Verbascoside—Reviżjoni Ta' l-Attivitajiet Tiegħu Kontra t-Tumur

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Hasan Alaa Aldeen Khalaf1, Ruaa Azziz Jasim1, Ismail Taha Ibrahim2,3

Astratt

Il-kanċer huwa sett ta’ mard inkluż tkabbir anormali ta’ ċelloli li jistgħu jinfirxu għal tessut ieħor.Verbascoside (jew acteoside)huwa metabolit sekondarju li jseħħ b'mod naturali, li jinħall fl-ilma bi proprjetajiet bijoloġiċi sinifikanti, li huwa mqassam b'mod wiesa 'fir-renju tal-pjanti.Verbascosidehuwa kompost farmakoloġikament attiv b'ħafna evidenza reċenti li tappoġġja l-attivitajiet bijoloġiċi u s-sigurtà tiegħu. Din ir-reviżjoni tiffoka fuq l-istudji reċenti li huma kkonċernati ma 'l-attivitajiet ta' kontra t-tumurverbascosidewaħdu u bħala aġent sinerġistiku kif ukoll nanoprodott. Juri wkoll l-aħħar avvanzi fl-effetti tiegħu kontra t-tumur, is-selettività ċitotossika, u l-effiċjenzi tiegħu fit-trattament tal-kanċer,in-vitro, u/jewvi-vo.

Kliem ewlieni:Verbascoside, Phenylethanoids, Phenylpropanoids, Glycosides, Ċitotossiċi, Kontra t-tumur

1. Introduzzjoni

Minkejja l-avvanzi teknoloġiċi sinifikanti fid-dijanjosi u t-trattament tat-tumuri fl-aħħar ftit deċennji, il-kanċer (CA) jirriżulta li huwa wieħed mill-kawżi ewlenin tal-mewt madwar id-dinja[1], u meqjus bħala t-tieni kawża ewlenija tal-mortalità, globalment, 9.6 miljun mewt ġew irreġistrati mid-WHO fl-2018 [2]. Il-kanċer jista 'jagħmel ħsara lil diversi organi u jseħħ f'livelli differenti ta' tessuti. Il-CAs tal-prostata, tal-pulmun kolorettali, tal-fwied u tal-istonku huma l-aktar tipi komuni ta’ CA fl-irġiel, filwaqt li l-CAs tas-sider, ċervikali, tat-tirojde, tal-pulmun u tal-kolorektum huma l-aktar tipi komuni fost in-nisa[1]. Barra minn hekk, is-CA tad-demm hija l-aktar CA komuni fit-tfal[3]. Il-kawżi komuni tal-CA huma parametri tal-istil tal-ħajja (90 fil-mija - 95 fil-mija ) bħal drawwiet tal-ikel li jkollok xorb karbonizzat, nutrizzjoni ħażina, tipjip, ikel mhux ħażin, u konsum eċċessiv tal-alkoħol. Minbarra l-fatturi ġenetiċi (5 fil-mija - 10 fil-mija )[4]. Illum il-ġurnata, meta l-Koronavirus sar pandemija, individwi bil-kanċer jistgħu jkunu aktar probabbli li jkollhom il-marda tal-Koronavirus (COVID- 19)[5].

Ħafna għażliet huma disponibbli għat-trattament tal-kanċer li jibda bit-tneħħija kirurġika u t-trattament bir-radjazzjoni tal-bijomassa kbira akkumulata jew ta’ daqs tal-kanċer. L-għażla li jmiss għall-kirurġija u r-radjazzjoni hija ttrattata b'kimoterapija sistemika. L-aġenti kimoterapewtiċi jinkludu aġenti alkilanti ((eż. doxorubicin), antimetaboliti (eż., cytarabine), aġenti kontra t-tubulina (taxanes), ormoni, aġenti li jimmiraw molekulari, u fitokimiċi[5].

Il-fitokimiċi huma komposti li jseħħu b'mod naturali minn pjanti li jservu bħala riżorsi vitali għat-terapija tal-kanċer u l-produzzjoni ta 'mediċini ġodda. Bosta eżempji ta 'fitokimiċi użati fit-trattament tal-kanċer jinkludu analogi ta' podophyllotoxin, analogi ta' taxol, alkalojdi tal-vinca bħal vinblastine u vincristine u polyphenols. L-iktar mekkaniżmu komuni tal-fitokimiċi huwa li jirregola l-mogħdijiet molekulari fiċ-ċelloli tal-kanċer[6]. Il-polifenoli ġew eżaminati b'mod estensiv għall-benefiċċji possibbli tagħhom bħall-proprjetajiet anti-ossidanti, anti-anġjoġeniċi, antiproliferattivi, ipogliċemiċi u immunomodulatorji li żdiedu fl-applikazzjonijiet tagħhom f'ikel funzjonali, farmaċewtiċi, u industriji kożmetiċi[7]. Il-komposti fenoliċi jistgħu jneħħu malajr radikali ħielsa bħal radikali hydroxyl, radikali superossidi, radikali peroxyl, perossidu tal-idroġenu (H2O2), u speċi reattivi tal-ossiġnu (ROS) billi jittrasferixxu atomi ta 'elettron wieħed jew idroġenu għal radikali ħielsa. Dawn il-mekkaniżmi huma l-fatturi fiżikokimiċi ewlenin biex tiġi evalwata l-effiċjenza antiossidanti tal-polifenoli tal-pjanti[8].

Għalkemm sar ħafna titjib, diversi derivattivi semi-sintetiċi jew sintetiċi ta 'mediċini kontra t-tumuri jiddependu fuq molekuli naturali bi proprjetajiet anti-neoplastiċi. F'dan il-qasam, l-aktar kontribut ta' molekuli kontra t-tumuri jappartjeni għal metaboliti sekondarji tal-pjanti, speċjalment komposti fenoliċi[9]. Il-polifenoli tal-pjanti jistgħu jinibixxu l-iżvilupp ta 'CA permezz tal-modulazzjoni ta' wħud mill-mogħdijiet ta 'trasduzzjoni tas-sinjali li jseħħu fiċ-ċelloli tal-kanċer. Il-mekkaniżmi ewlenin ta' kontra t-tumur jinvolvu modulazzjoni ta' xi proteini apoptotiċi bħal cyclooxygenase-2, NF-ĸB, endothelin- 1 u STAT3 u modulazzjoni fiċ-ċitokini pro-infjammatorji[10]. Diversi polifenoli huma minn oriġini tal-pjanti li jirrappreżentaw madwar 8000 struttura diversa. Għandhom mill-inqas ċrieki aromatiċi wieħed jew aktar li fihom, mill-inqas, wieħed jew bosta gruppi idrossiliċi, li huma konnessi ma 'glycosides jew esteri, li jsaħħu l-istabbiltà tagħhom. Il-komposti fenoliċi jinkludu diversi molekuli, bħal flavonoids, lignans, stilbenes, tannini, u, aċidi fenoliċi (aċidi hydroxycinnamic u hydroxybenzoic acids)[11].

Phenylethanoid-phenylpropanoid glycosides (PPGs) huma komposti mqassma b'mod wiesa 'fir-renju tal-pjanti, ħafna minn dawn il-komposti huma iżolati minn pjanti mediċinali, li huma solubbli fl-ilma u solventi organiċi[12]. Dawn it-tipi ta’ glikosidi mhumiex speċifiċi għal xi organu fl-impjant, ġew iżolati minn weraq tal-pjanti, partijiet ta’ l-ajru, qxur, għeruq, callus, u kulturi taċ-ċelluli[13][14]. Ħafna minn dawn il-glikosidi rrappurtati għadhom, kienu iżolati mill-familji Plantaginaceae, Orobanchaceae Scrophulariaceae, Lamiaceae, Oleaceae, u Lamiaceae[15].

L-istruttura bażika hija kkaratterizzata minn 3 partijiet li huma porzjon hydroxyphenylethyl (C6–C2), porzjon aċidu ċinnamiku (C6–C3), u parti taz-zokkor (li normalment tkun di jew trisaccharide) li magħhom l-ewwel żewġ porzjonijiet huma mwaħħla permezz tar-rabta glycosidic [16] kif muri f'(Figura 1)[17]. Fi ftit snin li għaddew, l-attenzjoni kienet qed tikber dwar dan it-tip ta 'glycoside,verbascoside(VERB) b’mod partikolari, minħabba n-numru għoli ta’ letteratura li tiddefinixxi l-parti evidenti tagħha fil-profilassi u t-trattament ta’ disturbi u mard differenti.[18]

Din ir-reviżjoni saret biex tiffoka fuqverbascosideu tagħhain Vivo u/jewfi vitroattivitajiet kontra l-kanċer kontra tipi differenti ta’ tumuri jew linji taċ-ċelluli tal-kanċer. Jestendi wkoll biex juri l-mekkaniżmu possibbli kontra l-kanċer waħdu jew flimkien ma 'mediċini oħra kontra l-kanċer. Barra minn hekk, dalwaqt tiddiskuti xi applikazzjonijiet ġodda ta 'VERB man-nanoteknoloġija. Barra minn hekk, dan l-istudju jiġbed l-attenzjoni għall-effiċjenza għolja u s-sigurtà tal-VERB sabiex jidħol fil-qasam kliniku.

2. Kimika u Bijosintetiċi Mogħdija ta’ Verbascoside

(VERB)

VERB huwa metabolit sekondarju importanti li huwa mqassam fi speċi ta 'pjanti differenti, li jikkonsisti f'erba' partijiet, alkoħol feniletil, aċidu caffeic, ramnose u glukożju. Il-mogħdija bijosintetika tal-VERB għad trid tiġi eluċidata kompletament. L-ewwel passi huma magħrufa sew, iżda bosta intermedji u enzimi ewlenin bil-ġeni korrispondenti tagħhom għadhom mhux magħrufa. L-għarfien eżistenti ta’ din il-mogħdija bijosintetika huwa dipendenti fuq esperimenti li jinkludu l-għalf ta’ pjanti bi prekursuri ttikkettjati b’iżotopi speċifiċi [19]. Il-bijosintesi tibda bil-ġenerazzjoni ta' prekursuri ta' tyrosine u phenylalanine permezz tal-mogħdija ta' l-aċidu shikimic[20]. Il-parti hydroxytyrosol ta 'VERB hija sintetizzata minn tyrosine permezz ta' tyramine u wkoll mid-dopamine, madankollu, il-parti caffeoyl tagħha hija bijosintetizzata mill-phenylalanine permezz tal-mogħdija tal-aċidu ċinnamiku[21]. Il-molekula tad-dopamina hija kkombinata f'phenylethanoid-phenylpropanoid glycoside permezz ta' ossidazzjoni għal aldehyde, imbagħad tnaqqis fl-alkoħol, segwit minn -glikosil- lazzjoni[22]. Il-parti taz-zokkor hija disaccharide (rhamnose u glukosju) il-partijiet phenylethanoid u phenylpropanoid huma mwaħħla mal-parti rhamnose bl-etere ubond ester rispettivament[19].

Ħafna bijoattivitajiet ta 'VERB huma skoperti sa issa, għandu firxa wiesgħa ta' attivitajiet farmakoloġiċi. Il-pjanti li huma sinjuri f'dawn il-glikosidi huma magħrufa għall-attivitajiet antiossidanti qawwija tagħhom [23]. Ħafna riċerkaturi użaw varjetà ta 'mudelli ta' tumuri biex jidentifikaw l-attivitajiet antitumorali ta 'PPGs. VERB, PPG magħruf, li għandu attivitajiet kliniċi in vitro u in vivo differenti fuq diversi mard[24][25], b’bijoattivitajiet appoġġjati mill-evidenza inkluż newroprotezzjoni [26], antidijabetiċi[27], antiossidanti[28], kontra l-kanċer[29]anti-infjammatorji, anti-androġeni, antimikrobiċi [30][31][32]. Studji ta’ tossiċità fuq VERB urew il-livell għoli ta’ sigurtà tiegħu bħala LD50 orali inqas minn 2000 mg/kg, li jagħtiha livell għoli ta’ sigurtà[33].

3. Kontra l-kanċer Attivitajiet

VERB wera attivitajiet kontra l-kanċer kontra ħafna linji taċ-ċelluli tal-kanċer kif ġej hawn taħt.

3.1. Moħħ Kanċer

Glioblastoma hija waħda mill-aktar tumuri malinni prevalenti fil-gliomi, tikkostitwixxi madwar 45.5 fil-mija tat-tumuri malinni primarji tal-moħħ[34]. SHP- 1 huwa wieħed mill-proteini tyrosine phosphate, li huwa meqjus bħala ġene uniku li jrażżan it-tumur li huwa involut f'karatteristiċi differenti ta 'glioblastoma u tipi oħra ta' kanċer. Il-mekkaniżmu ewlieni li bih SHP- 1 jillimita l-progressjoni u l-iżvilupp tal-kanċer huwa l-kapaċità li jdgħajjef il-mogħdijiet tas-sinjalar, li jikkontrollaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli, il-migrazzjoni, is-sopravivenza u l-invażjoni [35]. L-attività ta' SHP- 1 tista' tiġi inibita minn RNA żgħir li jinterferixxi (siRNA)[36].

Fl-2018, riċerkaturi Ċiniżi studjaw l-attivitajiet kontra l-kanċer tal-VERB billi jimmiraw proteina tyrosine phosphatase (SHP- 1) u STAT3. Ir-riżultat wera attività aktar baxxa VERB meta ingħata flimkien ma' si-SHP- 1 (siRNA flimkien ma' SHP- 1) u migrazzjoni u invażjoni taċ-ċelluli ogħla meta mqabbla ma' dik murija fil-ġrieden ittrattati bil-VERB[37]. Barra minn hekk, ir-rata ta 'sopravivenza fil-grupp ta' ġrieden ikkurati b'kombinazzjoni ta 'temozolomide (TMZ) u VERB kienet inqas minn dik fil-gruppi ttrattati b'VERB jew TMZ waħdu b'apoptożi ogħla. Ir-riżultati indikaw li si-SHP- 1 jista' jbiddel parzjalment l-effett tal-VERB, billi jnaqqas l-espressjoni ta' SHP- 1 u jżid l-espressjoni ta' p-STAT3, (p-STAT3 li ħafna drabi hija assoċjata maċ-ċellula sopravivenza, proliferazzjoni u trasformazzjoni) [38]. Ir-riżultati wrew li VERB saħħaħ l-inibizzjoni indotta minn TMZ fuq l-invażjoni u l-migrazzjoni taċ-ċelluli U87 (linja taċ-ċelluli tat-tumur tal-moħħ)[39]. Barra minn hekk, il-kombinazzjoni ta 'TMZ ma' VERB offriet kapaċità terapewtika għat-trattament tal-glioblastoma. Dan l-effett sinerġistiku ta 'VERB fuq il-mekkaniżmi terapewtiċi ta' TMZ ġie spjegat permezz tal-mogħdija tal-proteina kinases attivati ​​minn mitoġenu (MAPK). Dan l-effett sinerġistiku intwera wkoll fuq il-linja taċ-ċelluli C6 minn glijoblastoma tal-firien trattat b'TMZ, b'VERB. Wara l-ko-trattament, ir-riżultati wrew livelli ogħla ta’ espressjoni ta’ LC3 u LAMP1 (markaturi awtofaġiċi)[40], u rata ta’ konverżjoni ogħla ta’ LC3-I għal LC3II (sinjal ta’ ġenerazzjoni awtofagożomi), li wassal għal titjib tal-awtofaġija. Barra minn hekk, it-terapija kombinata wriet livelli ta' espressjoni ta' p-ERK, P-38 u p-JNK (MAPKs li attivaw b'reazzjoni għal stimuli ta' stress) ogħla mit-trattament b'TMZ biss[37].

3.2. Kolorettali Kanċer

Il-kanċer tal-kolorektum (CRC), it-tieni l-aktar kanċer komuni fl-Istati Uniti, huwa assoċjat ma’ prevalenza għolja ta’ mutazzjonijiet[36]. VERB għandu effett sinerġistiku għoli ma' 5-Fluorouracil (5-Fu) kontra ċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolorektum. Ir-reżistenza taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolorektum kienet preċedentement relatata mal-upregulation tal-mogħdija AKT/PI3K f'dawn iċ-ċelloli tat-tumur[41], u għalhekk, is-soppressjoni ta 'din il-mogħdija ġiet ssuġġerita għas-sensitizzazzjoni taċ-ċelloli tal-kanċer għal trattament konvenzjonali. L-espressjoni tal-ġeni ta' Bcl-xL, p53, Bcl-2, Bax, Akt, PI3K u caspase-3,8,9 ġew evalwati f'ċelloli Caco-2 ittrattati b'5- Fu flimkien mal-VERB bħala trattament magħqud. It-trattament kombinat irriżulta f'livell ta' espressjoni Bax akbar minn 5-Fu (10 μM) u VERB (0.1 μM) waħedhom. Barra minn hekk, VERB flimkien ma' 5-Ċelloli ttrattati b'Fu wrew proporzjon P-AKT/AKT totali aktar minn darba aktar minn dak taċ-ċelloli ta' kontroll, li jissuġġerixxi titjib fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolon għal 5-Fu[42 ]. It-trattament kombinat indikat tnaqqis sinifikanti fil-PI3K li laħaq 89.14 fil-mija meta mqabbel maċ-ċelloli ta 'kontroll. Fil-każ tal-caspases-3, 8 u 9, it-trattament kombinat żied dawn il-caspases b'7.1 darbiet, filwaqt li ż-żieda kienet 6.7 darbiet fil-każ li jintuża 5-Fu biss meta mqabbel mal-kontroll[43 ].

Fi studju ieħor, il-linji taċ-ċelluli LoVo, HCT- 116, SW620 u HT- 29 tal-kanċer tal-kolorektum uman intużaw għal studju in vitro, u ċelloli HCT- 116 intużaw għal studju in vivo bl-użu ta' ġrieden nude . VERB wera li b'dożi dejjem jiżdiedu (20, 40, u 80 mg / kg / jum), ir-rati ta 'inibizzjoni tal-piż tat-tumur kienu 42.79 fil-mija, 53.90 fil-mija, u 60.99 fil-mija, rispettivament. B'mod partikolari, f'doża ogħla, l-effiċjenza ta' VERB kontra t-tumur kienet simili għal 5-Fu. VERB tejbet ukoll l-espressjoni ta' Bax, HIPK2, u p53 (proteini pro-apoptotiċi) fit-tumuri[44], u naqqas l-espressjoni ta' Bcl-2 (proteina anti-apoptotika) b'mod dipendenti fuq id-doża. Meta VERB amministrat flimkien ma' p53-inibitur speċifiku (PFT-a) ir-rata ta' apoptożi titnaqqas ħafna, dan ippropona bil-qawwa li l-apoptożi indotta minn VERB hija r-riżultat ta' attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar ta' p{53-HIPK2 [45].

3.3. Pulmun Kanċer

Il-kanċer tal-pulmun huwa l-kawża primarja tal-mortalità mill-kanċer madwar id-dinja (18.41 fil-mija tal-imwiet mill-kanċer) u jirriżulta f’aktar imwiet minn kanċer tal-kolorektum, ċervikali u tas-sider flimkien[46]madwar 15 fil-mija tal-pazjenti bil-kanċer tal-pulmun jibqgħu ħajjin ħames snin wara d-dijanjosi minħabba li madwar 70 fil-mija tal-pazjenti għandhom mard progressiv fil-ħin tad-dijanjosi[47].

Il-mekkaniżmi kontra t-tumur għal VERB dwar il-vijabbiltà taċ-ċelluli A549 (ċellula adenokarċinoma minn alveoli umani), HT-29 (ċellula tal-kanċer mill-kolon uman), u MCF-7 (linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider uman), u mekkaniżmi inklużi arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli, modifika fl-apoptożi u livell intraċellulari ta 'ROS (li għandhom effett antitumorali f'livell għoli) ġew osservati[48]. It-tnaqqis fil-vijabbiltà taċ-ċelluli kien dipendenti fuq il-konċentrazzjoni, f'100 µg/mL, il-vijabbiltà taċ-ċelluli tnaqqset b'VERB bħala 60.9 fil-mija, 65.6 fil-mija, 68.6 fil-mija f'A549, HT-29, u MCF-7 ċelluli rispettivament. L-IC50 taċ-ċelloli MCF-7 kien aktar baxx minn ċelloli oħra (i.e. A549 u HT-29), li indikaw sensittività ogħla ta 'dawn iċ-ċelloli għall-attività antitumorali ta' VERB, kif muri f'(Figura 2). Ir-rata ta' apoptożi żdiedet b'2.3, 2.5, u 7.5-darbiet fiċ-ċelloli A549, MCF-7, u HT-29 rispettivament meta mqabbla maċ-ċelloli ta' kontroll. VERB wera wkoll żieda fil-produzzjoni ta 'ROS fiċ-ċelloli kollha tal-kanċer b'effetti massimi minn 1 sa 2 sigħat wara t-trattament b'VERB (100 ug/mL), iċ-ċelloli pulmonari A549 wrew l-ogħla sensittività, b'livelli ta' ROS li żdiedu b'9.4 fil-mija, 21.3. fil-mija, u 37.7 fil-mija, wara perjodi ta 'inkubazzjoni ta' 2, 3, u 24 siegħa, rispettivament [49].

3.4. Fwied Kanċer

L-akbar organu fil-ġisem tal-bniedem, il-fwied, li jista 'jkun espost għal ħafna kundizzjonijiet u rutini (eż. infezzjoni virali, tossini, u abbuż mill-alkoħol) li jwasslu għal infjammazzjoni u ħsara, li jistgħu jiġu avvanzati għal karċinoma tal-fwied; il-produzzjoni eċċessiva ta 'ċitokini pro-infjammatorji hija l-kawża ewlenija ta' infjammazzjoni u ħsara fil-fwied[50].

L-azzjoni inibitorja tal-VERB kontra l-produzzjoni tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF-) u l-interleukin-6 (IL-6) meta mqabbla mas-silimarin kienet stmata. Għall-ewwel ċelluli HepG2 (linja taċ-ċelluli tal-kanċer mill-fwied uman) ġew ittrattati b'VERB f'40, 60 u 80 μM, imbagħad iċ-ċelluli ġew ittrattati bl-alkoħol biex jinduċu l-produzzjoni taċ-ċitokini (jiġifieri TNF- u IL-6 ); l-inibizzjoni massima (f'paragun mal-kontroll) murija f'konċentrazzjoni VERB ta' 80 μM li hija indipendenti mill-ħin. L-inibizzjoni ta' IL-6 u TNF- minn VERB ġiet ivvalutata bħala 37.9 fil-mija u 28.3 fil-mija mill-ġdid rispettivament, filwaqt li silymarin f'100μM wera 29.9 fil-mija u 38.7 fil-mija inibizzjoni ta' TNF- u IL-6 rispettivament[ 33].

Figura 2. Kurva ta 'rispons konċ, li turi l-IC50 għal kull tip ta' ċellula. MCF-7 juri li għandu sensittività ogħla għat-trattament b'IC50 aktar baxx,

filwaqt li l-MCF- 10A ma juri l-ebda tibdil notevoli wara t-trattament, li jindika s-selettività għolja ta' VER.

VERB wera effikaċja għolja kontra karċinoma epatoċellulari (HCC) wara li analizzat il-proliferazzjoni u l-migrazzjoni ta 'ċelluli f'HLF, JHH-7, u xenografts BEL7404 (linja taċ-ċelluli tat-tumur tal-fwied mill-bniedem) fil-ġrieden. Barra minn hekk, l-inibizzjoni tal-anġjoġenesi minn VERB ġiet analizzata wkoll bl-użu ta 'ċelluli endoteljali tal-vina umbilikali tal-bniedem (HUVECs). Il-peptidase relatat mal-kallikrein (KLK) ġie propost bħala bijomarkatur tat-tumur fid-dijanjosi kif ukoll fil-pronjosi ta' kanċers differenti, minħabba l-espressjoni disturbata tagħha[51]. VERB għandu wkoll il-kapaċità li jeżerċita attività antitumorali fil-linji taċ-ċelluli HCC u fil-ġrieden li jittrasfettaw ma 'HUVECs billi jżid il-livelli ta' p53 u jinibixxi KLK u anġjoġenesi u jipprojbixxi wkoll il-proliferazzjoni taċ-ċelluli fit-tliet linji taċ-ċelluli. Madankollu, il-qawwa tal-projbizzjoni flimkien ma 'sorafenib (kontra l-kanċer) bħala ko-trattament kienet aktar b'saħħitha minn dik ta' sorafenib jew VERB waħdu. Barra minn hekk, VERB flimkien ma 'sorafenib wera inibizzjoni ogħla tal-fejqan tal-feriti minn trattament wieħed li jindika l-effiċjenza għolja ta' VERB fil-prevenzjoni tal-migrazzjoni taċ-ċelluli. Fil-każ tal-anġjoġenesi, li hija marbuta mat-tkabbir, il-progressjoni u l-metastasi tat-tumur, l-inibizzjoni tal-migrazzjoni, l-allinjament u t-titwil tal-HUVECs, u l-formazzjoni ta 'strutturi simili għal vapuri kienu wkoll effiċjenti ħafna b'ko-trattament[52].

3.5. Sider Kanċer

L-effett VERB huwa muri li huwa simili għal dak tal-fitoestroġeni magħrufa bħal resveratrol, li jindika li VERB għandu azzjoni estroġenika tal-pjanti[53]. VERB għandu attività kontra l-kanċer tas-sider, li tista 'antagonizza l-upregulation ta' l-element ta 'rispons ta' estroġenu (ERE) luciferase minn estradiol, dan minħabba li VERB għandu effett kompetittiv ma 'estradiol billi jimblokka r-riċetturi ta' estroġenu fiċ-ċelloli HeLa. VERB interaġixxa ma 'Sterili Alpha Motif Domain 3 (SAMD3), li huwa ġene li jikkodifika l-proteini, li jirriżulta fil-fosforilazzjoni tiegħu, li mbagħad tista' tfixkel il-proliferazzjoni taċ-ċelluli. Barra minn hekk, VERB wera li jippromwovi l-espressjoni tal-proteina attivatur 1 (AP- 1), li tista 'tirregola għadd ta' proċessi taċ-ċelluli, inklużi l-proliferazzjoni, id-divrenzjar u l-apoptożi; AP- 1 attivat jista' jnaqqas l-espressjoni tal-ġeni MYC (onkoġenu) u CDk6, li hija ċavetta importanti fil-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli[54].

Fid-dundjan, xi riċerkaturi iżolaw VERB minnPhlomisnissoliiu studja l-abbiltà tal-VERB għall-induzzjoni apoptotika fil-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider. VERB IC50 għal linji ta' ċelluli MCF-7 u MDA-MB 231 wara espożizzjoni għal konċentrazzjonijiet differenti ta' VERB, kif muri f'(Tabella 1).

Tabella 1. VERB IC50 għal linji taċ-ċelluli MCF-7 u MDA-MB 231.Wara li użaw konċentrazzjonijiet differenti ta' VERB (100, 48, 25, 10, 1, 0.5 u 0.1 μM), ir-riżultat wera li 100 μM biss kien effettiv bl-ogħla attività ċitotossika fuq MCF{ {10}} wara 72 siegħa u l-ogħla attività ċitotossika fuq MDA-MB 231 wara 24 siegħa, 48 siegħa u 72 siegħa[55].

3.6. Ematoloġiku Kanċer

Id-dinamika taċ-ċelloli staminali ematopojetiċi tista' tippreċedi ħafna kanċers tad-demm, li jinvolvu s-sindromu majelodisplastiku, neoplażmi majeloproliferattivi, lewkimja limfoċitika kronika, u lewkimja majelojde akuta[56]. Kyung-Won Lee u l-grupp tiegħu żvelaw li VERB ipprevjeni t-tkabbir taċ-ċelluli HL-60 (linja taċ-ċelluli tal-lewkimja umana) fi stil dipendenti fuq iż-żmien u l-konċentrazzjoni b'IC50 ta '30 mM. Barra minn hekk, analiżi ċitometrika tal-fluss wriet li VERB imblokka l-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G1 fiċ-ċellula HL-60[57]

In-nanoteknoloġija hija l-użu ta 'materjal fuq skala atomika, molekulari jew supramolekulari għal skopijiet differenti. Mediċinalment, in-nanoteknoloġija għandha rwol avvanzat fit-titjib tal-assorbiment, il-bijodisponibilità, u l-effikaċja tad-drogi[58]. Intwera li n-nanocarriers mgħobbija bl-antiossidanti jistgħu jintużaw f'diversi formulazzjonijiet b'effett antiossidant għoli u ta' rilaxx kontrollat ​​li jissodisfa t-talbiet moderni tal-konsumaturi[11]. Riċentement, xjenzati Ċiniżi żviluppaw sistema ġdida għal twassil aħjar ta 'VERB għat-titjib tal-effett kimo-terapewtiku tiegħu kontra t-tip ta' ċelluli tal-lewkimja reżistenti għall-mediċina (K562/A02, KA). Prodott kombinat ġdid ta' poly N-isopropyl acrylamide b'nano-qxur tad-deheb, wera rwol aħjar tal-kunsinna tad-droga[59]. Nanoprodott VERB (200 mm) wera effetti ovvji inibitorji tat-tumur billi żiedu l-espressjoni ta 'caspases inizjaturi (eż. caspase 3,8,9) ġewwa ċ-ċelloli KA bid-daqs iżgħar tat-tumur meta mqabbel ma' grupp ta 'kontroll u dawk ittrattati b'VERB waħdu , u r-riżultat wera li din is-sistema ta 'kunsinna ttejjeb l-attività kontra l-kanċer tal-VERB

3.7. Ġilda Kanċer

Polifenoli ta' oriġini mill-pjanti, huma magħrufa għall-karatteristiċi antiossidanti, anti-infjammatorji, antimutaġeniċi u antiproliferattivi tagħhomfi vitrouinvivo[61]. Effetti protettivi tal-polifenoli fit-tè aħdar kontra l-kanċer tal-ġilda kkaġunat mill-UVB[62], procyanidins fiż-żerriegħa tal-għeneb[63], curcumin, silymarin u genistein ġew ikkonfermati li huma aġenti protettivi qawwija kontra passi ta’ bidu u progressjoni tal-karċinoġenesi UVA u UVB fuq il-ġurdien mudell[64][65][66][67]. Madankollu, minħabba l-assorbiment gastrointestinali fqir tagħhom, ftit bijodisponibilità, u metaboliżmu mtejjeb; il-valur kliniku kimoprotettiv ta' VERB u polifenoli oħra permezz tar-rotta orali għadu dubjuż[68].

Barra minn hekk, VERB wera li huwa aktar tossiku fiċ-ċelloli A5 (kanċer f'diversi stadji tal-ġilda tal-ġrieden) milli ċelloli C5N (mhux karċinoġeniċi). Instab li VERB naqqas b'mod differenzjat il-fosforilazzjoni tal-proteina ribosomali S6 u saħħaħ il-fosforilazzjoni ta 'p53, Creb1, Stat6, Fak1 u Stat1 pro-apoptotiku f'A5 meta mqabbel ma' ċelloli C5N, kif ukoll, VERB irriżulta fit-trażżin tal-MMP{{ 12}} u attivitajiet MMP-9 fiċ-ċelloli A5. Dan jindika li VERB wera selettività lejn iċ-ċelloli tat-tumur[69].

3.8. Prostata Kanċer

Il-kanċer tal-prostata huwa wieħed mill-aktar karċinomi komuni fl-irġiel[70]. Hemm ħafna aġenti kimoterapewtiċi għat-trattament tal-kanċer tal-prostata, li huma estremament tossiċi għat-tessuti normali[71]. Biex issolvi din il-problema, il-ko-terapija ta 'aġent kimoterapewtiku b'rimedju kellha effett anti-proliferattiv. Diversi studji wrew li metaboliti sekondarji naturali li għandhom porzjon ta' aċidu ċinnamiku għandhom effetti anti-proliferattivi fuq il-linji taċ-ċelluli tat-tumur[57].

VERB għandu l-abbiltà li jippromwovi l-apoptożi tal-prostata tal-firien u jinibixxi l-iperplażja beninna tal-prostata (BPH). VERB b'trattament b'doża għolja jista 'jirriżulta f'apoptożi fiċ-ċelloli tal-prostata tal-firien, li hija ogħla b'mod sinifikanti meta mqabbla ma' grupp mudell[72]. It-trattament b'VERB ipprevjeni b'mod sinifikanti l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u l-kapaċitajiet ta' migrazzjoni tal-linja taċ-ċelluli tat-tumur tal-prostata tal-irġiel (eż. ċelluli PC-3 u Du- 145) permezz ta' soppressjoni tal-mogħdija HMGB1/RAGE, li rriżultat f'regolazzjoni 'l isfel ta' TGF- -progressjoni assoċjata ta' transizzjoni epiteljali-mesenkimali (EMT).

[73].

4. Mixxellanji

Id-DNA jinsab taħt stress kontinwu, li jirriżulta minn metaboliżmu ċellulari jew fatturi ambjentali [74]. Speċijiet reattivi ta 'ossiġnu (ROS) jikkawżaw ħsara lid-DNA permezz ta' ħsara ossidattiva, għalhekk, għandhom rwol importanti fil-bidu tat-tumuri [75]. L-istress ossidattiv tad-DNA ġie implikat fl-induzzjoni ta’ diversi mard inkluż infjammazzjoni, mard tal-qalb u kanċer[76].

Abeliophyllumdistichum(AAD) hija pjanta Koreana li hija rikka fil-VERB[77]. Studju Korean reċenti ċċara r-rwol essenzjali tal-AAD fil-prevenzjoni tal-ħsara ossidattiva tad-DNA. Ir-riżultati wrew li AAD elimina 1,1-Diphenyl-2-picryl hydroxyl (DPPT) u 2,2-Azino-bis (3-ethyl benzothiazoline-6-sulfonic acid ) radikali ħielsa tal-melħ tad-dijammonju (ABTS) b'mod dipendenti mid-doża, IC 50 għal AAD u kontroll (aċidu L-ascorbic) kienu 8.8 u 5.0 ug/ml rispettivament fil-każ ta' DPPT, u 6.47 u 10.49 ug/ml, rispettivament, fil-każ ta' ABTS. L-ADD tejbet ukoll il-vijabbiltà taċ-ċelluli meta mqabbla maċ-ċelloli ta' kontroll wara l-espożizzjoni għall-ħsara kkawżata mill-H2O2-[78].

VERB huwa meqjus bħala l-aktar antiossidant b'saħħtu rikonoxxut fl-iskart tal-mitħna taż-żebbuġ Awstraljan [79]. VERB Hydroxytyrosol u oleuropein f'10 μM naqsu b'mod sinifikanti l-proliferazzjoni ta 'adenokarċinoma gastrika (ċelluli AGS) b'19, 27 u 16 fil-mija, rispettivament. Għalkemm, l-estratt tal-aċetat tal-etil tal-iskart tal-mitħna taż-żebbuġ (estratt tal-bisfenoli) kien aktar qawwi bħala anti-proliferattiv minn VERB waħdu[80].

VERB wera wkoll attività antitumorali kontra l-karċinoma taċ-ċelluli squamous orali (OSCC) billi naqqas il-vitalità u l-metastasi taċ-ċelluli tal-kanċer HN6 u HN4, filwaqt li stimula l-apoptożi. VERB inibit b'mod effiċjenti l-attivazzjoni u 'l isfel mill-fattur nukleari (NF)-jB u l-espressjoni ta' Bcl-2/Bcl-XL, li jirriżulta f'rata għolja ta 'apoptożi taċ-ċelluli OSCC, konsegwentement, espressjoni ta' mRNA u matrix metalloproteinase-9 ġie mrażżan, għalhekk, VERB li jinibixxi metastasi taċ-ċellula tal-kanċer

[81].

4.1. VERB u Nanoteknoloġija

Ibbażat fuq il-vantaġġ tan-nanoteknoloġija fit-terapewtika tal-kanċer fit-titjib tal-farmakokinetika u t-tnaqqis tat-tossiċità sistemika tal-kimoterapiji billi wieħed jassumi l-mira selettiva u l-kunsinna ta’ dawn il-mediċini kontra l-kanċer fit-tessuti tat-tumur[82]. Għalhekk l-effett ta’ benefiċċju ta’ nanopartiċelli mgħobbija b’aġent mediċinali sar konkluż ħafna[83]. Ħafna riċerkaturi jistudjaw l-applikazzjoni tan-nanopartiċelli mgħobbija VEBR fit-trattament tal-kanċer u r-riżultati kienu aħjar milli mingħajr nanopartiċelli. VERB li sar fuq nanopartiċelli tan-nikil wera effett sinerġistiku fuq l-induzzjoni tal-apoptożi f'linja taċ-ċelluli eritrolewkemiċi tal-bniedem reżistenti għal doxorubicin (K562). L-osservazzjonijiet juru li n-nikil għandu l-abbiltà li jiffaċilita l-assorbiment tal-VERB fiċ-ċelloli K562. Barra minn hekk, studju in vivo indika li t-tkabbir tat-tumur fil-ġrieden jista 'jiġi inibit b'mod effiċjenti minn dawn in-nano-partiċelli. Għalhekk, VERB-Nickel jista’ jservi bħala approċċ ġdid biex iwassal b’mod sensittiv liċ-ċelloli tat-tumur għal kimoterapija effettiva[77]. VERB li sar fuq nanopartiċelli tad-deheb (Au) ġew studjati wkoll u wrew li n-nanopartiċelli VERB-Au ipprovdew strateġija effettiva biex jikkontrollaw it-tkabbir taċ-ċelluli tat-tumur[29].

4.2. Sigurtà u Ġenb Effetti tal-VERB

VERB għandu firxa wiesgħa ta' attivitajiet bijoloġiċi u farmakoloġiċi għalhekk l-istudju tal-effetti sekondarji u t-tossiċità tiegħu huwa importanti.[18]. VERB għandu LD50 orali ta' inqas minn 2000 mg/kg, li jagħtiha livell għoli ta' sigurtà[33]. Injezzjoni waħda ta' VERB intraperitoneali b'1, 2 u 5 g għal kull kg ma kkaġbitx imwiet u effetti sekondarji fil-ġrieden. Għalhekk, il-valur LD50 ta' VERB instab li kien akbar minn 5 g għal kull kg, u sustanza b'LD50 fil-medda ta' 1 - 5 g għal kull kg hija meqjusa bħala tossika baxxa[84]. Barra minn hekk,invitro, VERB ma wera l-ebda effetti ċitotossiċi fuq ċelluli HepG2 u NIH f'konċentrazzjonijiet sa 400 μM, kif ukoll, VERB ma kkawżax bidliet sinifikanti fil-parametri ematoloġiċi u bijokimiċi u istopatoloġiċi [85]. Jistgħu jkunu meħtieġa aktar studji wiesgħa biex jiġu stabbiliti fuq l-effetti negattivi possibbli tal-VERB.

5. Konklużjonijiet

Din ir-reviżjoni ġabret fil-qosor l-aħħar studji li ppruvaw l-attivitajiet antitumorali ta 'VERB. Bħala kompost polifenoliku, VERB wera effiċjenzi antiossidanti u antiproliferattivi qawwija, waħdu u bħala aġent sinerġistiku. VERB għandu l-abbiltà li jkun aktar effettiv meta jingħata flimkien ma' aġent kimoterapewtiku (eż. TMZ, {{0}}Fu, cisplatin, sorafenib, eċċ.). Barra minn hekk, hija meħtieġa doża effettiva aktar baxxa tal-aġent kimoterapewtiku b'ko-trattament, u għalhekk, effetti inqas tossiċi tal-kimoterapija. Per eżempju, IC50 ta 5-Fu tnaqqas ħafna minn 1.1990 μM, meta użat bħala trattament wieħed għal 0.1875 μM meta kkombinat ma 0.1 μM VERB. VERB flimkien ma' 5-Ċelloli ttrattati b'Fu, urew l-aktar livelli baxxi ta' p-AKT, meta mqabbla ma' ċelluli VERB, kontroll, u 5-ittrattati b'Fu.

Iċ-ċelloli reżistenti huma kkaratterizzati minn trasport tal-membrana modifikat, tiswija mtejba tad-DNA, difetti fil-mogħdija apoptotika, modifika tal-proteini, molekuli fil-mira, u mekkaniżmi tal-mogħdija, bħal diżattivazzjoni enżimatika [86]. Mod wieħed biex tingħeleb iċ-ċellula tat-tumur reżistenti għal ħafna mediċini huwa n-nanoprodott, li jsaħħaħ il-bijodisponibilità ta 'aġenti kontra l-kanċer ġewwa ċ-ċellula tat-tumur. Nanoprodott VERB stimula b'mod sinifikanti l-espressjoni ta 'caspases relatati mal-apoptożi fiċ-ċelloli tat-tumur, li jistgħu joffru approċċ kimoterapewtiku ġdid fit-trattament tal-kanċer bħal lewkimja. ROS huwa bħal xabla b'żewġ truf, f'livelli baxxi, ROS isaħħaħ is-sopravivenza taċ-ċelluli tat-tumur [87], filwaqt li f'livell għoli, ROS jista 'jgħelbu t-tkabbir tat-tumur bl-attivazzjoni ta' inibituri taċ-ċiklu taċ-ċelluli[88]. Barra minn hekk, VERB għandu kapaċità għolja li jżid ROS ġewwa ċ-ċelluli tat-tumur bħal A549, HT-29, u MCF-7 li wrew ġenerazzjoni ta' ROS dipendenti fuq iż-żmien fiċ-ċelloli tat-tumur (1 - 24 sigħat)[49].

Dejta kollettiva bl-evidenza wriet li VERB huwa kompost attiv b'selettività għolja, l-ebda tossiċità fl-annimali, u l-ebda effetti mutaġeniċi u jidher li huwa possibbli għall-użu futur tal-ko-terapija tal-VERB u l-kimoterapija fil-klinika[69] [89]. Ukoll, it-tagħbija ta' VERB fuq nanopartiċelli tista' tipprovdi għodda tajba għall-kunsinna ta' VERB lil siti tal-kanċer[9].

Minkejja l-fortuna tad-dejta tal-laboratorju, li hija aċċessibbli li tiddeskrivi l-attivitajiet kontra t-tumur tal-VERB warafil-vitrinariżultati jżidu mal-mudelli tal-annimali, ħafna mistoqsijiet jibqgħu mhux riżolti fir-rigward tal-applikazzjonijiet kliniċi attwali. Riċerki umani bbażati fuq l-evidenza fuq skala kbira b'settings terapewtiċi preċiżi huma importanti. Studji aktar intensivi huma meħtieġa biex isolvu l-potenzjal kliniku tal-VERB, u b'hekk jippermettu l-aċċettazzjoni tiegħu bħala kompost terapewtiku. VERB huwa għandu wkoll struttura speċjali li ssuġġeriet scaffold interessanti b'ħafna siti reattivi għall-kimika kombinatorja.

Kunflitti ta Interess

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess rigward il-pubblikazzjoni ta' dan id-dokument.

Referenzi

[1] Miller, KD, Siegel, RL, Lin, CC, Mariotto, AB, Kramer, JL, Rowland, JH, Stein, KD, Alteri, R. u Jemal, A. (2016) Cancer Treatment and Survivorship Statistics, 2016 CA: A Cancer JournalforClinicians, 66, 271-289.

https://doi.org/10.3322/caac.21349

[2] Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) (2020) Cancer.https://www.who.int/health-topics/cancer#tab=tab_1

[3] Lee, SH and Ham, EM (2010) The Relationship between the Optimistic Bias about Cancer and Cancer Preventive Behavior of the Korean, Chinese, American, and Japanese Adult Residing in Korea. JournalofKoreanAcademyofNursing, 40, 52- 59.https://doi.org/10.4040/jkan.2010.40.1.52

[4] Anand, P., Kunnumakara, AB, Sundaram, C., Harikumar, KB, Tharakan, ST, Lai, OS, Sung, B., u Aggarwal, BB (2008) Cancer Is a Preventable Disease That Requires Major Lifestyle Bidliet. riċerka farmaċewtika, 25, 2097-2116.

https://doi.org/10.1007/s11095-008-9661-9

[5] Tian, ​​Y., Qiu, X., Wang, C., Zhao, J., Jiang, X., Niu, W., Huang, J. u Zhang, F. (2021) Cancer Associates with Risk and Avvenimenti Severi tal-COVID- 19: Reviżjoni Sistematika u Meta-Analiżi. InternationalJournalofCancer, 148, 363-374.

https://doi.org/10.1002/ijc.33213

[6] Nussbaumer, S., Bonnabry, P., Veuthey, JL u Fleury-Souverain, S. (2011) Analiżi ta' Drogi kontra l-kanċer: Reviżjoni. Talanta, 85, 2265-2289.https://doi.org/10.1016/j.talanta.2011.08.034

[7] Rostamabadi, H., Falsafi, SR, u Jafari, SM (2019) Nanoencapsulation of Carotenoids within Lipid-Based Nanocarriers. JournalofControlledRelease, 298, 38-67.https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2019.02.005

[8] Leopoldini, M., Russo, N. u Toscano, M. (2011) Il-Bażi Molekulari tal-Mekkaniżmu ta 'Ħidma ta' Antiossidanti Polifenoliċi Naturali. FoodChemistry, 125, 288-306.https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2010.08.012

[9] Jafari, SM u McClements, DJ (2017) Approċċi tan-Nanoteknoloġija għaż-Żieda fil-Bijodisponibbiltà tan-Nutrijenti. AdvancesinFoodandNutrition Research, 81, 1-30.https://doi.org/10.1016/bs.afnr.2016.12.008

[10] Zare, M., Norouzi Roshan, Z., Assadpour, E. u Jafari, SM (2021) Titjib tar-Rwol ta' Prevenzjoni/Trattament tal-Kanċer tal-Karotenojdi permezz ta' Diversi Sistemi ta' Kunsinna Nano. Critical ReviewsinFoodScienceandNutrition, 61, 522-534.

https://doi.org/10.1080/10408398.2020.1738999

[11] Maqsoudlou, A., Assadpour, E., Mohebodini, H. u Jafari, SM (2020) Improve the Efficiency of Natural Antioxidant Compounds via Different Nanocarriers. AdvancesinColloidandInterfaceScience, 278, Artikolu ID: 102122.

https://doi.org/10.1016/j.cis.2020.102122

[12] de Souza Gil, E., Adrian Enache, T. u Maria Oliveira-Brett, A. (2013) Redox Behavior of Verbascoside and Rosmarinic Acid. Kimika Kombinatorja&ThroughputScreening Għoli, 16, 92-97.https://doi.org/10.2174/138620713804806337

[13] Oyourou, JN, Combrinck, S., Regnier, T. u Marston, A. (2013) Purifikazzjoni, Stabbiltà u Attività Antifungali ta 'Verbascoside minn Lippiajavanica u Lantana camaraLeaf Extracts. IndustrialCropsandProducts, 43, 820-826.