X'inhu l-Mekkaniżmi Endoġeni ta' Newroprotezzjoni?

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

benefiċċji cistanche jistgħu jgħinu fin-newroprotezzjoni

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1 , Caty Casas 1,† u David Romeo-Guitart1,2,*

1 Dipartiment tal-Bijoloġija taċ-Ċelloli, Fiżjoloġija, u Immunoloġija, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barċellona, ​​Spanja; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratorju "Regolament Ormonali tal-Iżvilupp u l-Funzjonijiet tal-Moħħ"—Tim 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Pariġi, Franza

* Korrispondenza: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: flimkien ma' 33-01-40-61-53-57 † Miet fid-29 ta' Ġunju 2020.

Astratt: Iċ-ċelloli postmitotiċi, bħan-newroni, iridu jgħixu tul ħajjithom kollha. Għal din ir-raġuni, organiżmi/ċelluli evolvew b'mekkaniżmi ta 'awto-tiswija li jippermettulhom li jkollhom ħajja twila. Il-fluss tax-xogħol ta 'skoperta ta' newroprotetturi matul l-aħħar snin iffoka fuq l-imblukkar tal-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi li jwasslu għal telf newronali fin-newrodeġenerazzjoni. Sfortunatament, ftit strateġiji biss minn dawn l-istudji setgħu jnaqqsu jew jipprevjenu n-newrodeġenerazzjoni. Hemm evidenza konvinċenti li turi li l-approvazzjoni tal-mekkaniżmi ta 'awto-fejqan li l-organiżmi/ċelluli għandhom b'mod endoġenu, komunement imsejħa reżiljenza ċellulari, jistgħu jarmaw in-newroni u jippromwovu l-awto-fejqan tagħhom. Għalkemm it-titjib ta' dawn il-mekkaniżmi għadu ma rċevietx attenzjoni suffiċjenti, dawn il-mogħdijiet jiftħu toroq terapewtiċi ġodda biex jipprevjenu l-mewt newronali u jtejbu n-newrodeġenerazzjoni. Hawnhekk, aħna nenfasizzaw il-mekkaniżmi endoġeni ewlenin ta 'protezzjoni u niddeskrivu r-rwol tagħhom fil-promozzjoni tas-sopravivenza tan-newroni matul in-newrodeġenerazzjoni.

Kliem ewlieni: awtofaġija; reżiljenza ċellulari; mekkaniżmi endoġeni; newroprotezzjoni; sopravivenza newronali; rispons tal-proteini mhux mitwija

1. Proċessi newrodeġenerattivi

Biż-żieda fl-istennija tal-ħajja fil-pajjiżi żviluppati, il-frekwenza ta 'mard newrodeġenerattiv bħall-marda ta' Alzheimer (AD), il-marda ta 'Parkinson (PD) jew il-marda ta' Huntington (HD), jew it-tnaqqis relatat mal-età tal-prestazzjoni tas-sistema nervuża tagħna, x'aktarx tiżdied. Għalkemm hemm diversi linji ta 'evidenza li jindikaw li dawn il-patoloġiji għandhom komponenti newronali, astrogliali u mikrogliali, it-tnaqqis fil-funzjonijiet ta' kuljum huwa kkawżat minn telf newronali progressiv. Minħabba l-fatturat baxx tagħhom, in-newroni huma ċelluli postmitotiċi li jridu jgħixu għal ħajjithom kollha. Għal din ir-raġuni, għandhom bżonn makkinarju protettiv intrinsiku qawwi biex ilaħħqu ma 'insulti esterni u interni, li jikkawżaw il-mewt tagħhom. Dawn il-perikli esterni/intern huma korrimenti trawmatiċi jew komposti eċitotossiċi, speċi reattivi ta 'ossiġnu (ROS), aggregati ta' proteini, u molekuli tossiċi oħra. Fortunatament, iċ-ċelloli għandhom makkinarju intrinsiku li jimblokka l-mewt billi jattiva mekkaniżmi ta 'reżiljenza jew jippromwovi mogħdijiet ta' riġenerazzjoni. Filwaqt li n-newroni żgħar għandhom funzjonament tajjeb ta 'dawn il-mekkaniżmi protettivi li jfejqu lilhom infushom, ix-xjuħija tfixkelhom, u tħalli n-newroni mhux protetti. Fl-istess direzzjoni, disfunzjonalità fuq dawn il-mekkaniżmi ta 'awto-fejqan ġiet deskritta wkoll f'mard newrodeġenerattiv.

Matul l-aħħar deċennji, ġew investiti sforzi enormi biex jinkisbu terapiji newroprotettivi ġodda u effettivi. Madankollu, huma maħsuba biex jimmiraw mekkaniżmi patofiżjoloġiċi, li fl-aħħar jinbidel f'aċċelerazzjoni tal-mewt newronali. Għalhekk, għaliex ma tagħtix spinta lill-mekkaniżmi li n-newroni għandhom naturalment biex jiksbu approċċ newroprotettiv effettiv?

Dan in-netwerk protettiv huwa mmexxi mill-crosstalk ta 'proċessi ċellulari differenti (jiġifieri, rispons tal-proteini mhux mitwija (UPR), awtofaġija, eċċ.), iżda jikkonverġu fl-istess proċess: jippermettu liċ-ċellula tadatta għall-istress u tgħix [1-3] . Riċentement, ikkunsidrajna raġuni ġdida biex niskopru newroprotettanti: iddeċifra liema mekkaniżmi molekulari jidħlu n-newroni wara żewġ korrimenti tan-nervituri differenti b'fenotipi opposti, sopravivenza jew mewt, li jaqsmu xebh mas-saħħa u n-newrodeġenerazzjoni/tixjiħ. Biex nagħmlu dan, użajna żewġ mudelli ta 'korriment tan-nervituri periferali bbażati fuq in vivo li jimitaw il-funzjonalità jew id-disfunzjonalità tal-mekkaniżmi endoġeni ta' protezzjoni. Jipprovokaw jew mewt tal-motoneuron (MN) (avulsjoni tal-għeruq (RA)) jew sopravivenza (axotomija distali (DA)), skont id-distanzi tas-soma-korriment [2]. Bl-għajnuna ta’ dawn il-mudelli u bl-użu ta’ approċċ ibbażat fuq il-Bijoloġija tas-Sistemi, aħna kkonfermajna li l-mewt tal-MNs wara l-RA għandha xebh mat-telf newronali osservat f’mard newrodeġenerattiv, u ddeskrivejna wkoll liema mekkaniżmi jintużaw mill-MNs biex jgħixu wara korriment fin-nervituri. [2]. Il-proċessi deġenerattivi huma apoptożi, nekrożi, anoikis, stress tar-retikulu endoplasmiku (ER), stress nukleolari, arranġamenti mill-ġdid ċitoskeletali, u disfunzjoni mitokondrijali, filwaqt li l-muturi tas-sopravivenza huma: UPR korrett, ir-rispons tax-xokk tas-sħana, il-mogħdija awtofaġika, l-ubiquitin- sistema proteasome, is-sistemi chaperone, il-makkinarju ta 'degradazzjoni assoċjat ma' ER u d-difiża antiossidanti (Tabella 1). Interessanti, dawn il-mekkaniżmi kollha ġew deskritti separatament snin ilu u msemmija bħala korrimenti ta 'pre-kondizzjonament (ara hawn taħt).

Tabella 1. Sommarju tal-proteini involuti għal kull mekkaniżmu endoġenu ta'newroprotezzjoni, inkluż il-mekkaniżmu molekulari li bih l-effetti tagħhom huma medjati.

Aħna wrejna li t-tisħiħ ta 'dawn il-mekkaniżmi endoġeni ta'newroprotezzjonipermezz ta 'trattament farmakoloġiku jippermetti lill-MN jgħix f'xenarji differenti favur il-mewt, li jvarjaw minn speċi differenti għal stadji differenti ta' żvilupp [23,54,55].

2. L-Ewwel Evidenza ta 'Mekkaniżmi Endoġeni: Pre-Kundizzjonament

L-effetti fenotipiċi ta 'mekkaniżmi endoġeni ta' protezzjoni ġew deskritti 40 sena ilu. Fl-1986. Murry et al. iddeskriva li l-istress fiżjoloġiku subletali, magħruf ukoll bħala korriment ta 'prekondizzjonament, isaħħaħ l-irkupru tat-tessut fil-qalb [56]. Minn hawn, dawn il-mekkaniżmi ta 'fejqan ġew osservati wkoll fil-moħħ u l-korda spinali (SC) [57]. Pereżempju, dawn ir-reazzjonijiet ċellulari huma osservati wara korriment fin-nervituri jew waqt ir-riġenerazzjoni tal-qalb, fejn il-produzzjoni ta 'ROS jew vesicles extraċellulari rispettivament, tmexxi l-irkupru funzjonali [58-60]. B'mod sorprendenti, il-prekondizzjonament ta' organu speċifiku jeżerċita protezzjoni lil oħrajn minn korriment [61]. Bosta effetturi speċifiċi huma responsabbli għal dawn l-effetti. Wara l-ħsara tal-prekondizzjonament, il-produzzjoni ta 'medjaturi differenti (nitric oxide jew ROS) se jattiva l-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Protein kinase B (AKT), Protein kinase C (PKC), u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni oħra li se jimmodula fatturi ta' traskrizzjoni bħal fattur li jinduċi l-Ipoksja 1-alfa (Hif1- ) jew NF-kB. Dawn se jirriżultaw fil-produzzjoni ta' nitric oxide synthases (iNOS), proteini ta' xokk tas-sħana (HSPs), u cyclooxygenase-2 (COX{-2), li huma deskritti bħala "end effectors", u se jippromwovu l-effett protettiv fit-tessut kontra insulti futuri [61]. Flimkien, dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-organiżmi/ċelluli għandhom mekkaniżmi protettivi endoġeni, u t-tisħiħ tagħhom jista 'jkun strateġija terapewtika effettiva.

3. Mekkaniżmi Endoġeni ta 'Newroprotezzjoni

3.1. Irfinar Awtofaġija

In-newroni jeħtieġu riċiklaġġ kontinwu ta 'materjali intraċellulari biex iżommu l-omeostażi. Makro-autophagy minn hawn 'il quddiem imsejħa autophagy, huwa netwerk molekulari kkoordinat ħafna fiċ-ċelloli ewkarjotiċi li jfittex li jirriċikla l-kontenut ċitoplasmiku permezz tad-degradazzjoni lisosomali. Għalkemm dan il-mekkaniżmu ta 'degradazzjoni kien inizjalment osservat biss taħt il-ġuħ, studji reċenti wrew li ċ-ċelloli għandhom livell bażali ta' awtofaġija biex jirregolaw l-omeostasi tal-proteini. Dawn il-livelli bażali huma essenzjali għall-manutenzjoni assonali u s-sopravivenza tan-newroni taħt kundizzjonijiet normali [62,63]. Fluss awtofaġiku funzjonali huwa proċess ikkoordinat ħafna minn ġeni differenti relatati mal-awtofaġija (ATG), kinases, u proteini regolatorji oħra. Kollha jaħdmu flimkien biex orkestraw il-bidu korrett, in-nukleazzjoni, it-titwil, l-għeluq, u l-fużjoni ta 'awtofagosomi ma' liżosomi biex jiddegradaw it-tagħbija ċitosolika [64]. Fluss imnaqqas ta 'awtofaġija huwa osservat fl-ippokampus waqt it-tixjiħ, filwaqt li r-ristabiliment tal-livelli tiegħu jiffaċilita l-formazzjoni ta' memorji ġodda [65]. Awtofaġija indebolita jew disfunzjonali fin-newroni hija assoċjata man-newrodeġenerazzjoni, filwaqt li l-attivazzjoni tal-awtofaġija tipproduċinewroprotezzjoni[5,54]. Ġew osservati alterazzjonijiet fil-proteini relatati mal-fażijiet inizjali u tat-titwil fl-isklerożi laterali amjotrofika (ALS) [66,67], u indutturi tal-awtofaġija, bħal rapamycin, jeżerċitawnewroprotezzjoniwara iskemija ċerebrali, korriment trawmatiku fil-moħħ (TBI), u AD [68-70]. Il-knockout speċifiku għan-newroni (KO) ta 'ATG5 jew ATG7 jikkawża newrodeġenerazzjoni, akkumulazzjoni ta' korpi ta 'inklużjoni ċitoplasmika, u mewt ta' newroni [62,71], filwaqt li l-espressjoni żejda tagħhom hija ta 'benefiċċju f'mudell ta' PD [4]. Fl-aħħarnett, p62, li jimmaniġġja l-ħlas fl-awtofagożoma u għandu rwol ewlieni fl-istadji tard tal-formazzjoni tal-awtofagosoma, huwa newroprotettiv f'mudelli ta 'fly ikkaratterizzati minn aggregati ta' proteini, li huwa karatteristika ta 'mard newrodeġenerattiv [6].

Diversi studji wrew l-akkumulazzjoni ta 'awtofagosomi u awtoliżosomi waqt newrodeġenerazzjoni, li jissuġġerixxu li l-awtofaġija hija attivata żżejjed u tista' twassal għal mewt newronali. Akkumulazzjoni aberranti ta 'proċessi awtofaġiċi fi ħdan iċ-ċitoplasma tista' tkun ikkawżata minn disfunzjoni lisosomali, aktar milli awtofaġija attivata żżejjed [72]. L-awtofaġija tinbeda sew wara TBI, iżda l-awtofagosomi ma jiġux eliminati minħabba disfunzjoni lisosomali, li twassal għal awtofaġija mhux solvuta li tippromwovi l-mewt newronali [73]. Dawn il-mogħdijiet liżosomali mhux funzjonali jidhru wkoll wara korriment tas-sinsla tad-dahar (SCI), li jxekkel l-irkupru funzjonali [74]. Imblukkar simili fit-tneħħija ta 'awtofagosomi huwa deskritt ukoll f'mard newrodeġenerattiv (jiġifieri, l-imħuħ tal-bniedem ta' AD) [75]. L-integrazzjoni ta 'din l-evidenza kollha tissuġġerixxi li t-titjib tar-riżoluzzjoni tal-awtofaġija jista' jagħti protezzjoni. Platt reċentement enfasizza t-triq terapewtika tat-titjib tal-funzjoni tal-proteini lisosomali biex tiġi evitata n-newrodeġenerazzjoni [76]. L-espressjoni żejda tal-fattur ta 'traskrizzjoni EB (TFEB), li jimmodula netwerk ta' traskrizzjoni essenzjali għall-bijoġenesi u l-funzjoni tal-lysosome, ippromwoviet effetti newroprotettivi f'mudell ta 'firien ta' PD [7] u mudell ta 'ġrieden AD [8].

L-induzzjoni tal-awtofaġija mhix tajba daqs kemm nixtiequ. Għalkemm huwa mekkaniżmu protettiv kanoniku, il-makkinarju jew l-attivazzjoni żejda tiegħu jistgħu jiffaċilitaw il-mewt taċ-ċelluli [77,78]. L-inibizzjoni tal-awtofaġija wara l-espożizzjoni għall-prioni umani tnaqqas il-ħsara newronali, li tindika li l-induzzjoni tal-awtofaġija tmexxi wkoll il-mewt [79], u t-tnaqqis tal-bidu tal-awtofaġija jippromwovi l-irkupru funzjonali wara l-emisezzjoni SC, jipprevjeni l-apoptożi u jnaqqas il-mewt piramidali wara iskemija fi ġrieden tat-twelid u adulti. [80–82]. Jekk niffukaw fuq newroni axotomizzati, l-imblukkar tal-awtofaġija huwa newroprotettiv għal dawk rubrospinali [80], filwaqt li żieda fil-livell ta 'ATG5 tipproteġi l-MNs tas-sinsla [5]. Iż-żieda tal-kontroversja, iċ-ċelloli tal-kanċer ittrattati bil-kimoterapija jattivaw l-awtofaġija biex jegħlbu l-mewt apoptotika indotta mit-trattament, filwaqt li l-awtofaġija dipendenti fuq l-MN tinibixxi l-apoptożi [54]. Barra minn hekk, l-ATGs iqanqlu wkoll il-mewt newronali. ATG5 jitlef il-kapaċitajiet pro-awtofaġiċi tiegħu meta jinqasam, u jmexxi l-attività tiegħu lejn l-induzzjoni tal-mewt taċ-ċelluli [83-85]. Beclin1 għandu effetti anti-apoptotiċi taħt kundizzjonijiet normali, iżda l-qsim tiegħu fit-terminal C jissensibilizza ċ-ċelloli għal sinjali apoptotiċi [9]. Għalhekk, hemm crosstalk bejn iż-żewġ proċessi ċellulari, u ċ-ċelloli jistgħu jidderieġuhom mill-ġdid biex iżidu ċ-ċansijiet tagħhom ta 'sopravivenza biex ilaħħqu mal-insult [83].

Allura, dak li huwa importanti għalnewroprotezzjoni? It-tisħiħ jew l-imblukkar tal-awtofaġija? L-irfinar huwa t-tweġiba [86]. L-induzzjoni ta’ awtofaġija rfinata tagħti effetti ta’ benefiċċju billi (i) tneħħi proteini/organelli mhux funzjonali, (ii) tħalli liċ-ċellula terġa’ tadatta għas-sitwazzjoni l-ġdida, u (iii) tiddegrada l-effetti ta’ ħsara bħall-infjammazzjoni jew indutturi apoptotiċi [87, 88], li jimmedjaw il-mewt newronali. Madankollu, din l-awtofaġija trid tiġi attivata fi żmien speċifiku ħafna, u tevita degradazzjoni eċċessiva li tipprovoka l-mewt taċ-ċelluli.

Fl-aħħar nett, l-awtofaġija għandha wkoll funzjonijiet mhux kanoniċi/degradattivi, bħall-modulazzjoni tar-rispons infjammatorju, il-formazzjoni ta’ memorji ġodda [65], iż-żamma tal-omeostasi sinaptika [89], u t-trasport tal-merkanzija fiċ-ċellula [90] . Għalhekk, l-imblukkar sħiħ tiegħu se jwassal għal ħsara irriversibbli lis-sistema nervuża u/jew newroni.

Benefiċċji cistanche deserticola: jistgħu jgħinu fin-newroprotezzjoni

3.2. L-indirizzar tal-Parti Sexy tar-Reazzjoni tal-Proteina Mhux Mitwija

In-newroni huma estremament sensittivi għal proteini u aggregati mitwija ħażin. L-ER huwa responsabbli għall-proteostasi ċellulari, li hija s-sintesi, it-tiwi u l-għażla tal-proteini. Kwalunkwe alterazzjoni fl-idoneità tagħha twassal għall-akkumulazzjoni ta 'proteini mitwija ħażin, li jinduċu stress ER u jattiva r-rispons ta' tagħbija żejda ER (ERO), il-mogħdijiet ta 'degradazzjoni assoċjata mal-ER (ERAD), jew l-UPR, li hija rispons ċellulari kkonservat ħafna. Alterazzjonijiet fid-distribuzzjoni u l-morfoloġija tal-ER u l-UPR ġew osservati f'mard newrodeġenerattiv [91-93] u meta n-newron huwa iżolat wara korriment fin-nervituri [16,94]. Proteina ta 'immunoglobulina li torbot (BIP), magħrufa wkoll bħala GRP78, hija chaperone residenti ER li hija s-sensor ewlieni tal-UPR. Fl-istat inattiv, il-BIP jibqa’ marbut mat-tliet ma-

jor UPR effectors: l-RNA-activated protein kinase-like ER kinase (PERK) li jinduċi proteina omologa C/EBP (CHOP), il-proteina li teħtieġ inositol-1 alfa (IRE1), li tgħaqqad il-proteina li torbot X-box 1 (Xbp1) mRNA, u l-fattur ta' traskrizzjoni attivanti -6 alfa (ATF6) [95,96]. Meta l-BIP jiskopri proteini mitwija ħażin, dawn it-transducers jiġu attivati ​​u jmexxu bidliet fl-espressjoni tal-ġeni ta’ proteini speċifiċi (jiġifieri, chaperones, fatturi ta’ traskrizzjoni) bil-għan li tiżdied il-kapaċità taċ-ċellula li tintewa b’mod korrett il-proteini billi jimmodulaw l-espressjoni tal-ġeni, u ttejjeb it-tneħħija ta’ proteini mitwija ħażin. it-tneħħija tal-proteini, jew l-inibizzjoni tas-sintesi tal-proteini, li tippermetti liċ-ċellula tadatta għall-istress u tgħix [97]. Bħala prova tal-kunċett, l-espressjoni żejda tal-BIP fin-newroni tad-dopamina żżid is-sopravivenza tagħhom, filwaqt li r-regolazzjoni baxxa tagħha tinduċi l-mewt tan-newroni tad-dopamina nigral [10]. Barra minn hekk, il-ġrieden BIP plus / - juru propagazzjoni aċċellerata tal-patoġenesi tal-prion [98]. B'mod ġenerali, il-modulazzjoni UPR tista 'teżerċita effetti protettivi fuq in-newrodeġenerazzjoni [94], kif rivedut reċentement mill-grupp tagħna [99]. L-attivazzjoni tal-UPR hija avveniment bikri f'mard newrodeġenerattiv, u l-modulazzjoni preċiża tagħha għandha effetti ta 'benefiċċju fuq il-progressjoni tal-patoloġija [100,101]. Għalkemm UPR jista 'jaġixxi bħala mekkaniżmu endoġenu ta' protezzjoni taċ-ċelluli, l-attivazzjoni (over) tagħha tippromwovi l-apoptożi [102] (jiġifieri, l-assi PERK għandu kapaċitajiet pro- jew anti-apoptotic [91]). Barra minn hekk, evidenza reċenti tissuġġerixxi li perturbazzjonijiet differenti tal-ER se jattivaw b'mod differenzjat it-3 fergħat tal-UPR, li jindikaw li l-ko-attivazzjoni kkoordinata tagħhom mhix dejjem preżenti.

Għalhekk, iċ-ċellula għandha programm speċifiku biex tirrispondi għal insult speċifiku. Pereżempju, l-imblukkar CHOP jew l-espressjoni żejda ta 'Xbp1 iżid is-sopravivenza tan-newroni wara korriment fin-nervituri, li jindika li kull fergħa għandha rwoli differenti fil-mewt tan-newroni [16].

cistanche in hindi herba jista 'jgħin fin-newroprotezzjoni

L-attivazzjoni bikrija ta 'PERK wara li teżerċita ħsara fil-moħħnewroprotezzjoni, filwaqt li s-sinjalar sostnut permezz ta 'din il-mogħdija jaggrava t-telf taċ-ċelluli [11]. L-espressjoni żejda jew l-attivazzjoni farmakoloġika tal-PERK tnaqqas il-patoloġija Tau [12], filwaqt li tevita l-attivazzjoni sostnuta tagħha tnaqqas il-mewt newronali [13] u ttejjeb it-tnaqqis tal-memorja relatat mal-età [14]. L-inibizzjoni ta 'PERK fl-astroċiti idewwem it-telf newronali f'mudell in vivo tal-marda tal-prioni. Interessanti, l-attivazzjoni tal-PERK fl-astroċiti tfixkel is-sekretoma, tbiddel il-funzjoni sinaptoġenika tagħha u tikkawża telf sinaptiku [15]. L-istess awturi ddeskrivew li l-mekkaniżmi downstream ewlenin involuti f'dan l-effett detrimentali ta 'PERK huma l-mogħdijiet ta' adeżjoni extraċellulari matriċi-ċelluli, li crosslink l-UPR ma 'l-anoikis (ara hawn taħt, Taqsima 3.4). Il-livelli ta' attivazzjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni 5 (ATF5) huma dipendenti direttament fuq l-attivazzjoni ta' PERK/fattur ta' bidu tat-traduzzjoni ewkarjotika 2a (eIF2a). ATF5 ġie marbut direttament ma' dawk in-newroni li huma aktar reżistenti għall-mewt fl-epilessija umana [26]. Madankollu, il-konsegwenzi sussegwenti ta 'dawn l-effetti mhumiex daqshekk ċari. ATF5 jinduċi l-espressjoni ta 'żewġ effetturi anti-apoptotic (ara hawn taħt), limfoma taċ-ċelluli B 2 (Bcl-2) u proteina ta' differenzjazzjoni taċ-ċelluli tal-lewkimja majelojde indotta (Mcl{-1) [103], li tinibixxi apoptożi. ATF5 jimmodula wkoll il-mira mekkanistika ta 'rapamycin (mTOR) f'tessuti mhux newronali, li huwa l-modulatur ewlieni ta' awtofaġija, interrelatazzjoni UPR u awtofaġija.

L-attivazzjoni ta' IRE1 ittejjeb l-insuffiċjenza tal-fwied [17], u l-effettitur downstream Xpb1 tiegħu jippromwovi l-protezzjoni kardijaka [18],newroprotezzjonif'AD, fil-PD, u wara puplesija [19-21]. B'mod impressjonanti, studju fir-retinopatija dijabetika u indotta mill-iskemija wera li l-effetti protettivi tal-UPR huma medjati minn Xbp1 [22]. Madankollu, l-attivazzjoni kronika tal-fergħa IRE1 se twassal għal fosforilazzjoni tal-fattur 2 assoċjat mar-riċettur tat-tumur necrosis factor-a (TNF-) (TRAF2), li jwassal għal mewt taċ-ċelluli apoptotiċi b'modi differenti [104-106]. Espressjoni żejda ektopika ta 'Ire1 se twassal għal mewt newronali dipendenti fuq l-awtofaġija f'mudell PD Drosophila [107]. Għalhekk, modulazzjoni aġġustata ta' IRE1 -Xbp1 waqt tieqa speċifika tista' teżerċita protezzjoni [108].

Riċentement iddeskrivejna li t-trattament farmakoloġiku ta 'NeuroHeal jew l-espressjoni żejda ta' sirtuin1 (SIRT1) jinduċi sopravivenza ta 'MN wara korriment fin-nervituri, u jżid il-preżenza ta' ATF6 imqasam filwaqt li jnaqqas il-fosforilazzjoni IRE1 [23]. L-attivazzjoni farmakoloġika ta 'ATF6 tinduċi protezzjoni f'mudelli ta' iskemija differenti billi tattiva l-proteostasi [24], u l-imblukkar ta 'dan il-fattur ta' traskrizzjoni għandu effetti ta 'ħsara. Fid-dettall, ATF6 jimmodula l-espressjoni tal-proteini relatati mar-rispons antiossidant, li jimmodula l-hormesis ROS [109]. L-espressjoni sfurzata ta 'ATF6 ittejjeb ir-riżultat funzjonali wara puplesija, u l-awturi jissuġġerixxu li dan l-effett jista' jkun medjat mill-induzzjoni ta 'awtofaġija [25].

Allura, x'inhu terapewtikament interessanti, li jattiva, jew li jattenwa l-UPR? L-attivazzjoni ta' fergħat speċifiċi tal-UPR hija l-punt ewlieni. Attivazzjoni preċiża tal-UPR tista 'tippromwovi effetti protettivi billi tgħin liċ-ċellula tirrestawra l-proteostasi. Madankollu, dan il-kunċett għandu jittieħed b'kawtela għaliex jekk l-istress jippersisti u l-proteostasi ma tiġix restawrata, l-UPR iqanqal apoptosi newronali li hija medjata mill-fergħa PERK jew IRE1 [110]. Barra minn hekk, UPR huwa wkoll konness ma 'awtofaġija u viċi versa. BIP jimmedja r-rispons awtofaġiku, jippromwovi s-sopravivenza newronali [111]. Fl-aħħar nett, it-3 fergħat tal-UPR jimmodulaw it-traskrizzjoni tal-ATG's [112], u jissuġġerixxu rabta kkomplikata bejn iż-żewġ proċessi ċellulari.

3.3. Apoptożi "Mhux Illum".

L-apoptosi hija mewt taċ-ċelluli programmata (PCD) li tiddependi mill-caspase li żżomm l-integrità tal-membrana tal-plażma taċ-ċellula u l-organelli [113]. Id-disregolazzjoni tagħha hija l-kawża ta 'ħafna kanċers, patoloġiji newrodeġenerattivi jew infjammatorji. Il-mewt indotta mill-caspase hija proċess ikkontrollat ​​ħafna li jeħtieġ l-attwazzjoni kkoordinata ta 'diversi atturi biex jikkawża mewt taċ-ċelluli finali [114]. Il-karatteristiċi tal-mewt bħal apoptosi jinstabu f'mudelli ta' ġrieden Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), AD, jew PD, għalkemm mhuwiex ċar jekk huwiex l-eżekutur finali tal-mewt newronali [115]. Matul l-evoluzzjoni, iċ-ċelloli żviluppaw diversi mekkaniżmi biex jipprevjenu l-mewt tagħhom meta ma jkunx hemm bżonn jew biex jevitaw PCD prematur. Iċ-ċelloli jikkawżaw mewt apoptotika effiċjenti biss meta l-bilanċ bejn il-makkinarju pro- jew kontra l-apoptożi jimbottahom lejn il-mewt. Ibbażat fuq il-mudelli in vivo tagħna, osservajna li l-RA jinduċi mogħdijiet apoptotiċi iżda wkoll dawk anti-apoptotiċi, u l-bilanċ tagħhom iwassal għal mewt alternattiva u mhux magħrufa li mhix l-apoptożi klassika [2]. L-aħħar pubblikazzjonijiet fil-qasam jissuġġerixxu li l-caspases jaġixxu wkoll billi jimmodifikaw is-sistema nervuża mingħajr ma jippromwovu l-mewt taċ-ċelluli [116], u l-attività tagħhom tiddependi fuq il-pożizzjoni subċellulari tagħha. Għalhekk, il-forom attivi ta 'caspases li jinstabu fit-tessuti newrodeġenerattivi jista' jkollhom rwol mhux relatat mal-mewt u l-mewt tan-newroni finali hija permezz ta 'mekkaniżmi fatali oħra.

L-apoptosi tista' tiġi mfixkla mill-mogħdijiet anti-apoptotiċi, li huma mmexxija minn tliet familji ta' proteini: proteini inibitorji FLICE, Bcl-2, u Inibituri ta' Proteini tal-Apoptożi (IAPs). IAPs jeżerċitawnewroprotezzjonif'mudell ta 'iskemija [27] jew tevita l-mewt ta' MNs wara korriment fin-nervituri waqt stadji tat-twelid [28]. L-IAPs huma proposti li jkunu responsabbli għall-imblukkar tal-mewt newronali wara l-axotomija matul l-età adulta [29]. Fl-istess direzzjoni, modifika wara t-traduzzjoni tal-IAP-X-linked (XIAP), li timblokka l-funzjoni anti-caspase 3 tagħha, ġiet deskritta bħala kontributur għall-patoġenesi tal-PD [117].

Il-prekondizzjonament iskemiku, li jnaqqas parzjalment l-effetti detrimentali tal-iskemija, jaġixxi permezz tal-IAPs u jippermetti liċ-ċelloli jgħix wara l-attivazzjoni tal-kaskata tal-caspase [30]. L-IAPs jimmedjaw ukoll l-effett favur is-sopravivenza tal-fattur newrotrofiku derivat miċ-ċelluli gliali (GDNF) fuq MNs wara assotomija tat-twelid [28]. Mogħdijiet molekulari oħra li jevitaw il-mewt taċ-ċelluli billi jimmodulaw proteini pro-apoptotiċi huma kinases extraċellulari regolati b'sinjal (ERK) u AKT. F'dan is-sens, il-mogħdija AKT ġiet deskritta bħala attur favur is-sopravivenza billi timblokka l-apoptożi [31]. L-AKT jinibixxi l-induttur tal-apoptożi p53 billi jippromwovi d-degradazzjoni tiegħu u għalhekk jimblokka l-abbiltajiet pro-apoptotiċi tiegħu [32-34]. Inkella, il-caspases huma kapaċi jinibixxu l-AKT permezz tal-qsim tiegħu, li jindika modulazzjoni rfinata tas-sopravivenza u l-mewt taċ-ċelluli [118]. Min-naħa l-oħra, l-attività AKT fosforila l-fatturi ta 'traskrizzjoni tal-proteina tal-kaxxa Forkhead O (FOXO). Dawn huma relatati mal-apoptożi [119] u l-modifika tagħhom tixgħel is-sopravivenza taċ-ċelluli miżjuda [35]. Il-fosforilazzjoni ta' FOXOs dipendenti mill-AKT tevita d-dħul tagħha fin-nukleu, u tevita l-induzzjoni ta' ġeni pro-apoptotiċi bħall-medjatur interattiv tal-mewt taċ-ċelluli Bcl-2- jew Bcl-2 interazzjoni ta' dsatax-kilodalton proteina 3 (Bnip3) [119-121]. Min-naħa l-oħra, il-modifiki post-transduzzjonali ta' FOXO jirfinaw in-netwerk tat-traskrizzjoni tagħhom fiċ-ċellula, u jmexxuha lejn induzzjoni awtofaġika minflok apoptożi [54,121-123]. Għalhekk, il-modulazzjoni speċifika tal-familja FOXO hija triq ġdida biex tippromwovi s-sopravivenza newronali billi tinibixxi l-apoptożi [54,124].

Fl-aħħarnett, l-attività newronali hija wkoll promotur ta 'anti-apoptosis minn upregulation ta' ġeni anti-apoptotic dipendenti fuq NMDA [125,126]. Xi wħud minn dawn il-ġeni regolati 'l fuq jippermettu li l-mitokondrija ssir aktar reżistenti għall-istress [126], u tgħin liċ-ċellula tgħix l-insult.

3.4. Twaħħal mill-ġdid minn Anti-Anoikis

L-interazzjoni bejn iċ-ċellula u l-matriċi extraċellulari (ECM) hija essenzjali għall-integrazzjoni funzjonali korretta tagħha fit-tessut. Meta dan il-crosstalk jiġi evitat, iċ-ċellula tmut permezz ta 'PCD imsejjaħ anoikis, li jaqsam mogħdijiet ma' apoptożi. Interessanti, it-tqassim tal-programmi intrinsiċi anoikis jagħti tumuri malinni liċ-ċelloli tat-tumur, u jagħtihom biżżejjed reżiljenza ċellulari biex jaħarbu u jerġgħu jingħaqdu ma 'tessuti oħra mingħajr ma jmutu [127,128]. L-effettituri ewlenin ta 'dawn l-interazzjonijiet huma l-proteini integrin, li huma ffurmati mill-kombinazzjoni ta' u subunitajiet. Din il-kombinazzjoni se tiddetermina l-ispeċifiċità tal-ligand u s-sinjalar intraċellulari. Is-sinjali tal-ECM huma trażmessi lin-newroni permezz tal-integrini, li huma essenzjali għall-għamla taċ-ċelluli, is-sopravivenza, il-motilità, il-proliferazzjoni, l-iżvilupp, il-konnettività newronali u l-plastiċità sinaptika [129]. L-integrini huma importanti wkoll għas-sinjalar intraċellulari tal-fatturi tat-tkabbir [130], li huma modulaturi magħrufa sew tas-sopravivenza newronali billi jimblukkaw mekkaniżmi favur il-mewt. Is-subunità tal-integrin 1 hija essenzjali għall-interazzjoni taċ-ċelluli-ECM, u l-imblukkar tagħha huwa biżżejjed biex jikkawża anoikis [36] u apoptożi newronali [131]. Barra minn hekk, is-sinjalar intraċellulari ta 'din is-subunità huwa relatat mas-sopravivenza taċ-ċelluli tal-ganglion tar-retina [132], u d-difetti tagħhom huma preżenti f'disturbi newrodeġenerattivi [133].

Madankollu, iċ-ċelloli żviluppaw subroutines kontra l-anoikis biex jikkontrobattu l-mewt, li tinbeda minn tyrosine kinases, GTPases żgħar [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-oncogene tyrosine-protein kinase (Src) jew assi ERK , u b'awtofaġija [135,136]. NF-kB jimmodula l-anti-anoikis billi jqanqal proteini anti-apoptotiċi bħal Bcl-2 u IAP{- 1 [135], sadanittant ir-rwol ta' PI3K/AKT fis-sopravivenza taċ-ċelluli huwa dokumentat b'mod wiesa' u jikkontribwixxi għas-sopravivenza. ta 'ċelluli differenzjati [36,37]. Id-distakk tal-ECM jinduċi wkoll l-awtofaġija, li huwa mekkaniżmu li jipproteġi lilu nnifsu li jwassal għal apoptożi ta 'bypass [135]. Dawn il-biċċiet ta 'evidenza jissuġġerixxu għal darb'oħra netwerk ikkomplikat bejn mekkaniżmi awtoprotettivi.

Anoikis huwa wkoll preżenti fil-mewt newronali wara TBI minħabba ż-żieda ta 'matrix metalloproteinase (MMP) li teqred il-proteini ECM [137]. L-espressjoni u l-livelli tal-MMPs huma modifikati wara n-newrotrawma, u għandhom rwoli differenti fid-deġenerazzjoni assonali, il-formazzjoni ta 'ċikatriċi gliali, u r-ristrutturar sinaptiku. Rigward is-sopravivenza newronali, l-inibizzjoni ta 'MMP9 teżerċita effetti protettivi fl-iskemija ċerebrali bit-tnaqqis tad-degradazzjoni tal-laminin [38]. L-MMPs huma implikati wkoll fin-newrodeġenerazzjoni [138]. Studji reċenti ddeskrivew li l-inibizzjoni ta 'MMP9 għandha effetti protettivi fl-unità tal-mutur minn mudell ta' ġrieden ALS [39,40] u f'mudelli AD [41]. Għalhekk, trattamenti biex jinibixxu MMPs speċifiċi se jżommu indirettament il-programm anti-anoikis fin-newroni li jiffaċilitaw is-sopravivenza tiegħu.

3.5. Ċitoskeletru u Trasportaturi bil-Mutur

Iċ-ċitoskeletru newronali huwa magħmul minn tliet kumplessi strutturali differenti: mikro-tubuli (MTs), filamenti intermedji (IF), u mikrofilamenti ta' actin. Għandhom funzjonijiet ċellulari differenti: MT jirregola d-dinamika tan-newrite u d-dendrite [139], l-actin huwa responsabbli mill-morfoloġija taċ-ċelluli [140], u IF imexxi l-istabbiltà mekkanika għall-istruttura taċ-ċitoskeletru [141]. Id-difetti fil-kumplessi strutturali huma osservati f'mard newrodeġenerattiv, f'newropatiji periferali, f'disfunzjoni sinaptika, u jwasslu għal telf tas-sinsla matura [141-146].

Id-dinamika tal-MTs hija proċess ikkontrollat ​​ħafna, u l-iżbilanċ tiegħu jista 'jwettaq konsegwenzi devastanti għas-sopravivenza tan-newroni jew il-prestazzjoni tal-axon [142], filwaqt li l-istabbilizzazzjoni tagħha timblokka l-mewt newronali [147] u taċċellera t-tkabbir axonali fis-sistema nervuża ċentrali [148]. Aktar fid-dettall, l-istrutturi ċitoskeletriċi huma l-ferroviji, filwaqt li l-proteini tal-mutur kinesin u dynein huma l-ferroviji li jittrasferixxu l-merkanzija permezz ta 'trasport anterograd jew retrograd, rispettivament. Għalhekk, il-kumplessi tal-muturi huma wkoll essenzjali għas-sopravivenza tan-newroni. Il-familja kinesin hija ffurmata mill-kinesin-1 (storikament jismu KIF5c) u l-kinesin-3 (KIF1A, KIF1B , u KIF1B ) membri [149]. KIF5c huwa arrikkit fl-MNs [150], u l-ablazzjoni ġenetika tiegħu hija marbuta ma 'mard MN u paraliżi [149,151]. Dan l-aħħar ġie implikat fil-patoġenesi tal-ALS [152]. L-indeboliment tal-interazzjoni tiegħu ma 'MTs iwassal għal deġenerazzjoni assonali u mewt newronali sussegwenti [153]. L-interruzzjoni ta 'KIF5c twassal għal disturbi fid-dinamika mitokondrijali, li jirriżultaw f'sopravivenza newronali jew mewt skont l-istimoli. Barra minn hekk, KIF5c jirfina l-funzjoni mitokondrijali, li jinbidlu f'saħħa ċellulari (ara hawn taħt, Taqsima 3.6.) [42], u l-modulazzjoni tiegħu tista 'tippromwovinewroprotezzjoni. L-aggregati tal-proteini, bħall-amyloid-, għandhom effett detrimentali fuq l-istabbiltà KIF5a, li jwasslu għal moviment mitokondrijali indebolit u funzjoni tajba [154].

Il-proteini retrogradi jeżerċitaw ukollnewroprotezzjoni. Huma d-dyneins u huma kumplessi multiproteini ffurmati minn proteini differenti, bil-p150glue (dynactin1/DCNT1) ikunu l-aktar subunitajiet abbundanti. Subunit 1 tad-dynactin li ma jiffunzjonax (DCTN1) intużat bħala mudell tal-ġrieden ALS, u l-mutazzjoni tagħha tikkawża trasport assonali difettuż li jwassal għal fenotip simili għall-ALS fil-ġrieden [155,156]. Il-ġrieden KO juru mewt MN dipendenti fuq l-età, li hija akkumpanjata minn imblukkar tal-awtofaġija [157]. DCTN1 għandu rwol ċar fit-trasport tal-vakuoli awtofaġiċi fi ħdan il-ġisem newronali, u d-disturb tiegħu jikkawża akkumulazzjoni ta 'amphisome f'axons distali, li jwassal għal fenotip bħal AD [158]. L-adapter tad-dynein Rab-interacting lysosomal protein (RILP) għandu rwol kruċjali fil-bijoġenesi autophagosome, it-trasport, u l-inibizzjoni tiegħu tikkawża akkumulazzjoni ta 'proċessi awtofaġiċi [44]. B'kollox, ġie osservat li disfunzjoni tal-MT, flimkien ma 'lokalizzazzjoni aberranti ta' kinesin u dynein, twassal għal disfunzjoni lisosomali, li tipprovoka akkumulazzjoni awtofagosoma u distrofija presinaptica f'AD [159]. L-espressjoni żejda ta 'DCTN1 fl-osteoklasti tipprevjeni l-mewt apoptotika, li tissuġġerixxi li l-proteini tal-mutur għandhom ukoll rwol biex jevitaw il-mewt ċellulari f'tipi ta' ċelluli u tessuti oħra [43].

Fil-qosor, tnaqqis fit-trasport assonali huwa preżenti f'ħafna mard newrodeġenerattiv u wara korriment tas-sistema nervuża. Dak id-difett se jirriżulta f'alterazzjonijiet fl-istruttura MT u/jew muturi molekulari meħtieġa għat-trasport assonali [5]. Trasport assonali xieraq huwa kritiku għall-funzjonament normali tan-newroni, u l-indebolimenti f'dan il-proċess jikkontribwixxu għall-mewt newronali. It-tisħiħ tal-makkinarju tat-trasport taċ-ċellula, jew billi jistabbilizza ċ-ċitoskeletru jew itejjeb il-livelli/attività tal-proteini tal-mutur, intwera li huwa newroprotettiv billi jerġa' jistabbilixxi fluss awtofaġiku korrett fin-newron [5].

3.6. Funzjoni Tajjeb Mitokondrijali

Il-funzjoni tan-newroni tiddependi fuq il-bilanċ tal-enerġija u l-kalċju (Ca2 plus ), għalhekk il-prestazzjoni tal-mitokondrija hija kruċjali għalihom. Il-mitokondrija mhumiex organelli statiċi. Huma jbiddlu l-forma, id-daqs, in-numru, jew il-lokalizzazzjoni ġewwa ċ-ċellula u għandhom il-kapaċità li jingħaqdu jew jaqsmu b'fissjoni biex jadattaw għad-domanda ċellulari. Jipproduċu l-enerġija permezz taċ-ċiklu tal-aċidu trikarbossiliku (TCA) u l-fosforilazzjoni ossidattiva (OXPHOS) permezz tal-katina tat-trasport tal-elettroni (ETC). L-attivazzjoni ta 'OXPHOS se twassal għal ROS, li għandha firxa wiesgħa ta' funzjonijiet (differenzjazzjoni, awtofaġija, rispons immuni) f'livelli fiżjoloġiċi [160] u riġenerazzjoni assonali [60]. Madankollu, f'livelli supra-fiżjoloġiċi, ROS huma ta 'ħsara minħabba li jikkawżaw ħsara lill-lipidi, DNA, u proteini. Dawn l-alterazzjonijiet ġew marbuta ma 'mard newrodeġenerattiv, SCI, u TBI. Il-mitokondrija jaġixxu wkoll bħala regolatur ewlieni tas-sopravivenza newronali permezz tal-involviment tagħhom f'mogħdijiet li jimmodulaw il-mewt newronali.

Il-mitokondrija huma ttrasportati madwar iċ-ċellula miċ-ċitoskeletru, proteini tal-mutur, u adapters xierqa. Fin-newroni, huma prinċipalment traffikati fuq MTs mill-adapters Miro u Milton/trafficking kinesin-binding protein 1 (TRAK) proteini [161]. Dawn il-movimenti tal-mitokondrija fin-newroni huma essenzjali biex iżommu l-aħjar saħħa fis-sinapsi, jipproduċu l-enerġija, jibferixxu Ca2 plus, eċċ. [162]. Il-mitokondrija ħafna drabi lokalizzata qrib l-ER, u jiffurmaw membrani ER assoċjati mal-mitokondrija, jew membrani assoċjati mal-mitokondrija (MAMs). Dawn il-mikrodominji tal-membrana huma tethers riversibbli li jirregolaw u jinfluwenzaw varjetà ta 'proċessi ċellulari, jiġifieri, sintesi/trasport ta' lipidi, Ca2 flimkien ma 'dinamika/sinjalazzjoni, awtofaġija, forma u daqs mitokondrijali, apoptożi, u metaboliżmu tal-enerġija [163]. Il-MAMs huma mibdula f'disturbi newroloġiċi bħal AD, PD u ALS [164]. Il-mitokondrija taġixxi bħala ċentru ta 'ATGs, li tipprovdi membrani għall-formazzjoni ta' awtofagożomi, u timmodula l-fluss awtofaġiku [165]. Il-mitokondrija jsofru wkoll UPR(mt), u skont il-mogħdija attivata, ġiet marbuta ma 'ħajja estiża fid-dud u l-ġrieden [166], iżda l-attivazzjoni żejda tagħha tikkawża newrodeġenerazzjoni [167].

Disfunzjoni mitokondrijali tirriżulta minn numru inadegwat ta 'mitokondrija, inkapaċità li jiġu pprovduti sottostrati meħtieġa lilhom, jew disfunzjoni fit-trasport tal-elettroni tagħhom u l-makkinarju tas-sinteżi tal-ATP. Il-livelli għoljin ta 'ROS u l-ispeċi reattivi relatati (RNS) jistgħu jiġu newtralizzati minn enzimi dismutase u antiossidanti [168]. Alterazzjonijiet f'dawn l-enzimi u ċerti kumplessi respiratorji mitokondrijali ġew osservati f'mard newrodeġenerattiv bħal ALS u PD [169]. Perturbazzjonijiet fin-numru u l-funzjoni mitokondrijali jfixklu b'mod sever l-omeostasi ċellulari u jikkawżaw il-bidu tal-mard. Għalhekk, iċ-ċelloli jsegwu li jżommu bilanċ dinamiku bejn il-proċessi opposti tal-bijoġenesi u t-tneħħija mitokondrijali. L-akkumulazzjoni ta 'mitokondrija li ma tiffunzjonax u/jew it-telf tal-bijoġenesi tagħha tipproduċi mewt taċ-ċelluli. Modi terapewtiċi reċenti biex jipprevjenu n-newrodeġenerazzjoni għandhom l-għan li jagħtu spinta lill-bijoġenesi mitokondrijali billi jimmodulaw NAD plus [170], marki epiġenetiċi [171], jew jimmodulaw l-assi tas-serotonin fil-moħħ [172]. It-tneħħija mitokondrijali li ma tiffunzjonax minn mitofaġija tagħti wkollnewroprotezzjoni. L-espressjoni żejda tal-kinase 1 indotta minn PTEN (PINK1), li hija essenzjali biex jinbeda l-proċess tal-mitofaġija, iżżid is-sopravivenza newronali f'mudell ta 'fly ta' HD [45]. Barra minn hekk, is-supplimentazzjoni NAD flimkien inaqqas in-newrotossiċità f'mudell ROŻ1-mutant ta' PD [173].

Il-funzjoni tal-mitokondrija hija crosslinked ma 'ROS u rispons antiossidant ċellulari. B'dan il-mod, il-fattur ta 'traskrizzjoni Fattur Nukleari derivati ​​mill-eritriroj fattur 2-fattur 2 relatat (Nrf2) jirregola l-espressjoni ta' ġeni ċitoprotettivi u ditossifikanti biex jiġġieldu l-istress ossidattiv u n-newroinflammazzjoni, bil-għan li jnaqqas il-ħsara newrali. Għalhekk, tista 'tkun manipulazzjoni effettiva biex tittardja l-progressjoni tal-marda f'mard newrodeġenerattiv [174-176]. Taħt l-istimulazzjoni ta 'ROS, Nrf2 jiddissoċja minn proteina assoċjata ma' ECH bħal Kelch (Keap1), u b'hekk tirregola l-espressjoni ta 'enzimi antiossidanti [177]. Ġie deskritt li Keap1 jimmedja l-ubiquitination ta 'p62 [178]. Meta Keap1 jiġi regolat 'l isfel, p62 jiġi akkumulat fiċ-ċelloli u jikkawża ċitotossiċità, filwaqt li l-espressjoni żejda tiegħu tippromwovi d-degradazzjoni ta' p62 permezz tal-mogħdija awtofaġika. Min-naħa l-oħra, p62 jattiva Nrf2 permezz tal-mogħdija awtofaġika biex jifforma l-mogħdija tal-p62-Keap1-Nrf{2-element li jirrispondu għall-antiossidanti (ARE) u jikkontrobatti l-ħsara ossidattiva kkawżata minn ROS [179 ]. Barra minn hekk, Nrf2 jifforma linji regolatorji involuti fir-regolamentazzjoni tal-bijoġenesi mitokondrijali. Nrf2 iżid l-espressjoni tar-riċettur-gamma attivat mill-peroxisome proliferator 1-alfa (PGC-1) u l-fattur respiratorju nukleari (NRF1), li huma direttament involuti fir-regolazzjoni tat-traskrizzjoni tal-mtDNA. Fl-aħħar nett, Nrf2 jirregola l-espressjoni ta 'PINK1, li għandu rwol ewlieni fl-induzzjoni tal-mitofaġija [180], li jissuġġerixxi li l-kapaċità antiossidant taċ-ċellula taffettwa wkoll l-istat tal-mitokondrija.

Mard newrodeġenerattiv huwa relatat kemm mal-inibizzjoni tal-mogħdija Nrf2 kif ukoll mal-funzjoni ħażina tal-awtofaġija, li twassal għall-akkumulazzjoni ta 'ROS, organelli senescent u proteini mitwija ħażin [181,182]. Mard newrodeġenerattiv huwa relatat ma' lottijiet ta' aggregati ta' proteini u ROS, li jinduċu l-assi ta' feedback pożittiv p62-Keap1-Nrf2, li huwa mekkaniżmu protettiv fin-newroni [183,184]. L-espressjoni ta 'Nrf2 hija baxxa f'mudelli ta' annimali AD u imħuħ tal-pazjenti AD [185]. L-irbit ta' Nrf2 ma' l-ARE iseħħ dalwaqt waqt il-progressjoni tal-marda, li tikkorrispondi ma 'żieda fil-produzzjoni ta' ROS [186]. Neuroprotettanti Nrf2 billi jnaqqsu l-ġenerazzjoni ta 'ROS u t-tossiċità indotta minn ROS medjata minn A [187,188]. Fl-HD, hemm disfunzjoni tal-kumpless mitokondrijali II, li tikkawża żieda fl-ROS [48]. Fil-fażi inizjali ta 'HD, it-trattament b'agonist Nrf2 iwassal għal żieda ta' ġeni ċitoprotettivi vitali permezz tal-Keap1-Nrf2-ARE fl-astroċiti u l-mikroglia [189]. L-attivazzjoni tal-mogħdija Keap1–Nrf2–ARE minn molekuli żgħar fl-astroċiti taċċellera r-reżistenza tan-newroni għat-tossiċità tal-glutamate mhux eċċitotossika [46-48]. Il-funzjoni tal-mitokondrija mibdula, il-bijoġenesi u l-mitofaġija huma karatteristiċi patoloġiċi importanti fil-PD, u Nrf2 huwa fattur ta 'traskrizzjoni importanti li jirregola l-kontroll tal-kwalità mitokondrijali u l-omeostasi [190]. Fil-PD, hemm attivazzjoni tas-sistema Nrf2–ARE [191,192] u l-attivazzjoni farmakoloġika tagħha tipprevjeni l-progressjoni tal-PD [49,50]. L-attivazzjoni ta 'Nrf2 għandha rwol protettiv kontra ROS u mewt taċ-ċelluli kkawżata mill-proteina mutanti superoxide dismutase 1 (SOD1). Barra minn hekk, l-espressjoni żejda tal-astrocyte Nrf2 iżżid is-sopravivenza tal-SC MNs u testendi l-ħajja fil-ġrieden transġeniċi SOD1 [51,52]. Barra minn hekk, il-crosstalk bejn p62 u l-mogħdija Keap1-Nrf2 fil-kuntest tal-awtofaġija jista 'jkollha rwol importanti fit-tneħħija ta' ROS, jipprevjeni ħsara ossidattiva, u jimmodula l-istress ER waqt korriment ta 'iskemija-riperfużjoni ċerebrali [53].

Fl-aħħar nett, il-mitokondrija jmexxu s-sopravivenza newronali, għax iħossu inizjaturi tal-mewt interna u esterna, li jikkawżaw kaskati ta’ sinjalazzjoni li jikkonverġu fil-mitokondrija u mbagħad jerġgħu jiddiverġu f’mogħdija waħda jew aktar tal-mewt taċ-ċelluli li jwasslu għal tip differenti ta’ mewt taċ-ċelluli (bħal apoptosi intrinsika). ) [193].

cistanche plant fl-AD

4. Immirar għall-Modulazzjoni Sistemika

4.1. Restrizzjoni kalorika

Ir-restrizzjoni kalorika (CR) testendi l-ħajja f'organiżmi differenti u għandha effetti protettivi fuq diversi organi. CR jolqot l-organiżmu kollu: minn milieu sistemiku għal popolazzjonijiet subċellulari differenti. Fl-2010, Kromer u l-kollaboraturi ssuġġerew li l-benefiċċji tas-CR huma dipendenti fuq l-awtofaġija dipendenti fuq SIRT1-[194]. Min-naħa l-oħra, ġie rrimarkat li CR huwa newroprotettiv fil-marda tal-PD permezz ta 'assi Ghrelin-AMPK, bl-AMPK huwa induttur ewlieni tal-awtofaġija [195]. Minħabba l-impossibbiltà ovvja li tinżamm CR fit-tul, tqajjem interess terapewtiku biex jiġu skoperti CR "mimetiċi" ġodda (CRM), li jimitaw l-effetti fiżjoloġiċi ta 'CR fl-organiżmu [196]. Kemm CR u CR-mimetics ippruvaw l-effikaċja fil-mudelli tal-firien AD billi tejbu l-funzjoni konjittiva permezz ta 'induzzjoni awtofaġika [197], għalhekk huma toroq terapewtiċi ġodda għat-trattament tan-newrodeġenerazzjoni.

4.2. Eżerċizzju

L-eżerċizzju fiżiku qed jikseb interess minħabba l-kapaċità tiegħu li jnaqqas il-kundizzjonijiet patofiżjoloġiċi bħal uġigħ newropatiku jew itejjeb ir-riżultati funzjonali f'mudelli ta 'puplesija [198]. Inaqqas ukoll il-progressjoni tal-PD bl-inibizzjoni tar-reazzjoni infjammatorja u t-titjib tal-bilanċ antiossidanti [199]. Huwa deskritt li l-eżerċizzju jaġixxi billi jżid il-livelli endoġeni ta 'fatturi newrotrofiċi [200,201]. Barra minn hekk, jimmodula s-sekrezzjoni tal-ormoni tal-muskoli, jippromwovi effetti protettivi fil-moħħ, newroġenesi, u jtejjeb it-tixjiħ tal-moħħ [202]. Fil-fatt, reċentement ġie deskritt li l-istess ormon, l-irisin, għandu rwol fil-formazzjoni tal-għadam [203], li jindika li l-eżerċizzju jaffettwa l-ġisem kollu.

5. Tfittxija Neuroprotectant Effettiva: X'Hemm u Fejn Immorru

Il-karatteristiċi komuni ta 'mard newrodeġenerattiv huma attivazzjoni mhux korretta ta' UPR, l-akkumulazzjoni ta 'proċessi awtofaġiċi, falliment ta' funzjoni tajba mitokondrijali, fost oħrajn. B'kollox, se jisbqu n-newroni, u jipprovokaw il-mewt tagħhom. Neuroprotettant effettiv għandu jikkoreġi dawn il-mekkaniżmi billi jagħti spinta liċ-ċellula b'reżiljenza sħiħa għat-tixjiħ/insulti. Irridu nimodifikaw kompletament in-netwerk molekulari fi ħdan iċ-ċellula, u nimbottawh lejn restawr sħiħ tal-funzjonijiet. Mediċini approvati bħal Riluzole għal ALS [204], jew provi kliniċi li għadhom għaddejjin, bħal Rapamycin għal ALS [204], Spermidine, u DH għal AD [205,206], jimmiraw biss wieħed minn dawn il-proċessi deġenerattivi, u n-newron huwa megħlub minn l-oħrajn. Għalkemm jistgħu jagħtu effetti benefiċjali, nipproponu li nsibu approċċ ġenetiku jew farmakoloġiku biex japprovaw mogħdijiet molekulari differenti - terapija b'ħafna mira - minflok mira waħda biss.

Espressjoni żejda speċifika ta’ ċerti proteini bħal SIRT1, BIP, u/jew ATG5 tiffaċilita s-sopravivenza newronali wara korriment fin-nervituri unewroprotezzjonif'mard newrodeġenerattiv. Huma prinċipalment jirfinaw netwerks UPR jew awtofaġiji. L-attivazzjoni ta 'SIRT1 bl-użu ta' ġrieden transġeniċi jew vettori virali wriet protezzjoni f'mard newrodeġenerattiv differenti bħal ALS, AD u HD [207-209] u wkoll wara korriment fin-nervituri [55]. L-attività SIRT1 deacetylase tapprova mekkaniżmi endoġeni differenti ta 'protezzjoni: awtofaġija, timmodula l-UPR billi attenwa PERK, u żżid il-qsim ta' ATF6 [23,210], għandha effetti anti-apoptotiċi, u timmodula l-attività AKT biex tinibixxi anoikis [211,212]. Għalhekk, il-modulazzjoni preċiża tagħha tista 'ttejjeb ir-reżiljenza ċellulari. Mill-istudju reċenti tagħna, nikkonkludu li l-modulazzjoni tal-attività SIRT1 deacetylase hija nodu essenzjali għan-netwerk molekulari biex tinkiseb reżiljenza ċellulari [54,55]. Fl-aħħar nett, l-espressjoni żejda tal-BIP tipproteġi kontra l-aggregati u tinduċi awtofaġija u mitofaġija [99], għalhekk il-modulazzjoni tagħha hija wkoll approċċ effettiv biex tiġbor mogħdijiet newroprotettivi differenti.

6. Rimarki tal-Konklużjoni

Spinta mekkaniżmi endoġeni tanewroprotezzjonijiftaħ toroq terapewtiċi eċċitanti biex jikkura mard newrodeġenerattiv jew iżomm l-omeostasi tat-tessuti wara newrotrawma. Għalkemm dan huwa qasam mhux esplorat illum, jista 'jippromwovi riżultati bijomediċi aktar effettivi milli jimblokka karatteristika patofiżjoloġika konkreta. Għalhekk, l-approvazzjoni tagħhom minn terapiji ġenetiċi, farmakoloġiċi jew ta 'modulazzjoni sistemika tista' tittardja l-progressjoni tal-patoloġija u ttejjeb l-irkupru funzjonali. L-aħjar strateġija terapewtika għandha tinvolvi modulazzjoni konkreta tal-mekkaniżmi endoġeni ta 'protezzjoni biex terġa' timmudella n-netwerk sħiħ u tinkiseb protezzjoni.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: DR-G. u SM-M.-A. kiteb il-manuskritt u CC għamel reviżjoni kritika. L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Din ir-riċerka ma rċeviet l-ebda finanzjament estern.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data: L-ebda dejta ġdida ma nħolqot jew ġiet analizzata f'dan l-istudju. Il-kondiviżjoni tad-dejta mhix applikabbli għal dan l-artikolu.

Kunflitti ta' Interess: L-awturi jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.