-żingu (ZnONPs) fuq it-tossiċità renali kkawżata minn DMN fil-firien tal-laboratorju. Peress li l-mekkaniżmi ossidattivi huma prinċipalment involuti fit-tossiċità tiegħu, l-istudju propost jiffoka fuq it-titjib tal-stress ossidattivrispons minn ZnONPs, jekk ikun hemm. Ir-riżultati preżenti juru li l-amministrazzjoni ta 'ZnONPs(50 mg/kg piż tal-ġisem/far) lil firien ittrattati b'DMN(2 ul/100 g piż tal-ġisem/far) tnaqqas il-konċentrazzjoni ta' malonaldehyde, H, O, u NO fil-kliewi. Madankollu, konċentrazzjoni mnaqqsa ta 'glutathione (GSH) żdiedet wara t-trattament b'ZnONP. Ir-riżultati fuq glutathione S-transferase u glutathione peroxidase iffavorixxu l-effetti antiossidattivi tiegħu. Dawn ir-riżultati huma appoġġjati mill-irkupru ta 'ħsara ossidattiva fid-DNA u bidliet istopatoloġiċi inqas evidenti fil-kliewi. Huwa ipotetizzat li ZnONPs jistgħu jkunu tossiċi għat-tessut renali; madankollu, il-potenzjal qawwi terapewtiku/antiossidant tagħhom jgħin fit-titjib indott mid-DMNtossiċità renalifil-firien.

Kliem ewlieni:Dimethylnitrosamine. Kilwa. Nanopartiċelli ta 'ossidu taż-żingu·Stress ossidattiv. Istopatoloġija

Ikklikkja hawn għal aktar informazzjoni dwar l-effetti ta' cistanche

Introduzzjoni

Dimethylnitrosamine (DMN) huwa karċinoġenu stabbilit [2]. Ġie kkonfermat li s-sit preferenzjali tal-bijotrasformazzjoni tiegħu huwa l-fwied. Madankollu, organi, jiġifieri, il-kliewi, u l-pulmuni, jipparteċipaw ukoll fil-metaboliżmu tiegħu għalkemm fi grad minuri [25]. Magee u Barnes [29] għall-ewwel darba wrew li doża waħda ta 'DMN tista' twassal għal tumuri renali. Studji sussegwenti attribwixxu l-kanċer tal-kliewi kkaġunat mid-DMN għal speċi ta’ ossiġnu reattiv (ROS) ustress ossidattiv [3, 32].

Saru ċerti studji biex jimmodulaw it-tossiċità tad-DMN f'mudelli ta 'annimali adattati bl-użu ta' diversi mediċini u antiossidanti. Hamza et al. [20] studja l-effetti terapewtiċi ta' -lipoic acid (ALA) kontra DMN indotttossiċità renalifil-firien. Rana u Kumar [40] irrappurtaw li l-kadmju u l-metallothionein taż-żingu t-tnejn inibixxu l-perossidazzjoni tal-lipidi (LPO) fil-kliewi tal-firien ittrattati bid-DMN. Kien magħruf qabel li ż-żingu metalliku għandu rwol importanti bħala fattur ta 'traskrizzjoni u difiża antiossidanti fil-prevenzjoni tat-tossiċità tad-DMN. Il-kanali taż-żingu joħolqu bilanċ bejn is-sopravivenza taċ-ċelluli u l-mewt taċ-ċelluli permezz tal-kontroll tal-movimenti taż-żingu ħielsa u intraċellulari [8]. Għalhekk, iż-żingu fil-passat kien ikkunsidrat bħala aġent adattat biex jipprevjeni t-tossiċità ta' bosta ksenobijotiċi, jiġifieri, tetraklorur tal-karbonju |41, alkoħol etiliku [62], u dichlorodiphenyltrichloroethane [12].

Avvanzi riċenti fin-nanomediċina impjegaw nanopartiċelli fit-trattament u d-dijanjosi ta 'diversi mard. F'dan il-kuntest, bosta nanopartiċelli qed jiġu sintetizzati u ttestjati għat-tossiċità tagħhom [22]. Nanopartiċelli ta 'ossidu taż-żingu (ZnONPs) ġew ikkunsidrati aġenti terapewtiċi potenti minħabba l-bijodisponibilità, il-bijokompatibilità u s-solubilità għolja tagħhom. Tippossjedi l-kapaċità li tirregola ċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-omeostasi ċellulari [56]. L-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga (FDA) approvat ukoll nanopartiċelli tal-ossidu taż-żingu għat-terapija kontra l-kanċer[47. Jista 'jikkawża tossiċità selettiva lejn ċelluli tal-kanċer permezz ta' żbilanċ ta 'attività ta' proteina dipendenti fuq iż-żingu (Vinderall u Mitjans, 2015). Rasmussen et al. [44] ipotizzat li ZnONPs jistgħu joqtlu ċ-ċelloli tal-kanċer permezz tal-induzzjoni tastress ossidattiv. Għalhekk, ZnONPs ħarġu bħala pjattaformi nanoteranostiċi kontra diversi mard speċjalment dawk ikkawżati minn stress ossidattiv. Madankollu, bosta laboratorji ppubblikaw rapporti li juru t-tossiċità tagħhom f'organi speċifiċi u linji taċ-ċelluli [11,26].

Għalhekk, jidher li hemm raġuni biżżejjed biex teżamina aktar l-effetti antiossidattivi ta 'ZnONPs manifestati fis-setup sperimentali adattat. B'din il-perspettiva, studju dwar l-effetti protettivi ta 'ZnONPs kontra l-epatotossiċità indotta mid-DMN fil-firien irġiel Wistar sar reċentement fil-laboratorju tagħna |43]. Biex jiġi estiż dan l-istudju, sar sforz biex jiġu vvalutati l-effetti protettivi ta 'ZnONPs, jekk ikun hemm, fuq it-tossiċità renali indotta mid-DMN fil-firien. Barra minn hekk, it-tossiċità renali ta' ZnONPs ġiet studjata wkoll fl-istess ħin.

Materjali u metodi

Kimiċi u Reaġenti

Nanopartiċelli tal-ossidu taż-żingu ġew akkwistati minn Sigma Chemical Co. Missouri (USA). Skont il-manifattur, in-nanopartiċelli kien fihom madwar 80 fil-mija bażi taż-żingu, 100 fil-mija purità, u<100 nm="" size="" with="" a="" surface="" area="" of="" 15-25="">

Dimethylnitrosamine, thiobarbituric acid, 5'-5'-dithiobis-2-nitrobenzoic acid,1-chloro-2,4-dinitrobenzene, glutathione reductase, glutathione, u N- (1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride (NEDA) inxtraw ukoll minn Sigma Chemical Co.(USA). Ir-reaġenti l-oħra kollha tal-ogħla purità nkisbu minn High Media (Mumbai).

Karatterizzazzjoni ta 'Nanopartiċelli ta' Ossidu taż-Żingu

ZnONPs ġew ikkaratterizzati bl-użu ta 'batterija ta' metodi kif deskritt qabel [43]. Fil-qosor, id-daqs u l-forma ta 'ZnONPs ġew osservati permezz ta' mikroskopju elettroniku ta 'trażmissjoni fiċ-Ċentru tal-Istrumenti Analitiċi Sofistikati, l-Università ta' Punjab, Chandigarh (Indja). Osservazzjonijiet mikroskopiċi tal-elettroni tal-iskannjar u analiżi tar-raġġi X li jxerrdu l-enerġija (EDAX) saru fid-Dipartiment tal-Fiżika, Choudhary Charan Singh University, Meerut(India). Analiżi ta 'daqs, distribuzzjoni, u potenzjal zeta u analiżi XRD ta' ZnONPs saru fl-Istitut Indjan tat-Teknoloġija, Roorkee(India).

Manutenzjoni ta' Annimali u Protokoll Sperimentali

Intalbet l-approvazzjoni minn qabel tal-Kumitat Istituzzjonali tal-Etika tal-Annimali biex isiru investigazzjonijiet preżenti. Twettqu esperimenti fuq firien maskili Wistar (150±25 g), akkwistati mill-faċilità tal-annimali ta 'Jamia Hamdard, Delhi. Il-firien inżammu taħt kundizzjonijiet standard tal-laboratorju (temperatura tal-kamra, 25±5 grad; umdità relattiva, 50 flimkien ma' 10 fil-mija; u ċiklu ta' skur/dawl 12-h). Kull far kien jinżamm individwalment f'gaġġa tal-polypropylene u offra ikel kummerċjali (Golden Feeds, Delhi) u ilma tal-vit ad libitum.

Wara l-akklimatizzazzjoni għal kundizzjonijiet tal-laboratorju għal ġimgħatejn, il-firien kienu maqsuma bl-addoċċ f'erba 'gruppi, kull wieħed kien fih ħames firien. Il-firien tal-grupp A ġew injettati DMN (2μL/100 g piż tal-ġisem) fis-salina intraperitoneally (ip) f'kull jum alternattiv għal 15-il jum kif deskritt qabel[43]. Il-firien tal-grupp B ġew ittrattati bħala l-firien tal-grupp A u sussegwentement ingħataw NOEL predeterminat ta' ZnONPs (50 mg/kg) f'kull jum alternattiv għal 30 jum. Il-firien tal-grupp C ġew ittrattati bi ZnONPs biss mill-firien tal-grupp B. Il-firien tal-grupp D ġew injettati (ip) salina (2 ul/100 g piż tal-ġisem) biss f'kull jum alternattiv għal 45 jum u ttrattati bħala kontrolli.

Wara 45 jum, il-firien ġew ġuħ matul il-lejl, u l-kampjuni tal-awrina tagħhom inġabru l-għada filgħodu permezz ta 'gaġeġ metaboliċi. Minn hemm 'il quddiem, il-firien ġew sagrifikati b'anestesija ħafifa ta' etere. Il-kliewitneħħew bir-reqqa u ġew ipproċessati għall-istima ta 'speċi reattivi, jiġifieri, malondialdehyde, nitric oxide, u hydrogen peroxide. L-istress ossidattiv ġie determinat permezz ta' parametri standard. jiġifieri, glutathione(GSH), glutathione S-transferase, u glutathione peroxidase kif deskritt hawn taħt.

Krejatinina

Il-krejatinina fil-kampjuni tal-awrina ġiet iddeterminata skont il-metodu ta’ Toro u Acker-man (1975), bl-użu ta’ kit kummerċjali miksub minn M/S Span Diagnostics, Surat (Gujarat, Indja)

Stress Ossidattiv

Malondialdehyde (MDA)

L-MDA fit-tessut tal-kliewi ġiet iddeterminata bl-użu ta 'aċidu thiobarbituric skond il-metodu ta' Jordan u Schenkman, [24]. L-assorbiment ġie rreġistrat f'532 nm bl-użu ta 'spettrofotometru (Systronics, Indja). 1,1,3,3-Tetramethoxypropane(Sigma) intuża bħala l-istandard. Proteina ġiet iddeterminata skond il-metodu ta 'Lowry et al.[27]. L-albumina tas-serum bovin (Sigma) intużat bħala l-istandard.

Perossidu tal-Idroġenu (H202)

Omoġenati tal-kliewi ġew ippreparati fi 0.25 M sukrożju. H2O2 tkejjel bl-użu tal-metodu ferric thiocyanate kif deskritt minn Thurman et al. [52]. L-assorbiment ġie rreġistrat f'480 nm bl-użu ta 'spettrofotometru (Systronics, Indja).

Ossidu nitriku (NO)

L-NO fil-kampjuni tal-kliewi kien stmat permezz tar-reaġent Griess skond il-metodu ssuġġerit minn Cortas u Wakid [6]. L-assorbiment ġie rreġistrat f'550 nm bl-użu ta 'spettrofotometru (Systronics, Indja).

GSH/Sulfhydryls mhux proteini (NPSH)

Ir-reaġent ta 'Ellman intuża biex jiddetermina glutathione mnaqqas f'kampjuni tal-kliewi [10]. L-assorbiment ġie rreġistrat f'412 nm bl-użu ta 'spettrofotometru (Systronics, Indja).

Glutathione S-transferase

Glutathione S-transferase ġie ttestjat bl-użu ta' 1-chloro-2,4-dinitrobenzene (CDNB) li kien konjugat mal-glutathione. L-assorbiment ġie rreġistrat f'340 nm [19].

Glutathione Peroxidase

L-enzima ġiet ttestjata skond il-metodu ta 'Paglia u Valentine [37]. Glutathione disulfide (GSSG) prodott bħala riżultat ta 'glutathione peroxidase huwa mnaqqas b'eċċess ta' glutathione reductase. Il-konverżjoni ta 'GSSG għal GSH ġiet immonitorjata f'340 nm bl-użu ta' spettrofotometru (Systronics, Indja).

Metallothionein

Metallothionein f'kampjuni tal-kliewi ġie analizzat skond il-metodu ta 'saturazzjoni tal-kadmju [36], bl-użu ta' spettrofotometru ta 'assorbiment atomiku (KE, Hyderabad, Indja).

8-Idrossi-2'-Deoxyguanosine (8-OHdG)

Il-kampjun tal-awrina ta' kull far inġabar f'kunjett sterilizzat minn gaġġa metabolika. Dawn il-kampjuni ġew maħżuna fi grad-80 sa aktar analiżi. It-teknika ELISA kompetittiva ntużat għall-istima ta' 8-OHdG bl-użu ta' kit kummerċjali akkwistat minn Bioassay Technology Laboratory(Ċina). L-assorbiment ġie rreġistrat f'450 nm bl-użu ta 'mikroplate reader (KE, Hyderabad, Indja).

Istopatoloġija

Biċċiet żgħar tal-kliewi ġew iffissati f'10 fil-mija formaldehyde newtrali, deidratati, ikklerjati, u inkorporati fix-xama 'tal-paraffin. Sezzjonijiet ħoxnin ta 'ħames μm ġew imtebba' b'ematossilina u eosina u eżaminati taħt mikroskopju ta' riċerka (Nikon, Ġappun).

Analiżi Statistika

It-test t tal-istudent kien impjegat biex jagħmel paraguni bejn gruppi fost gruppi differenti. Differenzi fost gruppi b'valur ap<0.05 were="" considered="" significant.="" spss="" software="" version="" 2.0="" was="" used="" for="" inter-group="">

Riżultati

Karatterizzazzjoni ta 'ZnONPs

Il-forma, id-daqs, l-istruttura u l-kompożizzjoni elettrika ta 'ZnONPs ġew determinati bl-applikazzjoni ta' metodi standard. Ir-riżultati juru li d-dijametru medju ta 'ZnONPs kien<100 nm="" (fig.1a).="" sem="" observations="" showed="" agglomeration="" of="" nps="" (fig.1b).="" the="" electrical="" components="" of="" the="" znonps="" were="" determined="" through="" edax.="" the="" xrd="" pattern="" of="" znonps="" showed="" a="" hexagonal="" structure="" when="" compared="" with="" the="" standard="" data="" (jspds,="" 00-001-1136)="" published="" elsewhere="" [43].="" the="" zeta="" potential="" of="" the="" nanoparticles="" was="" recorded="" to="" be="" 18.9mv(fig.2).="" the="" intensity-weighed="" particle="" size="" distribution="" of="" znonps="" has="" been="" shown="" in="">

Funzjoni Renali

Konċentrazzjoni ogħla ta' krejatinina fl-awrina wriet indeboliment renali fil-firien ittrattati b'DMN. Trattament sussegwenti ta' firien ittrattati b'DMN b'ZnONPs naqas il-valuri tal-kreatinina. Il-firien ittrattati b'ZnONPs waħdu wrew ukoll valuri ogħla għall-krejatinina mill-firien ta' kontroll (Tabella 1).

MDA, H2O2, u NO

Malondialdehyde (MDA), huwa l-prodott ta 'LPO. miżjuda fil-kliewi tal-firien ittrattati bid-DMN. L-għoti ta' ZnONPs lil firien ittrattati b'DMN tnaqqas il-konċentrazzjoni tagħha fit-tessut renali. Madankollu, il-konċentrazzjoni ta 'MDA kienet ogħla fil-kliewi tal-firien ittrattati bi ZnONP mill-firien ta' kontroll (Tabella 1).

Valuri ogħla għal NO fit-tessut renali tal-firien ittrattati b'DMN appoġġaw ir-riżultati fuq malondialdehyde. It-terapija ZnONP offruta lill-firien ittrattati b'DMN naqqset il-konċentrazzjoni NO fil-kliewi. Tqabbil tal-valuri NO miksuba fil-kliewi ta 'ZnONPs u firien ta' kontroll wera valuri ogħla għalkemm insinifikanti fil-kliewi ta 'firien ittrattati bi ZnONP (Tabella 1).

Ir-riżultati fuq il-perossidu tal-idroġenu wrew ukoll valuri ogħla fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN. Il-valuri medji ta 'H, O, fil-kliewi ta' firien ittrattati b'DMN flimkien ma 'ZnONP kienu aktar baxxi minn firien ittrattati b'DMN (Tabella 1). Meħuda flimkien, dawn ir-riżultati kollha jissuġġerixxu rwol antiperossidant u anti-nitrosattiv ta 'ZnONPs.

GSH

Fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN, kien osservat tnaqqis sinifikanti fil-valuri GSH. L-istatus tiegħu tjieb wara l-għoti ta 'ZnONPs lil firien ittrattati b'DMN. Dawn l-osservazzjonijiet juru li ZnONPs joffru protezzjoni antiossidativa kontra t-tossiċità renali indotta mid-DMN. It-trattament tal-firien b'ZnONPs tejbet il-konċentrazzjoni renali ta' GSH (Tabella 1).

Glutathione S-transferase u Glutathione Peroxidase

Ir-riżultati fuq GSH kienu appoġġjati mill-osservazzjonijiet fuq glutathione S-transferase. L-attività ta 'l-enzima naqset fil-kliewi tal-firien ittrattati bid-DMN, Is-Supplimentazzjoni ta' ZnONPs għal firien ittrattati bid-DMN reġgħet lura l-attività tagħha qrib il-valuri ta 'kontroll (Tabella 1). L-attività tal-glutathione peroxidase naqset ukoll fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN. Madankollu, żdiedet fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN u ZnONP (Tabella 1).

8-OHdG

Ir-riżultati preżenti fuq 8-OHdG urew ħsara akbar fid-DNA ossidattiv fil-kliewi tal-firien ittrattati bid-DMN. Supplimentazzjoni ta 'ZnONP għal firien ittrattati b'DMN inibixxiet b'mod sinifikanti din il-ħsara sa ċertu punt. Madankollu, it-trattament b'ZnONPs waħdu jista' wkoll jinduċi ħsara fid-DNA fil-kliewi tal-firien (Fig.4).

Metallothionein

Ir-riżultati fuq il-konċentrazzjoni tal-metallothionein renali (MT) issuġġerew li l-induzzjoni ta 'MT naqset fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN. Madankollu, żieda ta '16 fil-mija fl-MT ġiet irreġistrata fil-kliewi ta' firien ittrattati b'DMN u ZnONP. ZnONPs, waħedhom, instabu wkoll li huma induttur qawwi ta 'MT fil-kliewi tal-firien (Tabella 1).

Istopatoloġija

Minbarra glomerulonefrite u nekrożi tubulari prossimali, adenokarċinoma fil-kortiċi subkapsulari ġiet irreġistrata fil-kliewi ta 'firien ittrattati b'DMN. Id-deġenerazzjoni epiteljali kienet tidher fit-tubuli prossimali kif ukoll distali, Nuklei ta 'forom u daqsijiet differenti ġew innutati madwar il-kortiċi u l-medulla (Fig. 5A, B, C).

L-osservazzjonijiet istopatoloġiċi fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN u ZnONP indikaw glomerulonefrite inqas severa u nekrożi tubulari mnaqqsa. Adenokarċinoma kienet trid. Madankollu, il-formazzjoni ta 'tessut neoplastiku kienet xhieda fi ftit postijiet fil-kortiċi prossimali. L-epitelju tubulari nstab li kien intatt. Il-bidliet nukleari kienu insinifikanti (Figs.5D, 6A).

Osservazzjonijiet istopatoloġiċi fil-kliewi ta' firien ittrattati bi ZnONP ma wrew l-ebda nefrite. Tubuli prossimili u distali kienu ffurmati tajjeb u ma juru l-ebda sinjal ta 'deġenerazzjoni epiteljali. Il-fruntiera tal-Brush instabet li kienet intatta. Madankollu, żieda fl-attività mitotika kienet innutata fil-kortiċi distali. (Fig. 6B, C).

Il-bidliet patoloġiċi kollha deskritti hawn fuq kienu jridu fil-kliewi tal-firien ta 'kontroll. Il-kortiċi tubulari renali u l-medulla ma wrew l-ebda sinjal ta 'korriment. In-nuklei normali fil-kortiċi, kif ukoll il-medulla, ġew osservati (Fig. 6D).

L-istudju preżenti juri li DMN huwa ugwalment dannuż għall-kliewikif inhu għall-fwiedu pulmuni. Il-mekkaniżmu tat-tossiċità tiegħu ġie diskuss minn ftit ħaddiema fil-passat. Ġie stabbilit issa lidimethylnitrosamineu komposti nitroso oħra huma preferenzjali metabolizzati fil-fwied; madankollu, il-kliewi ma jipparteċipaw fil-bijo-degradazzjoni tagħhom. DMN huwa metabolizzat minn CYP2E1 li hydroxylates grupp wieħed tal-metil. L-hydroxymethyl nitrosamine li tirriżulta hija instabbli u tiddekomponi f'formaldehyde li methylates id-DNA u l-proteini jew jirreaġixxi mal-ilma biex jifforma metanol [13]. Il-formazzjoni ta’ speċi ta’ ossiġnu reattivi (ROS) bħall-perossidu ta’ l-idroġenu (H2O2) u radikali idroksil (OH) tikkontribwixxi għalstress ossidattivli jista' jkun wieħed mill-fatturi ewlenin fl-induzzjoni ta' bidliet patoloġiċi, karċinoġeniċità, bidliet neoplastiċi, u formazzjoni ta' tumuri mhux biss fil-fwied iżda wkoll fil-kliewi u fil-pulmuni ([57].

Ir-restawr tal-funzjoni renali jibqa' kwistjoni ta' sfida f'korriment tossiku tal-kliewi. Peress li ż-ZnONPs instabu li huma protettivi kontra l-ħsara epatika kkaġunata mid-DMN fil-firien [43], studju simili fuq il-kliewi kien ikkunsidrat essenzjali biex jipprova l-potenzjal terapewtiku taż-ZnONPs. L-ewwel indikazzjoni ta 'effett ta' benefiċċju ta 'ZnONPs kontra t-tossiċità tad-DMN ġiet esebita minn osservazzjonijiet fuq il-krejatinina. Kien elevat fil-kampjuni tal-awrina tal-firien ittrattati b'DMN iżda naqas fil-firien ittrattati b'DMN u ZnONP. It-trattament b'ZnONP waħdu żied ukoll il-konċentrazzjoni tal-krejatinina. Krejatinina fl-awrina/serum elevata hija bijomarkatur affidabbli tal-funzjoni renali [4]. Huwa assoċjat ma 'funzjoni glomerulari anormali [5]. Ali Noori et al. [35] irrapporta wkoll li t-trattament tal-ġrieden Balb/c bi ZnONPs(50-300 mg/kg) żied il-konċentrazzjoni tal-krejatinina fis-serum. Huma kkorrelatawha ma 'deġenerazzjoni glomerulari u tubulari. Matul l-istudju preżenti wkoll. sibna korrelazzjoni bejn il-konċentrazzjoni tal-krejatinina u l-bidliet morfoloġiċi renali. Morfoloġija glomerulari u tubulari tal-kliewi mtejba fil-firien ittrattati b'DMN u ZnONP ikkorrispondiet ma' tnaqqis fil-konċentrazzjoni tal-krejatinina fl-awrina. Madankollu, ZnONPs fil-konċentrazzjoni attwali u l-kors tad-doża urew moderattossiċità renali.

Diversi studji wrew li l-metaboliżmu tad-DMN jiġġenera ROS fil-fwiedta annimali sperimentali li jwasslu g[alstress ossidattiv[18].). Madankollu, ftit ħaddiema wrew li ROS huwa wkoll responsabbli għat-tossiċità renali tiegħu [54]. Ir-riżultati preżenti jikkonfermaw li DMN jista 'jikkaġuna LPO fil-kliewikif ukoll. Trattament sussegwenti b'ZnONPs inibixxi l-ġenerazzjoni ta 'ROS. Dawei et al. [7] postula li n-nanopartiċelli tal-ossidu taż-żingu għandhom il-kapaċità li jnaqqsu l-malondialdehyde u jżidu l-attività tal-enzimi antiossidanti. Għall-kuntrarju, malondialdehyde żdied ukoll fil-kliewi tal-firien ittrattati bi ZnONP. Esperimenti oħra mwettqa fuq it-tossiċità ta 'ZnONPs wrew ukoll li għola l-konċentrazzjoni ta' MDA f'zebrafish [63] u fwied uman [46].

Ossidi nitriki, fil-kliewital-firien ittrattati bid-DMN, wrew ukoll valuri elevati. Naqas fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN u ZnONP. Studji preċedenti juru li d-donaturi ta 'ossidu nitriku bħal NaNO.parzjalment ipprevjenu epatite kronika indotta minn dimethylnitrosamine [28]. ZnONPs setgħu affettwaw it-tossiċità renali indotta mid-DMN billi jimmodulaw NO synthase. Inibituri ta' nitric oxide synthase bħal No-nitro-L-arginine (L-NNA) jistgħu jtaffu l-effetti protettivi fuq it-tossiċità tad-DMN espressa minn donaturi ta' nitric oxide [14]. H, O, huwa prodott metaboliku ewlieni tad-DMN [38]. Valuri elevati ġew irreġistrati għal H, O, fil-kliewi tal-firien ittrattati bid-DMN. Madankollu, kien irreġistrat tnaqqis fil-firien ittrattati b'DMN u ZnONP. Din l-osservazzjoni tissuġġerixxi li ZnONPs jinfluwenzaw il-metaboliżmu tad-DMN. Din l-influwenza tista' tkun fil-livell ta' CYP2E1. Madankollu, huma meħtieġa aktar studji biex jikkonfermaw din il-preżunzjoni.

Żieda sinifikanti fil-konċentrazzjoni renali ta 'MDA, H, O, u NO reċiprokati b'depressjoni sinifikanti ta' GSH fil-kliewi ta 'firien ittrattati b'DMN. L-għoti sussegwenti ta' ZnONPs lil firien ittrattati b'DMN reġa' rrestawra l-istatus ta' GSH fil-kliewi. It-trattament b'ZnONP lill-firien normali żied ukoll il-livelli ta' GSH. GSH, antiossidant mhux enżimatiku, huwa magħruf li jikkontrobatti l-effetti ta 'ħsara ta' ROS [42]. ZnONPs jesprimu effetti antiossidanti li jistgħu jiġu attribwiti għall-potenzjal anti-infjammatorju tagħhom medjat mir-regolazzjoni 'l isfel ta' nitric oxide synthase(iNOS), cyclooxygenase-2.u diversi ċitokini inducibbli [34]. Ħaddiema oħra jattribwixxu l-effetti ta 'benefiċċju ta' ZnONPs għal metallothionein [23,33]. Fi studju preċedenti, Rana u Kumar [40] wrew li l-metallothionein jipproteġi kontra t-tossiċità tad-DMN. Skont Durham u Palmiter [9], jidher li hemm possibbiltà qawwija li mar-rilaxx, iż-żingu jaġixxi bħala messaġġier kompensatorju ta 'stress ossidattiv, li jistimula fattur fir-reġjun li jsaħħaħ tal-ġene MT. Traskrizzjoni mtejba ta 'dawn il-ġeni tista' tispjega l-livelli elevati ta 'Zn-MT f'ċelloli stressati mill-ossidant. Ġeni għal MT u GSH jiddeterminaw il-protezzjoni minn indutturi MT [16].

Ir-riżultati preżenti juru li DMN jinibixxi MT fil-kliewi meta mqabbel mal-konċentrazzjoni tiegħu fil-kliewi normali tal-firien. Il-konċentrazzjoni MT żdiedet fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN u ZnONP. L-għoti ta 'ZnONPs waħdu żied b'mod sinifikanti l-konċentrazzjoni ta' MT fit-tessut renali. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li ż-ZnONPs ukoll huma indutturi qawwija tal-MT Rapporti preċedenti juru li ż-żingu huwa l-induttur potenzjali tal-MT[30]. MT tiskambja żingu relattivament malajr f'reazzjonijiet intramolekulari u intermolekulari ma 'raggruppamenti oħra taż-żingu/kubrit minkejja stabbiltà termodinamika relattivament għolja [31].

DMN huwa magħruf li jaffettwa l-attività tal-glutathione S-transferase (GST) fil-fwied [1,49]. Madankollu, l-effetti tiegħu fuq glutathione S-transferases renali mhumiex magħrufa, L-investigazzjonijiet preżenti wrew li DMN żied l-espressjoni u stimula l-attività ta 'GST fil-kliewi. Aniya u Anders [1] irrappurtaw li l-amministrazzjoni tad-DMN naqqset il-GST tal-fwied iżda żiedha fis-serum. Din l-elevazzjoni hija akkumpanjata minn żieda fl-attività GPT(SGPT) fis-serum u l-konċentrazzjonijiet tal-bilirubin fis-serum. Studju preċedenti mil-laboratorju tagħna kkonferma wkoll l-elevazzjoni tat-transaminases fis-serum fil-firien ittrattati bid-DMN [43]. It-trattament ta 'firien bi ZnONPs għal firien normali żied l-attività GST fil-kliewi iżda naqasha fil-kliewi ta' firien ittrattati b'DMN u ZnONP. Madankollu, ma ġiet irreġistrata l-ebda żieda fil-konċentrazzjoni tal-GSH renali. GST u GSH għandhom rwol importanti fid-ditossifikazzjoni ta' mutaġeni u karċinoġeni [48]. Barra minn hekk, GST jista' jnaqqas l-irbit kovalenti ta' epossidi ta' karċinoġeni bħal DMN[17].

Ħafna ħaddiema jaqblu li l-effetti protettivi ta 'ZnONPs kontra ħsara kimikament indotta fil-fwied/kliewi huma manifestati permezz tal-potenzjal antiossidattiv tiegħu u l-prevenzjoni ta' mutaġeniċità u karċinoġeniċità medjata minn ROS [51]. It-trattament DMN lill-firien jaffettwa firxa ta 'enzimi antiossidanti, jiġifieri, superoxide dismutase, catalase, u glutathione peroxidase, Posttrattament ta' ZnONPs għal firien ittrattati b'DMN żied l-attività tal-glutathione peroxidase meta mqabbel mal-firien ta 'kontroll, li jindika l-kapaċità mtejba tiegħu biex ineħħi l-H, O , u idroperossidi tal-lipidi [63]. It-titjib morfoloġiku fil-kliewi tal-firien ittrattati b'DMN, manifestat minn ZnONPs, appoġġja l-osservazzjonijiet ta 'hawn fuq. Magee u Barnes [29] ikkonfermaw li DMN jista 'jikkaġuna tumuri renali fil-firien. Hard u Butler [21]studjaw il-morfoġenesi ta' neoplażmi epiteljali indotti fil-kliewi tal-firien mid-DMN. Rio-pelle u Jasmine (1969) ikklassifikaw aktar tumuri renali indotti minn DMN, Huma semmewhom bħala gżejjer epiteljali displastiċi. Madankollu, l-amministrazzjoni sussegwenti ta 'ZnONPs abolit dawn it-tumuri u soppressa leżjonijiet morfoloġiċi oħra. It-titjib fl-enzimi antiossidattivi seta' kkontribwixxa għal tiswija morfoloġika fil-kliewi.

Ħafna mill-osservazzjonijiet diskussi hawn fuq jiffavorixxu l-potenzjal protettiv/antiossidant/antikarċinoġeniku taż-ZnONPs. Ir-rapport preżenti jiddeskrivi t-tossiċità taż-ZnONPs. Waħda mill-karatteristiċi kritiċi taż-ZnONPs hija t-tossiċità selettiva tagħhom lejn ċelloli tal-kanċer meta mqabbla maċ-ċelloli normali [39]. ZnONPs jesprimu ċitotossiċità minħabba l-kompożizzjoni speċifika tagħhom u l-proprjetajiet tal-wiċċ. ZnONPs huma kimikament aktar attivi, iwasslu għall-formazzjoni spontanja ta 'ROS fil-wiċċ tagħhom, u jikkawżawstress ossidattiv[60]. Il-formazzjoni ta 'ROS tikkontribwixxi għat-tossiċità ċellulari u r-rilaxx ta' joni Zn plus mill-ZnONPs minħabba l-instabilità tagħhom fil-kompartiment aċiduż tal-liżosomi. Yu et al. [61] u Fukui et al. [15]ikkonkluda wkoll li t-tossiċità ta' ZnONP tirriżulta minn Zn² flimkien ma' jonji rilaxxati minn ZnONPs in vitro u in vivo. Wiseman et al. (2006,2007 żvelat li żejjed Zn2 plus ħieles (maħlul minn ZnONPs) irriżulta fit-tnaqqis tal-gruppi sulfhydryl f'metallothionein u tnaqqis tal-funzjoni mitokondrijali li jwassal għal mewt taċ-ċelluli apoptotiċi jew nekrotiċi. Jista 'jiġi konkluż li t-tossiċità ta' ZnONP tista 'tiġi manifestata permezz ta' diversi mekkaniżmi. , jiġifieri, stress ossidattiv, inibizzjoni ta 'enzimi antiossidattivi, disfunzjoni mitokondrijali, u apoptożi.Interessanti, it-tip tas-sistema taċ-ċelluli ttrattati b'ZnONPs, is-saħħa tal-istress ossidattiv. u l-ambjent interċellulari / intraċellulari eżistenti huma fatturi importanti li jiddeterminaw ZnONPs. tossiċità.

Konklużjoni

Bħala konklużjoni, l-istudju preżenti jissuġġerixxi li ZnONPs jippossjedu l-effikaċja terapewtika potenzjali biex jaħarbu ROS, jinduċu GSH u enzimi dipendenti fuq GSH, jistimulaw is-sintesi tal-metallothionein, u jnaqqsu l-ħsara ossidattiva tad-DNA. Dawn il-mekkaniżmi li huma interdipendenti joħolqu ambjent protettiv kontra t-tossiċità taċ-ċelluli renali indotta mid-DMN. Madankollu, ZnONPs instabu li huma moderatament tossiċi għalkliewi. Is-sistema tad-doża għandha titqies bħala fattur importanti fl-effetti protettivi tagħha.

Abbrevjazzjonijiet

DMN: Dimethylnitrosamine

ZnONPs: Nanopartiċelli ta 'ossidu taż-żingu

NEDA: N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride

IP: Intraperitonealment

Zn-MT: Metallothionein taż-żingu

H2O2: Perossidu tal-idroġenu

LE: Nitric oxide

MDA: Malondialdehyde

GSH: Glutathione imnaqqas

ROS: Speċi ta' ossiġnu reattiv

CDNB: 1-Kloro-2,4-dinitrobenżin

8-OHdG: 8-Idrossi-2'-deoxyguanosine

AD: Adenokarċinoma

CO: Cortex

ND: Deġenerazzjoni nukleari

BR: Bord tal-pinzell

ED: Ħsara/deġenerazzjoni epiteljali

GL: Glomerulus

MA: Attività mitotika

NPL: Neoplażma

NPR: Proliferazzjoni nukleari

BC: Ċelloli binukleati

EP: Kisja epiteljali

PCT: Tubuli konvoluti prossimili

GL: Glomeruli

TEM: Mikroskopju elettroniku tat-trażmissjoni

SEM: Mikroskopju elettroniku tal-iskannjar

XRD: Diffrazzjoni tar-raġġi X

JSPDS: Il-kumitat konġunt dwar l-istandards tad-diffrazzjoni tat-trab

EDAX: X-ray li jxerred l-enerġija

Referenzi

1. Aniya, Y., & Anders, MW (1985). Alterazzjoni tal-glutathione S-transferases tal-fwied u rilaxxata fis-serum wara trattament b'bromobenzene, tetrachloride tal-karbonju, jew N-nitrosodimethylamine. Farmakoloġija Bijokimika, 34, 4239–4244.2. ATSDR, (1989). Profili tossikoloġiċi għal N-nitrosomethylamine. Aġenzija għal Sustanzi Tossiċi u Reġistru tal-Mard. Atlanta, GA: Dipartiment tas-Saħħa u Servizzi Umani, Servizz tas-Saħħa Pubblika. CAS: 62–75 (9).
3. Bansal, AK, Bansal, M., Soni, G., & Bhatnagar, D. (2005). Il-modulazzjoni ta 'N-nitrosodiethylamine (NDEA) indotta stress ossidattiv minn vitamina E fl-eritroċiti tal-firien. Tossikoloġija tal-Bniedem u Sperimentali, 24, 297–302.
4. Bennett, WM (1996). Mekkaniżmi ta 'nefrotossiċità akuta u kronika minn mediċini immunosoppressivi. Insuffiċjenza Renali, 18, 453–460.
5. Isqof, LM, Fody, PE & Schoe, HL (2005). Kimika klinika. Prinċipji, proċeduri, korrelazzjonijiet. 5 edn. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp 730. ISBN 0781746116.
6. Cortas, NK, & Wakid, NW (1990). Determinazzjoni ta' nitrat inorganiku f'kampjuni ta' serum u awrina b'metodu ta' tnaqqis kinetiku tal-kadmju. Kimika Klinika, 36, 1440–1443.
7. Dawei, AI, Zhisheng, W., & Angu, Z. (2009). Effetti protettivi ta 'nano-ZnO fuq iċ-ċelluli epiteljali intestinali tal-ġrieden tal-kultura primarja in vitro kontra l-ħsara ossidattiva. Ġurnal Internazzjonali tan-Nanoteknoloġija, 3, 1–6.
8. Dhawan, DK, & Chadha, VD (2010). Żingu: Aġent promettenti fil-kimoprevenzjoni tad-dieta tal-kanċer. Ġurnal Indjan tar-Riċerka Medika, 132, 676–682.
9. Durnam, DM, & Palmiter, RD (1981). Regolazzjoni traskrizzjonali tal-ġene metallothionein-I minn metalli tqal. Ġurnal tal-Kimika Bijoloġika, 256, 5712–5716.
10. Ellman, GL (1959). Gruppi ta 'sulfhydryl tat-tessut. Arkivji tal-Bijokimika u l-Bijofiżika, 82, 70–77.
11. Fazilati, M. (2013). Proprjetajiet ta 'tossiċità ta' investigazzjoni ta 'nanopartiċelli ta' ossidu taż-żingu fuq enzimi tal-fwied fil-far maskili. Ġurnal Ewropew tal-Bijoloġija Sperimentali, 3, 97–103.
12. Feaster, JP, Van Middelem, CH, & Davis, GK (1972). Żingu DDT interrelazzjoni fit-tkabbir u r-riproduzzjoni fil-far. Ġurnal tan-Nutrizzjoni, 102, 523–528.
13. Frei, E., Kuchenmeister, F., Gliniorz, R., Breuer, A., & Schmezer, P. (2001). N-nitrosodimethylamine huwa attivat f'mikrosomi minn epatoċiti għal metaboliti reattivi li jagħmlu ħsara lid-DNA ta 'ċelluli mhux parenkimali fil-fwied tal-firien. Ittri Tossikoloġija, 123, 227–234.
14. Fukawa, A., Kabayashi, O., Yamaguchi, M., Uchida, M., & Hosono, A. (2017). -lactalbumin derivat mill-ħalib bovin jipprevjeni fibrożi epatika indotta minn dimethylnitrosamine permezz tal-mogħdija ta 'nitric oxide fil-firien. Bijoxjenza, Bijoteknoloġija, u Bijokimika, 81, 1941–1947.
15. Fukui, H., Horie, M., Endoh, S., Kato, H., Fujita, K., Nishio, K., Komaba, LK, Maru, J., Miyauhi, A., Nakamura, A. , Kinugasa, S., Yoshida, Y., Hagihara, Y., & Iwahashi, H. (2012). Assoċjazzjoni ta 'rilaxx tal-jone taż-żingu u stress ossidattiv indott minn instillazzjoni intratrakeali ta' nanopartiċelli ZnO għall-pulmun tal-firien. Interazzjonijiet Bijoloġiċi Chemico, 198, 29-37.

16. Garg, Q., & Hart, BA (1997). Effett ta 'thiols fuq l-espressjoni indotta mill-kadmju fuq metallothionein u ġeni oħra ta' stress ossidant fiċ-ċelloli epiteljali tal-pulmun tal-firien. Tossikoloġija, 119, 179–191.
17. Gopalan, P., Jensen, DE, & Lotlikar, PD (1992). Glutathione konjugazzjoni ta 'mikrosomi medjati u sintetiċi aflatoxin B1–8, 9-ossidu minn glutathione S-transferases purifikati mill-firien. Ittri tal-Kanċer, 64, 225–233.
18. Guengerich, FP, Johnson, WW, Ueng, YF, Yamazaki, H., & Shimada, T. (1996). Involviment ta 'cytochrome P450, glutathione S-transferase, u epoxide hydrolase fil-metaboliżmu ta' aflatoxin B1 u rilevanza għar-riskju ta 'kanċer tal-fwied uman. Perspettivi tas-Saħħa Ambjentali, 104, 557–562.
19. Habig, WH, Pabst, MJ, & Jakoby, WB (1974). Glutathione S-transferases. L-ewwel pass enżimatiku fil-formazzjoni ta 'aċidu mercapturic. Ġurnal tal-Kimika Bijoloġika, 249, 7130–7139.
20. Hamza, RZ, Ismail, HA, & El-Shenawy, NS (2017). Stress ossidattiv, alterazzjonijiet istopatoloġiċi u mikroskopiċi elettroniċi indotti minn dimethylnitrosamine fil-ġrieden maskili tal-kliewi, u l-effett protettiv ta '-lipoic acid. Ġurnal tal-Fiżjoloġija Bażika u Klinika u Farmakoloġija, 28, 149–158.
21. Hard, GC, & Butler, WH (1971). Morfoġenesi ta 'neoplażmi epiteljali indotti fil-kliewi tal-firien minn dimethylnitrosamine. Riċerka dwar il-Kanċer, 31, 1496–1505.
22. Hulla, JE, Sahu, SC, & Hayes, AW (2015). Nanoteknoloġija: Storja u futur. Tossikoloġija tal-Bniedem u Sperimentali, 24, 1318–1321.
23. Jing, L., Li, L., Zhao, J., Zhao, J., Sun, Z., & Perg, S. (2015). L-espressjoni żejda tal-metallothionein indotta miż-żingu tipprevjeni t-tossiċità ta 'doxorubicin fil-kardjomijoċiti billi tirregola l-peroxiredoxins. Xenobiotica, 1, 1–11.
24. Jordan, RA, & Schenkman, JB (1982). Relazzjoni bejn il-produzzjoni tal-malondialdehyde u l-konsum tal-arachidonate waqt il-perossidazzjoni tal-lipidi mikrosomali appoġġjata minn NADPH. Farmakoloġija Bijokimika, 31, 1393–1400.
25. Knecht, M. (1966). Dwar il-lokalizzazzjoni ta 'N-demethylase mikrosomali fl-organi tal-far. Naturessenschaften, 53, 85.
26. Li, CH, Shen, CC, Cheng, YW, et al. (2012). Bijodistribuzzjoni ta 'organi, tneħħija, u ġenotossiċità ta' nanopartiċelli ta 'ossidu taż-żingu amministrati oralment fil-ġrieden. Nanotossikoloġija, 6, 746–756.
27. Lowry, OH, Rosenbrough, NJ, Forr, AL, & Randall, RJ (1951). Kejl tal-proteina bir-reaġent tal-fenol Follin. Ġurnal tal-Kimika Bijoloġika, 193, 265-275.
28. Lukivskaya, O., Lis, R., Zwierz, K., & Buko, V. (2004). Effett ta 'donatur ta' nitric oxide u inibitur ta 'nitric oxide synthase fuq il-fwied tal-firien b'epatite kronika indotta minn dimethylnitrosamine. Ġurnal Pollakk tal-Farmakoloġija, 56, 599–604.
29. Magee, PN, & Barnes, JM (1962). Induzzjoni ta' tumuri tal-kliewi fil-far b'dimethylnitrosamine (n-nitrosodimethylamine). Ġurnal ta 'Patoloġija u Batterjoloġija, 84, 19-31.
30. Maret, W. (2000). Il-funzjoni tal-metallothionein taż-żingu: Rabta bejn iż-żingu ċellulari u l-istat redox. Ġurnal tan-Nutrizzjoni, 130, 1455–1458.
31. Maret, W., Larsen, KS, & Vallee, BL (1997). Dinamika ta 'koordinazzjoni ta' "clusters" taż-żingu bijoloġiku f'metallothioneins u fid-dominju li jgħaqqad id-DNA tal-fattur ta 'traskrizzjoni Gal4. Proċedimenti tal-Akkademja Nazzjonali tax-Xjenzi USA, 94, 2233–2237.
32. Mittal, G., Brar, AP, & Soni, G. (2006). Impatt ta 'iperkolesterolemija fuq it-tossiċità ta' N-nitrosodiethylamine: Effetti bijokimiċi u istopatoloġiċi. Rapporti Farmakoloġiċi, 58, 413–419.
33. Mo, R., Jiang, T., & Gu, Z. (2014). Progress reċenti fit-twassil b'ħafna mediċini liċ-ċelloli tal-kanċer minn liposomi. Nanomediċina, 9, 1117–1120.
34. Nagajyothi, PC, Chan, SJ, Yang, IJ, Sreekanth, TV, Kim, KJ, & Shin, HM (2015). Attivitajiet antiossidanti u anti-infjammatorji ta 'nanopartiċelli ta' ossidu taż-żingu sintetizzati bl-użu ta 'estratt ta' għerq Polygala tenuifolia. Ġurnal tal-Fotokimika u Fotobijoloġija B: Bijoloġija, 146, 10–17.
35. Noori, A., Karimi, F., Fatahian, S., & Yazdani, F. (2014). Effett ta 'nanopartiċelli ta' ossidu taż-żingu fuq il-funzjoni renali fil-ġrieden. Ġurnal Internazzjonali tal-Bijoxjenzi, 5, 140–146.
36. Onosaka, S., Tanaka, K., Doi, M., & Okahara, KA (1978). Proċedura simplifikata għad-determinazzjoni tal-metallothionein fit-tessuti tal-annimali. Eisei Kagaku, 24, 128–133.
37. Paglia, DP, & Valentine, VM (1967). Studji dwar il-karatterizzazzjoni kwantitattiva u kwalitattiva ta 'eritroċiti glutathione peroxidase. Ġurnal tal-Laboratorju u l-Mediċina Klinika, 70, 158-169.
38. Pradeep, K., Mohan, CV, Gopichand, K., & Karthikeyan, S. (2007). Effett ta' Cassia fistula Linn. L-estratt tal-weraq fuq diethylnitrosamine kkaġuna ħsara fil-fwied fil-firien. Kimika u Bijoloġija, 167, 12–13.
39. Premanathan, M., Karthikeyan, K., Jeyasubramanian, K., & Manivannan, G. (2011). It-tossiċità selettiva ta 'nanopartiċelli ZnO lejn batterji Gram-pożittivi u ċelluli tal-kanċer permezz ta' apoptożi permezz tal-perossidazzjoni tal-lipidi. Nanomediċina, 7, 184–192.
40. Rana, SVS, & Kumar, A. (2000). Metallothionein indott minn kadmju jew żingu jinibixxi l-perossidazzjoni tal-lipidi fil-firien esposti għal dimethylnitrosamine. Arkivji tal-Iġjene Industrijali u t-Tossikoloġija, 51, 279–286.
41. Rana, SVS, & Tayal, MK (1981). Influwenza taż-żingu, vitamina b12, u glutathione fuq il-fwied tal-firien esposti għat-tetrachloride tal-karbonju. Saħħa Industrijali, 19, 65–69.
42. Rana, SVS, & Kumar, A. (2001). Effett ta 'metallothionein tal-kadmju u taż-żingu fuq il-methemoglobin u l-ossidu nitriku fil-firien ittrattati b'dimethylnitrosamine. Ġurnal Indjan tal-Bijoloġija Sperimentali, 39, 487–489.
43. Rani, V., Verma, Y., Rana, K., & Rana, SVS (2018). In-nanopartiċelli ta 'l-ossidu taż-żingu jinibixxu l-ħsara fil-fwied indotta mid-dimetilnitrosamina fil-firien. Interazzjonijiet Bijoloġiċi Chemico, 295, 84–92.
44. Rasmussen, JW, Martinez, E., Louka, P., & Wingett, DĠ (2010). Nanopartiċelli ta 'ossidu taż-żingu għal qerda selettiva taċ-ċelloli tat-tumur u potenzjal għal applikazzjonijiet ta' kunsinna ta 'droga. Opinjoni esperta dwar il-Konsenja tad-Droga, 7, 1063–1077.
45. Riopelle, JL, & Jasmin, G. (1969). Natura, klassifikazzjoni, u nomenklatura ta 'tumuri tal-kliewi indotti fil-far minn dimethylnitrosamine. Ġurnal tal-Istitut Nazzjonali tal-Kanċer, 42, 643–662.
46. ​​Sharma, V., Anderson, D., & Dhawan, A. (2012). In-nanopartiċelli ta 'l-ossidu taż-żingu jinduċu ħsara ossidattiva fid-DNA u apoptosi medjata mill-mitokondrija mqabbda minn ROS fiċ-ċelloli tal-fwied tal-bniedem (HepG2). Apoptosis, 17, 852–870.
47. Shen, C., James, SA, de Jonge, MD, Turney, TW, Wright, PF, & Feltis, BN (2013). Ċitotossiċità relatata, joni taż-żingu, u ossiġnu reattiv f'ċelluli immuni umani esposti għan-nanopartiċelli ZnO. Xjenzi Tossikoloġiċi, 136, 120-130.
48. Sheweita, SA, & Tilmisany, AK (2003). Kanċer u enzimi li jimmetabolizzaw il-mediċina tal-fażi II. Metaboliżmu tad-Droga kurrenti, 4, 45-58.
49. Sheweita, SA, Mousa, N., & Al-Masry, HM (2008). N-Nitrosodimethylamine jibdel l-espressjoni tal-glutathione S-transferase fil-fwied tal-ġrieden maskili: Ir-rwol tal-antiossidanti. Ġurnal ta 'Tossikoloġija Bijokimika u Molekulari, 22, 389-395.
50. Soheili, S., Moradhaseli, S., Shokouhian, A., & Ghorbani, M. (2013). Effetti istopatoloġiċi ta 'nanopartiċelli ZnO fuq it-tessuti tal-fwied u tal-qalb fil-firien Wistar. Avvanzi fil-Bijoriċerka, 4, 83–88.
51. Taccola, L., Rafa, V., Riggio, C., Vittorio, O., Iorio, MC, Vanacore, R., Pietrabissa, A., & Cuschieri, A. (2011). Nanopartiċelli ta 'ossidu taż-żingu bħala qattiela selettiva taċ-ċelloli li qed jipproliferu. Ġurnal Internazzjonali tal-mediċina Nano, 6, 1129–1140.
52. Thurman, RG, Ley, HG, & Scholz, R. (1972). Ossidazzjoni tal-etanol mikrosomali tal-fwied. Formazzjoni tal-perossidu tal-idroġenu u r-rwol tal-catalase. Ġurnal Ewropew tal-Bijokimika, 25, 420–430.
53. Toro, G., & Ackermann, P. (1975). Kimika klinika prattika, l-ewwel ed. Little, Brown and Company, Bos ton., p.154.