Żvilupp ta' Terapija Għall-Atrofija Muskolari Spinali: Perspettivi Għal Distrofiji Muskolari U Disturbi Newrodeġenerattivi Parti 9

SOD1

Il-ġene li jikkodifika Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) kienet l-ewwel mutazzjoni identifikata li tikkawża fALS [62,254].

Superoxide dismutase (SOD) hija enzima antiossidant importanti li għandha rwol fiż-żamma tal-bilanċ redox fiċ-ċelloli. Ir-riċerka turi li hemm relazzjoni mill-qrib bejn is-SOD u l-memorja.

L-ewwelnett, SOD jista 'jelimina radikali ħielsa fil-ġisem, inaqqas il-ħsara ossidattiva lill-membrani taċ-ċelluli, u jipproteġi l-istruttura u l-funzjoni tan-newroni. Dan jgħin biex itejjeb il-prestazzjoni tal-memorja, speċjalment fl-adulti anzjani. Studju wieħed sab li l-livelli ta 'SOD fl-anzjani huma relatati mill-qrib mal-kapaċitajiet konjittivi tagħhom, b'livelli ogħla ta' espressjoni SOD assoċjati ma 'kapaċitajiet konjittivi aħjar.

It-tieni, SOD jista 'wkoll jippromwovi l-ġenerazzjoni ta' newroni u jtejjeb il-plastiċità tal-moħħ. Dan huwa importanti ħafna għaż-żamma u t-titjib tal-memorja. Studju juri li SOD jista 'jistimula l-proliferazzjoni ta' ċelloli staminali newrali fiż-żona tal-hippocampus tal-moħħ u jtejjeb il-prestazzjoni tal-memorja.

Barra minn hekk, SOD jista 'wkoll inaqqas ir-risponsi infjammatorji u jinibixxi l-mewt newronali. Dan għandu wkoll effett pożittiv fuq il-prevenzjoni tad-deterjorament konjittiv u l-mard.

Fil-qosor, hemm relazzjoni mill-qrib bejn SOD u l-memorja. Fil-ħajja ta 'kuljum, nistgħu nipproteġu ċ-ċelloli tal-moħħ u ntejbu l-prestazzjoni tal-memorja billi nżidu l-konsum ta' SOD, bħal ikel aktar ikel b'ħafna SOD, bħal blueberries, brokkoli, eċċ Fl-istess ħin, iżżomm stil ta 'ħajja b'saħħtu, bħal moderat eżerċizzju u xogħol u mistrieħ regolari, huwa wkoll ta 'benefiċċju għall-promozzjoni tal-ġenerazzjoni u l-manutenzjoni ta' SOD. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż li għandu ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche deserticola ġejja mill-ħafna ingredjenti attivi li fih, inkluż aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ permezz ta' varjetà ta 'mogħdijiet.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Il-maġġoranza tal-mutazzjonijiet SOD1 (18.9%) jikkorrispondu għal fALS, filwaqt li 1.2% jikkoinċidu ma 'każijiet ta' sALS[334], it-tnejn juru mudell ta 'wirt dominanti[6-8]. Ħafna mill-mutazzjonijiet SOD1 li jikkawżaw l-ALS ma jiżvelaw l-ebda korrelazzjoni bejn l-attività enżimatika SOD1 u s-severità tal-marda ALS [48, 221, 269].

Telf tal-funzjoni għal Sod1 fil-ġrieden knockout tal-ġene Sod1 ma jikkawżax difetti perse fit-titwil tal-axon tal-mutur [142] jew motoneurondegeneration [244]. Barra minn hekk, il-preżenza jew in-nuqqas ta' ġrieden endoġenu Sod1 ma taffettwax is-sopravivenza tal-ġrieden li jesprimu t-transġene uman SOD1G85R [36].

Dan jargumenta għal GOF tossiku għalkemm SOD1-LOF jista' ma jkunx kompletament eskluż. Fi studju kliniku tal-fażi 1/2/3 ikkontrollat ​​bil-plaċebo li tlesta reċentement, SOD1 kien immirat mill-ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699it-8 ta’ Diċembru 2015 sal-24 ta’ Marzu, 2021) għas-sajlensament tal-mutant kif ukoll tal-allele tat-tip selvaġġ, 2021 [201]. ].Dan kien studju ta' 3-parti (A, B, C) biex teżamina l-effikaċja, is-sikurezza, u t-tollerabilità ta' BIIB067.

L-amministrazzjoni ta' BIIB067 rriżultat f'soppressjoni ta' bejn wieħed u ieħor 36% ta' SOD1 fis-CSF li deher sikur għal pazjenti SOD1-ALS[201]. Baqgħet miftuħa, kemm jekk dan huwiex biżżejjed għat-trażżin fit-tul ta 'effetti tossiċi ta' mutant SOD1, għalkemm l-amministrazzjoni dehret sigura.

Kienu rrappurtati biss xi effetti sekondarji relatati mat-titqib tal-ġenbejn[201]. L-ewwel żewġ partijiet (fażi 1/2) kienu primarjament mhux iddisinjati għall-valutazzjoni tal-funzjoni tal-mutur. Madankollu, huma wrew li dan it-trattament possibbilment inaqqas il-progress tal-mard u jwassal għal prestazzjonijiet aħjar f'testijiet tal-kapaċità vitali u tad-dinamometrija li jinżammu fl-idejn [201]. Dawn l-effetti ġew segwiti fil-fażi 3 li bdiet f'Mejju 2019 biex tiġi evalwata l-effikaċja klinika.

It-tipi kollha ta' mutazzjonijiet SOD1 u l-livelli ta' severità ta' pazjenti ALS sintomatiċi ġew inklużi. Biex tesplora l-effetti terapewtiċi ta 'BIIB067 f'pazjenti ta' ALS pre-sintomatika, għal darb'oħra beda studju ta' fażi 3 ikkontrollat ​​bi plaċebo (li bħalissa jinsab fi stat ta' reklutaġġ) fis-17 ta' Mejju 2021 (NCT04856982). L-għan primarju huwa li tiġi evalwata l-effikaċja ta 'BII067 f'pazjenti ALS-SOD1 pre-sintomatiċi b'livelli elevati ta' newrofilament.

L-għanijiet sekondarji jinkludu l-evalwazzjoni tas-sigurtà, il-farmakodinamika, u l-bijomarkaturi tar-rispons għat-trattament. Id-data stmata tat-tlestija tal-istudju hija t-tieni nofs tal-2027.

C9ORF72

Mill-inqas fl-Ewropa u l-Istati Uniti, l-aktar kawża ġenetika komuni kemm tal-ALS kif ukoll tad-Dimenzja Frontotemporali (FTD) hija espansjoni ripetuta tal-hexanukleotide GGGGCC (G4C2) fil-ġene tal-qafas tal-qari miftuħ 72 (C9ORF72) lokalizzat fuq il-kromożoma 9.

Il-mutazzjoni tikkostitwixxi madwar 34% tal-fALS u kważi 25% tal-każijiet familjari tal-FTD (C9ALS/FTD) fil-popolazzjonijiet Ewropej [302, 334]. Sa 25 ripetizzjoni G4C2 jinstabu f'individwi b'saħħithom, filwaqt li pazjenti C9ALS/FTD jilqgħu minn mijiet għal eluf ta 'ripetizzjonijiet [60, 245, 253].

L-espansjoni tinsab f'intron1 li fih ukoll ir-reġjun promotur tat-tieni traskrizzjoni għal C9ORF72 [161, 204, 205]. Għalhekk, livelli ta' espressjoni mnaqqsa tat-tieni korrispondenti traskritti għal livelli mnaqqsa ta' proteina C9ORF72 f'pazjenti bħal dawn.

Madankollu, dan ir-reġjun ta 'espansjoni intrronic huwa wkoll tradott permezz ta' forma mhux kanonika ta 'bijosintesi tal-proteini (traduzzjoni mhux AUG [RAN] assoċjata mar-ripetizzjoni) [15, 212, 335]. Ibbażat fuq l-osservazzjonijiet ta' RNA-foci jew RNA aberranti kif ukoll il-produzzjoni ta 'proteini tossiċi homopolymeric dipeptide ripetizzjoni (DPRs) permezz ta' traduzzjoni RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], mekkaniżmu GOF jidher li jseħħ.

Il-fokus RNA antisens huma magħrufa li sekwestraw il-proteini li jorbtu l-RNA (RBPs), li jwasslu għal LOF ta 'newroni korrispondenti ta' RBPsin [163, 168, 189]. It-tnaqqis ta’ C9orf72 f’motoneuroni iżolati tal-ġrieden iwassal għal alterazzjonijiet fit-tkabbir tal-assoni u d-differenzazzjoni presinaptica[278].

Dan il-fenotip huwa osservat ukoll f'motoneurons derivati ​​minn ċelluli staminali pluripotenti inducibbli (iPSC) ta' C9ORF72 ALSpatients u jixbah xi wħud mill-alterazzjonijiet li huma osservati f'mudelli ta' kultura taċ-ċelluli ta' SMA. Ibbażat fuq dawn is-sejbiet, approċċ terapewtiku kkombinat li jsikket l-RNAs li fihom G4C2-repetizzjoni u żieda simultanja tal-espressjoni ta' C9ORF72 permezz ta' terapija tal-ġeni ġie propost għal pazjenti C9ORF72 [101].

L-ASOBIIB078 li jimmira s-sens-sand tat-traskrizzjonijiet C9ORF72 li fihom ir-repetizzjoni hexanukleotide G4C2 ġie ttestjat għas-sigurtà u t-tollerabilità f'fażi 1 klinika ta' pazjenti adulti C9ORF72 ALS (NCT03626012).

L-istudju għadu attiv b'data ta' tlestija stmata fl-aħħar tal-2021. Il-prova diġà bdiet tiġi segwita bi studju ta' estensjoni ta' fażi 1 (NCT04288856) biex jevalwa s-sigurtà fit-tul, it-tollerabilità, il-farmakokinetika, u l-effetti fuq il-progressjoni tal-marda tal-applikazzjoni ta' BIIB078 għal pazjenti C9ORF72 ittrattati qabel. . L-istudju għadu qed jirreġistra b'tlestija stmata f'nofs l-2023.

FUS

Mutazzjonijiet f'FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) huma kawża ġenetika għal forom rari offALS u FTD [35, 162, 303, 304]. Mutazzjonijiet FUS huma preżenti f'4% tal-pazjenti fALS u inqas minn 1% tal-pazjenti b'ALS [61, 334] b'mudell ta' wirt dominanti awtosomali.

Il-proteina li tgħaqqad id-DNA/RNA-FUS espressa b'mod kullimkien tinlokalizza prinċipalment fin-nukleu taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi [333]. FUS huwa involut fit-tiswija tad-DNA [313] iżda jaġixxi wkoll bħala proteina li torbot l-RNA f'diversi aspetti tal-metaboliżmu tal-RNA inkluż ir-regolamentazzjoni tat-traskrizzjoni [188, 288], splicing alternattiv [121, 135, 164, 252], trasport tal-mRNA [96], mRNA stabbiltà [145, 297, 327], u bijoġenesi tal-mikroRNA [105, 213].

GOF u LOF tossiċi minħabba l-aggregazzjoni tal-FUS u l-lokalizzazzjoni ħażina ċitoplasmika għandhom rwol fil-patoġenesi FUS-ALS/FTD [150]. Inbeda approċċ terapewtiku bbażat fuq l-ASO għall-ALS ikkawżat minn mutazzjoni tal-FUS mhux speċifika (P525L) li hija assoċjata ma' forma aggressiva ta' ALS li tibda fil-ġuvni. Siġra ta' tali pazjenti FUS-ALS irċeviet Jacifusen, ASO personalizzat [13].

Pazjent FUS-ALS li diġà kien żviluppa problemi respiratorji rċieva din it-trattament ASO personalizzat u miet sena wara [14]. Ir-riżultati preliminari minn dan il-każ jimplikaw, li l-effetti negattivi jistgħu joħorġu wkoll billi twaqqa' l-FUStranscript tat-tip selvaġġ. FUS jinteraġixxi bħala proteina li torbot l-RNA ma' traskrizzjonijiet minn madwar 5500 ġene [164].

Għalhekk, it-twaqqigħ ta 'FUS permezz ta' approċċ ASO jista 'jinterferixxi mal-fatturat ta' RNAs b'introni twal, li ħafna minnhom jikkodifikaw speċjalment għal proteini sinaptiċi [164]. Ir-regolazzjoni baxxa ta 'tali traskrizzjonijiet u proteini korrispondenti inrodent newroni primarji tikkawża alterazzjonijiet morfoloġiċi bħal koni ta' tkabbir imkabbra [225], neuriti iqsar [134, 225], spines dendritiċi anormali [95, 327], u newrotrażmissjoni mibdula [297].
In vivo, knockdown ta 'FUS fin-newroni hippocampal murini jikkawża akkumulazzjonijiet miżjuda ta' fosfo-tau kif ukoll tnaqqis fin-newroġenesi, u għalhekk fenotip simili għal FTD [134, 297]. Dawn id-dejta fl-aħħar mill-aħħar jeħtieġu sforzi msaħħa fl-esplorazzjoni tat-terapewtiċi li jimmiraw speċifikament għall-espressjoni tal-FUS.

Jacifusen huwa skedat li jingħata lil tmien pazjenti addizzjonali b'mutazzjonijiet FUS (Figueiredo, M. (2020)-Fondi ta' Kollaborazzjoni Terapija Sperimentali għal RareFUS-ALS, aċċessata 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -fondi-kollaborazzjoni-terapija-esperimentali-għall-pazjenti-b'rarefus-als/). Provi addizzjonali huma ppjanati b'ION3763-CS1 li jimmira wkoll għal din il-mutazzjoni FUS.

Ir-reklutaġġ għal din il-prova se jibda f'Ġunju 2021, u s'issa m'hemm l-ebda dejta klinika disponibbli. It-terapiji tal-ġeni rilevanti għal SOD1-, C9ORF72-, u FUSALS huma murija fil-Fig. 4.

Modifikaturi ġenetiċi fl-ALS

Ataxin-2 hija proteina kodifikata mill-ġene ATXN2. L-espansjoni tal-passaġġ tal-polyglutamine fl-ATXN2gene tal-bniedem twassal għal atassja spinocerebellar tip 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 huwa kkaratterizzat minn deġenerazzjoni newronali fiċ-ċerebellum u ż-żebbuġa inferjuri li tikkawża atassja, parkinsoniżmu u dimenzja. Aktar minn għaxar snin ilu, ġie skopert li din l-espansjoni ripetuta tal-CAG hija assoċjata ma 'riskju ogħla għall-ALS [76].

Mill-2017, kien magħruf li livelli mnaqqsa ta' Ataxin-2 permezz ta' approċċi ASO jestendu l-ħajja u jnaqqsu d-difetti funzjonali u fl-imġieba f'mudell tal-ġurdien TDP-43-ALS[21].

F'Settembru 2020, inbeda r-reklutaġġ għal studju ta' pazjenti ALS bi jew mingħajr espansjoni ta' CAG fil-ġene ATXN2 biex jiġu vvalutati s-sigurtà, it-tollerabilità u l-farmakokinetika ta' Ataxin-2 ASO msejħa BIIB105. Id-data stmata tat-tlestija tal-istudju hija Frar 2023. studju huwa elenkat fuqhttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com