ＲView għall-effett tat-trattament u r-regolazzjoni tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni tal-mediċina tradizzjonali tat-tonifikazzjoni tal-kliewi fuq l-osteoporożi ⅲ

2.4 Ulmoides Eucommia

Eucommia Ulmoides hija ħelwa fit-togħma u sħuna fin-natura. Jidħol fil-meridjani tal-fwied u tal-kliewi. Għandu l-effetti ta 'Nutri l-fwied u l-kliewi, Tisħiħ tal-għeruq u l-għadam, u jikkalmaw il-fetu. Zhang et al. [62] sab li l-estratt ta 'l-ewkomia ulmoides jista' jtejjeb il -densità tal-għadam, Propjetajiet bijomekkaniċi, numru u ħxuna ta 'trabeculae in femeri, u tnaqqas il-kontenut tal-fattur tal-fatturat tal-għadam OPN fis-serum u CA u l-fosfru (P) fl-awrina fil-firien osteoporotiċi kastrati. Huwa ppruvat li Eucommia Ulmoides għandha ċertu effett preventiv u terapewtiku fuq l-osteoporożi.

 

 

 

 

2.4.1 Regolament ta 'Eucommia Ulmoides u l-ingredjenti attivi tagħha fuq mogħdijiet relatati mal-formazzjoni tal-għadam

2.4.1.1 Regolament ta 'Ulmoides Eucommia fuq Wnt / -catenin

Fl-istudju tal-bidliet fil-ġeni relatati mal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni Wnt matul id-differenzjazzjoni osteogenika ta' BMSCs indotti mill-Eucommia Ulmoides Alkoħol, instab liEstratt tal-Alkoħol Eucommia UlmoidesJista 'jirregola b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' FZD2, FZD3 u -catenin, u jirregola l-espressjoni tal-fattur inibitorju Wnt (WIF1) [63]. Dan jissuġġerixxi li l-ulmoides Eucommia jistgħu jikkawżaw differenzjazzjoni osteogenika ta 'BMSCs permezz tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni Wnt / -catenin.

 

2.4.1.2 Regolament tal-Ulmoides Eucommia fuq il-mogħdija tas-sinjalazzjoni MAPK

L-estratt tal-weraq tal-Eucommia Ulmoides jista 'jżid l-espressjoni ta' proteini AKT u ERK fosforilati fl-osteoblasti, jippromwovu l-proliferazzjoni ta 'osteoblasti tal-firien, u jattivaw mogħdijiet ta' sinjalazzjoni SHP2 u ERK biex jippromwovu l-proliferazzjoni u d-differenzjazzjoni osteogenika ta 'BMSCs tal-far. Instab li prinċipalment għandu rwol billi jippromwovi l-livelli ta 'fosforilazzjoni ta' ERK u Akt ［64-65］.

 

2.4.2 Ir-Regolament ta 'Eucommia Ulmoides u l-ingredjenti attivi tagħha fuq mogħdijiet relatati mal-inibizzjoni tar-risorbiment tal-għadam

Il-mogħdija ewlenija ta 'sinjalazzjoni għall-ulmoides ta' l-ewkomi biex tinibixxi r-risorbiment tal-għadam hija OPG / ｒankl / ｒank. Xu Xianghe et al. [66] sab li l-ulmoides Eucommia jistgħu jippromwovu l-proliferazzjoni u d-differenzjazzjoni u l-maturazzjoni ta 'l-osteoblasti billi jippromwovu s-sekrezzjoni ta' ALP u OPG minn MC3T {3- E1 osteoblasti, u jirregolaw il-proporzjon ta 'OPG / ｒankl biex jinibixxu d-differenzjazzjoni u l-maturazzjoni ta' l-osteoclasts. Il-lignans ta 'Eucommia Ulmoides jaġixxu fuq l-osteoblasti, u l-flavonoids ta' Eucommia ulmoides, astragaloside u baicalein, jaġixxu fuq MC3T 3- E1 osteoblasts biex jinibixxu r-risorbiment tal-għadam, it-tnejn li huma jaġixxu permezz tal-OPG / ｒankl / ｒank il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni [67].

Benefiċċji ta 'Cistanch ta' Nourishing Il-Fwied u l-Kliewi

 

2.5 Psoralea corylifolia

Psoralea corylifolia togħma morra u tinten, hija ta 'natura sħuna, u tidħol fil-kilwa u l-meridjani tal-milsa. Għandu l-effetti tat-tonifikazzjoni tal-kliewi u li jsaħħaħ il-yang, jikkonsolida l-essenza u jnaqqas l-awrina. Leung et al. [68] sab li Psoralea corylifolia tista 'żżid id-densità tal-għadam tal-firien osteoporotiċi kastrati, ittejjeb il-proprjetajiet bijomekkaniċi, u żżid b'mod sinifikanti l-livelli ta' estroġenu u CT fis-serum. L-estratt ta 'Psoralea corylifolia jista' jżid il-livelli ta 'Ca u OCN fis-serum ta' firien osteoporotiċi kastrati, iżid id-densità tal-għadam u jnaqqas l-eskrezzjoni ta 'Ca fl-awrina [69]. Minn dak li ntqal hawn fuq, jista 'jidher li Psoralea corylifolia tista' tipprevjeni u tikkura l-osteoporożi.

 

2.5.1 L-effett regolatorju ta 'psoralen u l-ingredjenti attivi tiegħu fuq il-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni relatati mal-formazzjoni tal-għadam

 

2.5.1.1 Ir-Regolament ta 'Psoralen fuq il-Pathway ta' Sinjalazzjoni tal-BMP-SMADS

 

Psoralen huwa l-komponent ewlieni tal-mediċina Ċiniża Psoralen tal-kliewi. Psoralen jista 'jippromwovi b'mod sinifikanti s-sekrezzjoni tal-kollaġen i, ocn, opn u alp fl-osteoblasts, jirregola l-espressjoni ta' BMP -2 u bmp {-4 ġeni fil-mod li jiddependi mid-doża Differenzjar osteogeniku ta 'l-osteoblasti. Meta l-ġeni bmp -2 u bmp -4 ġew maqtugħin, l-effett ta 'differenzjazzjoni osteogenika ta' psoralen ġie wkoll inibit ［70］. Għalhekk, huwa spekulat li psoralen jista 'jippromwovi d-differenzjazzjoni osteogenika billi jirregola l-espressjoni ta' BMP -2 u jattiva l-mogħdija ta 'sinjalazzjoni BMP-SMADS.

 

2.5.1.2 Regolament ta 'PsoraleA corylifolia fuq il-mogħdija ta' sinjalazzjoni Wnt / -catenin

Weng et al. [71] misjub f'esperiment in vitro li kemm il-flavonoids bakuchiol u psoralea corylif triq.

 

2.5.2 Regolament ta 'Psoralea corylifolia u l-ingredjenti attivi tagħha fuq mogħdijiet ta' sinjalazzjoni relatati mal-inibizzjoni tar-risorbiment tal-għadam

Il-passaġġ ewlieni ta 'sinjalazzjoni għal Psoralea corylifolia biex jinibixxi r-risorbiment tal-għadam huwa OPG / ｒankl / ｒank. Tian Dan et al. [72] sab li l-estratt milqugħ ta 'Psoralea corylifolia jista' jirregola l-espressjoni ta 'OPG u l-proporzjon OPG / ｒankl mｒna fl-osteoblasti, u jirregola l-espressjoni ta' l-ｒAnkl mｒna, jinibixxi d-differenzjazzjoni u l-maturazzjoni ta 'l-osteoklasti, u b'hekk jinibixxi r-risorbiment tal-għadam.

 

2.6 Dipsacus Root

L-għeruq Dipsacus għandu togħma morra u tinten, huwa kemmxejn sħun fin-natura, u jidħol fil-meridjani tal-fwied u tal-kliewi. Għandu l-effetti li nutri l-fwied u l-kliewi, it-tisħiħ tal-għeruq u l-għadam, iwaqqaf il-fsada u jistabbilizza t-tqala, u fejqan ta 'korrimenti u ksur. Ir-rekords klassiċi tal-ħxejjex ta 'Shennong li għandu l-effetti ta' "trattament ta 'rjiħat, rifornimenti ta' nuqqasijiet, feriti, karbuncli, ksur, tendini ta 'fejqan u għadam, u li jittrattaw diffikultajiet ta' treddigħ fin-nisa". Niu et al. [73] wera li l-għerq dipsacus jista 'jżid b'mod sinifikanti d-densità tal-għadam ta' firien osteoporotiċi ovariectomized, itejjeb il-mikrostruttura ta 'l-għadam trabeculari, isaħħaħ il-proprjetajiet bijomekkaniċi tiegħu, iżid l-espressjoni ta' OPG u ALP fis-serum, u jnaqqas il-livelli ta 'CA u P fl-awrina, li jippruvaw li l-għeruq ta' dipsacus jista 'jtejjeb is-sintomi ta' l-osteoporożi fl-osteoporożi fl-osteoporożi fl-osteoporożi fl-osteoporożi fl-osteoporożi fl-ovariektomi.

2.6.1 L-effett regolatorju ta 'dipsacus asper u l-ingredjenti attivi tiegħu fuq il-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni relatati mal-formazzjoni tal-għadam

 

2.6.1.1 L-effett regolatorju ta 'Dipsacus Asper u l-ingredjenti attivi tiegħu fuq il-mogħdija ta' sinjalazzjoni Wnt / -catenin

 

Dipsacus Asper Saponin VI huwa l-ingredjent attiv ewlieni ta 'Dipsacus Asper, mediċina tradizzjonali Ċiniża għat-tisħiħ tal-kliewi u l-għadam. L-istudju minn Li Jia et al. [74] wera li dipsacus asper saponin VI jista 'jżid b'mod sinifikanti l-attività taċ-ċellula ta' BMSCs, jippromwovi d-differenzjazzjoni osteogenika u l-mineralizzazzjoni tagħhom, u jirregola l-espressjoni ta 'BMP -2, Runx2, -catenin u l-ġeni OCN, iżda l-imblokkatur ta' sinjalazzjoni WNT DKK -1 Ġeni osteogeniċi, li jindikaw li Dipsacus Asper jista 'jippromwovi d-differenzjazzjoni osteogenika ta' BMSCs billi jattiva l-mogħdija ta 'sinjalazzjoni Wnt / -catenin.

 

2.6.1.2 Regolament ta 'Dipsacus Asper u l-ingredjenti attivi tiegħu fuq il-mogħdija ta' sinjalazzjoni MAPK

 

Dipsacus asper saponin VI jista 'jippromwovi b'mod sinifikanti l-proliferazzjoni, id-differenzjazzjoni u l-mineralizzazzjoni ta' MC3T 3- E1 u osteoblasts primarji, iżidu l-attività ta 'ALP, u jirregolaw l-espressjoni ta' p38, ERK1 / 2, BMP {6}}} u P38 u ERK1 / 2 ［75 Dipsacus Asper jista 'jżid il-formazzjoni tal-għadam billi jattiva l-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni p38 u ERK1 / 2 u jżid is-sintesi ta 'BMP -2.

 

2.6.3 Regolament ta 'Dipsacus Asper u l-ingredjenti attivi tiegħu fuq mogħdijiet ta' sinjalazzjoni relatati mal-inibizzjoni tar-risorbiment tal-għadam

 

Il-passaġġ ewlieni ta 'sinjalazzjoni għal dipsacus asper biex jinibixxi r-risorbiment tal-għadam huwa OPG / ｒankl / ｒank. Bl-użu ta 'mudell ta' far osteoporotiku kastrat, Tao Yi et al. [76] sab li l-għerq dipsacus jista 'jnaqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' Ca, ALP, u ｒankl fis-serum tal-firien tal-grupp mudell, iżid l-espressjoni ta 'OPG u ｒank, u jtejjeb is-sintomi ta' osteoporożi. Fl-esperimenti in vitro, l-estratt tal-għeruq dipsacus jista 'jippromwovi b'mod sinifikanti l-proliferazzjoni u l-mineralizzazzjoni ta' MC3T 3- E1 u osteoblasts primarji, iżidu l-espressjoni ta 'OPG, u jnaqqsu l-kontenut ta' ｒankl [73]. Dan ir-riżultat juri li l-għerq dipsacus jista 'jinibixxi r-risorbiment tal-għadam billi jirregola l-espressjoni ta' OPG, u b'hekk jattiva l-OPG / ｒankl /
Ｒank mogħdija ta 'sinjalazzjoni.

 

3 Sommarju

3.1 Regolament komprensiv b'ħafna passaġġi huwa karatteristika komuni tal-mediċina Ċiniża li tiffranka l-kliewi għat-trattament ta 'l-osteoporożi

Fil-qosor, ħafna mediċini Ċiniżi tat-tonifikazzjoni tal-kliewi u l-ingredjenti attivi tagħhom jistgħu jirregolaw it-traskrizzjoni u l-espressjoni tal-ġeni fil-mira billi jirregolaw mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni relatati mal-osteoporożi, speċjalment li jintervjenu fil-proċess ta' fosforilazzjoni ta 'molekuli ta' sinjalazzjoni ewlenin fil-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni, u b'hekk jiksbu l-iskop tal-prevenzjoni u t-trattament ta' l-osteoporożi. Wara sommarju preliminari tal-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ewlenin tal-mediċina Ċiniża li tirregola l-osteoporożi, instab (Tabella 1) li l-mediċina Ċiniża li t-tonifikazzjoni tal-kliewi taġixxi prinċipalment fuq osteoblasti biex tippromwovi l-formazzjoni tal-għadam permezz ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni bħal BMP-SMADs, Wnt / -Catenin, Mapk, PI3K / AKT; u taġixxi fuq l-osteoklasti biex tinibixxi r-risorbiment tal-għadam permezz ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni bħal OPG / ｒankl / ｒank, estroġenu, ctsk, eċċ., Biex jinkiseb l-iskop li tittratta l-osteoporożi.

Tabella 1 Ir-Regolament tal-Mediċina Ċiniża Tradizzjonali tat-Tonifikazzjoni tal-Kliewi fuq il-Pathway ta 'Sinjalazzjoni ta' l-Osteoporożi

 

Herb single	Komponent	Ċelloli jew mudell fil-mira	Mekkaniżmu ta 'azzjoni	Triq relatata	Referenzi
Estratt ta 'Cistanche	Estratt tal-ilma	BMSCs	↑ Osteogenesis, ALP, Collagen I, OCN, TGF - 1, bmp -2	BMP-Smad	[22]
Cistanche DesertIcola	Estratt totali	BMSCs	↑ Osteogenesis, ALP, Collagen I, OCN, Runx2, Osterix, BMP -2	BMP-Smad	[23]
Cistanche tubulosa	MC3T 3- E1	↑ BMP -2, Smad1, Smad5	BMP-Smad	[24-25]
	OB, HFOB1.19	↑ Osteogenesis, ALP, BMP -2, Smad4, Runx2, OPG, Rankl	BMP-Smad	[26-27]
	BMSCs	↑ Wnt3a, -Catenin, Osteogenesis, GSK -3, Fosforilazzjoni ta 'Cyclin D1, Runx2, Opn, DLX5, OCN, Collagen I, LEF1, TCF7, C-Jun, C-Myc, Cyclin D)	Wnt / -catenin	[28-30]
Ġrieden knockout tal-ġeni opc		↑ Bmp -2, bmp -4, runx2, ocn, wnt1, wnt3a, axin2, dkk1, tcf, lef1)	Wnt / -catenin	[31]
	Ob, mc3t 3- e1	↑ Osterix, Runx2, P38, Fosforilazzjoni ta 'CBF 1, Cyclin E, PC-NA, Collagen I, ALP)	MAPK	[32-34]
		↓ (CTR, CAII, CDK2N8, caspase -3)
	BMSCs	↑ ALP, Fosforilazzjoni ta 'Akt, Enos, INOS	PI3K / Akt	[36-37]
	BMSCs	↑ Runx2, OPN, DLX5, OCN, Collagen I	Flavonoids	[30]
	BMSCs	↑ OPG, OPG / RANKL)	OPG / RANKL / RANK	[38]
Sistema ta 'remodeling tal-għadam		↓ (NF-κB, rank)	Flavonoids	[39]
Osteoklasti		↑ ER	Flavonoids	[40]
	Osteoklasti	↓ (rank, tracp, mmp -9, fosos ta 'risorbiment tal-għadam)	Ctsk	[41-42]
		↓ (rank, tracp, mmp -9, ctsk)
		↑ ALP, P38, Fosforilazzjoni ta 'P38, OPG	MAPK	[35]
Cistanche Salsa
Suppliment tal-mudullun	Estratt tal-ilma	OB	↑ Igf -1, bmp -2, bmp -4, alp, ocn	BMP-Smad	[43]
	Estratt totali	BMSCs	↑ ALP, Collagen I, Osteogenesis, TGF - 1, bmp -2)	BMP-Smad	[44-45]
		↓ (NF, Collagen I, Osteogenesis, Fosforilazzjoni ta 'Smad1 / 5/8)	BMP-Smad	[46]

 

 

Herb single	Komponent	Ċelloli jew mudell fil-mira	Mekkaniżmu ta 'azzjoni	Triq relatata	Referenzi
BMSCs		↑ -catenin, lef -1, Cyclin D	Wnt / -catenin	[50]
		↑ OPG, Rankl	OPG / RANKL	[52-53]
		↓ Rank, Tracp, ALP	Grad
		↓ CTSK	Ctsk	[54]
	MC3T 3- E1	↑ ALP, OCN, BMP -2	BMP-Smad	[49]
	BMSCs	↑ p38, fosforilazzjoni ta 'Jnk, tgf - 1, cbf 1	MAPK	[55]
Qaxxar taċ-Ċitru	Estratt totali	BMSCs	↑ BMP -2, Collagen I, Opn, OCN, ALP, ↓ SMAD1 / 5/8	BMP-Smad	[56]
	BMSCS, HFOB	↑ ALP, CA, RUNX2, Collagen I, BMP -2, Osterix	BMP-Smad	[57]
	BMSCs	↑ OCN, OPN, Smad1 / 5/8, ↓ Fosforilazzjoni ta 'Smad1 / 5/8	BMP-Smad	[57, 59]
	BMSCs	↑ Collagen I, OPN, OCN, ALP	Wnt / -catenin	[57, 59]
Osteoklasti		↑ OPG, RANKL, OPG / RANKL	OPG / RANKL	[60]
	Osteoklasti	↓ TRACP, CTSK, Fosos ta 'Resorbiment tal-Għadam	Ctsk
	Estratt tal-enżima	BMSCs	↑ FZD2, FZD3, -catenin	Wnt / -catenin	[63]
Estratt tal-ilma	OB	↑ Akt, ERK, Fosforilazzjoni ta 'Akt, Fosforilazzjoni ta' ERK	MAPK	[64-65]
	MC3T 3- E1	↑ ALP, OPG, OPG / RANKL	OPG / RANKL / RANK	[66]
	Ob, mc3t 3- E1 subclone 1	↑ OPG, OPG / RANKL	OPG / RANKL / RANK	[67]
Suppliment tal-mudullun	Estratt totali		↑ Collagen I, OCN, OPN, ALP, BMP -2, BMP -4, Smad1 / 5/8, Osterix	BMP-Smad	[70]
		↑ Wnt3a, lrp5, -catenin	Wnt / -catenin	[71]
		↑ OPG, OPG / RANKL	OPG / RANKL	[72]
Estratt tal-ilma	BMSCs	↑ BMP -2, runx2, -catenin, ocn	Wnt / -catenin	[73]
	Mc3t 3- e1, ob	↑ ALP, ERK1 / 2, BMP -2, p38, fosforilazzjoni ta 'p38	MAPK	[75]
	Ġrieden osteoporotiċi	↑ CA, ALP, RANKL	Grad
Estratt tal-ilma	Mc3t 3- e1, ob	↑ OPG, OPG / RANKL	OPG / RANKL / RANK	[73]

 

 

Icariin fl-epimedium, naringin fi drynaria, osthole fil-cnidium monnieri, u psoralen fil-psoralea corylifolia jista 'jippromwovi l-formazzjoni tal-għadam billi jirregola mogħdijiet ta' sinjalazzjoni bħal BMPSMADs u Wnt / -catenin, u jista 'wkoll jattiva mogħdijiet ta' sinjali bħal OPG / ｒankl / ｒank u ctsk fl-għadam ta 'l-għadam. li jindika li l-mediċina Ċiniża li t-tonifikazzjoni tal-kliewi tista 'taġixxi fuq mogħdijiet ta' sinjalazzjoni multipli fl-istess ħin fir-regolazzjoni tal-bilanċ dinamiku tal-formazzjoni tal-għadam osteoblastiku u r-risorbiment tal-għadam osteoklast. Kull mogħdija ta 'sinjalazzjoni mhix indipendenti minn xulxin fil-proċess tal-prevenzjoni u t-trattament ta' l-osteoporożi, iżda taqsam u tinteraġixxi ma 'xulxin, li tifforma sistema kumplessa ta' netwerk bijomolekulari. Il-mediċina Ċiniża tradizzjonali għandha l-vantaġġi tar-regolamentazzjoni ġenerali u t-trattament komprensiv, u għalhekk il-mekkaniżmi multi-mira u multi-pathway tal-mediċina Ċiniża li jwasslu fil-kliewi fir-regolazzjoni tal-mogħdijiet relatati mal-osteoporożi għandhom jiġu esplorati fil-fond, u għalhekk il-mediċina Ċiniża li t-tonifikazzjoni tal-kliewi tista 'jkollha rwol akbar fil-prevenzjoni u t-trattament tal-osteoporożi.

 

3.2 Regolament komprensiv ta 'sinjali relatati mal-osteoporożi billi l-mediċina Ċiniża tonifikat fil-kliewi teħtieġ studju ulterjuri

L-osteoporożi hija marda metabolika tal-għadam sistemika b'patoġenesi kumplessa u diffikultà klinika fil-kura. Il-mediċina Ċiniża li t-tonifikazzjoni tal-kliewi u l-preparazzjonijiet tagħha għandhom effikaċja klinika tajba fil-prevenzjoni u t-trattament tal-osteoporożi, u għandhom il-vantaġġi ta 'mogħdijiet multipli, miri multipli, u tossiċità baxxa u effetti sekondarji. Madankollu, kif jiġu żviluppati mediċini ta 'trattament ta' osteoporożi aktar effettivi bbażati fuq mekkaniżmi ta 'mard magħrufa hija kwistjoni ta' min jikkunsidra r-riċerkaturi. Hemm xi problemi fir-riċerka dwar ir-regolamentazzjoni ta 'mogħdijiet ta' sinjal relatati mal-osteoporożi permezz ta 'mediċina Ċiniża li tonifika l-kliewi fid-dar u barra:

① Fil-preżent, ir-riċerka dwar ir-regolamentazzjoni ta 'mogħdijiet ta' sinjal relatati mal-osteoporożi permezz ta 'mediċina Ċiniża li tonifika l-kliewi għadha fil-bidu tagħha. Minbarra l-mogħdijiet tas-sinjal imsemmija hawn fuq, hemm ukoll mogħdijiet ta 'sinjal multipli bħal IGF, PTH, u FGF. Barra minn hekk, il-mogħdijiet tas-sinjal relatati mal-metaboliżmu tal-għadam ma jeżistux b'mod indipendenti. Il-mogħdijiet jikkoinċidu u jinteraġixxu ma 'xulxin. Ir-riċerka fuq mira waħda għandha biss ħafna limitazzjonijiet. Għalhekk, il-crosstalk bejn il-mogħdijiet tas-sinjal tal-metaboliżmu tal-għadam għandu jsir wieħed mill-hot spots u fokus ta 'riċerka futura.

Ir-riċerka dwar il-mogħdijiet tas-sinjal relatati ma 'l-osteoporożi permezz ta' mediċina Ċiniża li t-tonifikazzjoni tal-kliewi bħalissa hija ffokata prinċipalment fuq il-livell ċellulari, b'duplikazzjoni ta 'livell baxx, u aktar riċerka fil-fond għadha meħtieġa fl-esperimenti fuq l-annimali. ③ Il-mudell ta 'l-annimali tar-riċerka huwa relattivament sempliċi, l-aktar il-mudell ta' osteoporożi ta 'firien ovariectomized. Għal mudelli oħra ta 'osteoporożi kkawżati minn sintomi bħal defiċjenza fil-kliewi, hija meħtieġa aktar riċerka.