Żvilupp ta' Terapija Għall-Atrofija Muskolari Spinali: Perspettivi Għal Distrofiji Muskolari U Disturbi Newrodeġenerattivi Parti 7

Approċċi mhux-SMN

Sintesi mtejba ta 'proteina SMN funzjonali permezz ta' ASOs, molekuli żgħar, jew vettori AAV9 huma għażliet ta 'trattament attwali għal pazjenti SMA.

Il-proteina SMN hija proteina newronali importanti li għandha rwol importanti ħafna fit-tkabbir u l-iżvilupp tan-newroni. Ir-riċerka turi li l-proteina SMN hija relatata mill-qrib mal-memorja tal-bniedem.

Il-proteina SMN għandha rwol importanti fil-formazzjoni u ż-żamma tal-memorja fit-tul billi tipparteċipa fi proċessi ta 'trasmissjoni endokrinali newronali u trasmissjoni sinaptika. Xi studji wrew ukoll li l-proteina SMN hija relatata mill-qrib mal-funzjonijiet konjittivi bħall-memorja spazjali, is-sensittività konjittiva u l-kapaċità tat-tagħlim.

Barra minn hekk, il-proteina SMN tista 'wkoll tippromwovi l-proliferazzjoni u r-riġenerazzjoni tan-newroni, u tipproteġi n-newroni minn diversi korrimenti u kundizzjonijiet patoloġiċi, u b'hekk ittejjeb il-memorja u l-abbiltajiet konjittivi tan-nies.

Għalhekk, iż-żamma ta 'livelli suffiċjenti ta' proteina SMN hija ta 'benefiċċju għaż-żamma tat-tkabbir u l-iżvilupp normali tan-newroni u l-promozzjoni tat-titjib tal-kapaċitajiet tat-tagħlim u l-memorja. Għalkemm il-proteina SMN hija defiċjenti f'xi mard newroloġiku bħall-atrofija muskolari tas-sinsla, nistgħu nżidu l-livelli tagħna ta 'proteina SMN permezz ta' stil ta 'ħajja b'saħħtu u eżerċizzju xieraq.

Għalhekk, għandna nagħtu attenzjoni b'mod attiv għal-livelli tagħna ta 'proteina SMN, nieħdu miżuri rilevanti biex intejbu l-memorja u l-abbiltajiet konjittivi tagħna, inżommu sistema nervuża b'saħħitha, u ngawdu ħajja aħjar. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu l- saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll tippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk ittejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, it-tagħlim u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-iżvilupp ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja Know Short-term Memory kif ittejjeb

Madankollu, fir-rigward tar-rekwiżiti temporanji għal terapiji bbażati fuq SMN, ħafna pazjenti SMA li ma jistgħux jirċievu dawn it-terapiji f'tieqa ta 'żmien ideali mhux se jirkupraw għal kollox u s-sintomi jibqgħu jew jimxu 'l quddiem minkejja t-terapija, speċjalment meta t-trattament jibda fi stadju sintomatiku aktar tard. Madankollu, anki meta t-terapija tibda fi stadji pre-sintomatiċi, mhux il-pazjenti kollha SMA jirrispondu tajjeb u s-sintomi progress.

F'każijiet bħal dawn, approċċi mhux SMN jistgħu jappoġġaw l-istrateġiji ta' trattament ibbażati fuq l-SMN. Ħafna minn dawn l-approċċi mhux SMN jimmiraw lejn il-muskoli, l-axons, u t-terminali presinattiċi f'endplates newromuskolari.

Pjanċa tat-tarf newromuskolari

Il-pjanċa tat-tarf newromuskolari huma affettwati serjament fl-SMA. Mhux biss ir-rilaxx mnaqqas ta 'acetylcholine [157, 260, 292] iżda wkoll mekkaniżmi ta' sinjalar mibdula bejn il-motoneuron u l-muskoli jikkontribwixxu għal proċess deġenerattiv li fl-aħħar jirriżulta f'atrofija tal-muskoli.

Il-ġlieda kontra dawn id-difetti tas-sinjalar tiddependi fuq (1) żvilupp inizjali xieraq tal-endplates newromuskolari, inklużi l-istrutturi presinattiċi għal rilaxx kontrollat ​​tal-vesikuli, u (2) mekkaniżmi omeostatiċi li jżommu l-assons u t-terminali presinattiċi fil-motonewroni.

Motoneurons ikkultivati ​​primarji minn mudelli tal-ġurdien defiċjenti Smn intużaw għall-karatterizzazzjoni tal-kompartiment presinaptic difettuż. Minbarra alterazzjonijiet tat-titwil tal-axon, assemblaġġ difettuż tal-F-actin u formazzjonijiet imnaqqsa ta 'clusters ta' Cav2.2, kanal tal-kalċju b'vultaġġ qawwi espress b'mod predominanti f'motoneuroni embrijoniċi, deher apparenti, li wassal għal tnaqqis ta 'kalċju spontanju transients [139, 211].

Influss disregolat tal-kalċju minħabba formazzjonijiet ta 'cluster disturbati ta' Cav2.1 li jippredomina fl-endplate newromuskolari ġie osservat ukoll in vivo f'mudelli tal-ġrieden ta 'SMA [291, 292].

Biex isostnu l-livelli meħtieġa ta 'kalċju presinaptic għad-divrenzjar ċellulari u/jew newrotrażmissjoni f'motonewroni defiċjenti ta' Smn, molekuli li jtawlu l-kinetika tal-għeluq ta' Cav2.2 u Cav2.1 jistgħu jintużaw bħala kandidati.

R-Roscovitine, inibitur Cdk5 bi proprjetajiet modulanti tal-kalċju jidher bħala kandidat tajjeb għal dan il-għan [193, 324]. L-applikazzjoni akuta ta' R-Roscovitine tinduċi Ca2+-transients spontanji in vitro u żżid il-kontenut kwantwali ex vivo. Ittejjeb is-sopravivenza tal-motoneuron u tespandi l-ħajja ta 'mudell ta' ġrieden affettwat b'mod sever wara trattament sistemiku [291].

Analiżi istopatoloġika ta 'SMAmice ittrattat b'R-Roscovitine żvelat li l-applikazzjoni b'din is-sustanza tappoġġja s-sinapsi fis-sinsla tad-dahar u tikkontrobatti d-deġenerazzjoni tal-endplates newromuskolari [291].

F'motoneurons defiċjenti ta 'culturedSmn, l-applikazzjoni ta' R-Roscovitinealso salvat it-titwil tal-axon mibdul. Dan l-effett ġie osservat ukoll bl-applikazzjoni ta' GV-58, li jiftaħ kanali tal-kalċju ieħor [291]. GV-58 huwa aktar qawwi fuq Cav2.1/2 u għandu inqas attività inibitorja għal Cdk5 f'Livelli ATP fiżjoloġiċi [289]. Diġà ġie ttestjat f'mudelli tal-ġurdien SMA fejn wera benefiċċji sinifikanti f'termini ta 'trasmissjoni newromuskolari u saħħa tal-muskoli [222].

Madankollu, iż-żewġ mediċini jeħtieġu wkoll li jiġu amministrati matul perjodu kritiku ta 'żvilupp ta' NMJ [308]. Għalhekk, ir-restawr tal-omeostażi intraċellulari ta' Ca2+ bi stimolu estern jista' jkun għażla terapewtika għal SMA, flimkien ma' terapiji ASO attwali, molekuli żgħar, jew trasferiment tal-ġeni adenovirali SMN1-. Tali tip ta 'terapija jeħtieġ li tiġi applikata wkoll matul tieqa ta' żmien kritiku u bikri.

Effetti ta' rkupru maġġuri mhux se jinkisbu meta t-trattament jibda b'dewmien u wara l-bidu tas-sintomi. Sustanzi bi proprjetajiet li jimblukkaw il-kanali tal-potassju li jaħdmu bil-vultaġġ bħal 3,4-aminopyridine (3,4-DAP) u 4- aminopyridine (4-AP) ġew diskussi wkoll bħala kandidati għaż-żieda tal-calciumflux presinaptic. Fuq livell anatomiku, iżidu n-numru ta 'sinapsi proprioċettivi li jipproġettaw għal korpi taċ-ċelluli motoneuron fis-sinsla tad-dahar, kif ukoll in-numru ta' NMJs f'mudelli tal-ġurdien defiċjenti Smn.

Madankollu,4-kura AP ma taffettwax is-sopravivenza tal-motoneuron[273]. Provi kliniċi għaż-żewġ sustanzi għadhom għaddejjin(3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660, u 4-AP,NCT01645787). Minbarra dawn iż-żewġ molekuli li jimmodulaw il-kinetika ta' Ca{{9} presinaptic. }} kanali, l-effetti ta 'Pyridostigmine, inibitur acetylcholinesterase ġew ittestjati fl-SMA.

Din il-mediċina ġiet irrappurtata biex iżżid il-fitness/perseveranza fi 2 minn 4 pazjenti SMA tat-tip 2 u 3 [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). Ir-riżultati mill-aħħar tliet provi kliniċi għadhom pendenti.

Il-modifikaturi ġenetiċi Plastin 3 u NCALD jaġixxu wkoll b'mod dipendenti fuq Ca2+-f'motoneuroni. NCALIs sensur tal-kalċju newronali u jiffunzjona bħala regolatur negattiv tal-endoċitożi. Knockdown NCALD itejjeb l-endoċitożi fil-fibroblasti tal-pazjenti SMA kif ukoll l-axonelongation u l-morfoloġija newromuskolari u l-funzjoni fil-ġrieden SMA [246, 293].

Madankollu, il-potenzjal terapewtiku ta' għarfien NCALD jeħtieġ li jiġi investigat aktar, b'mod partikolari dwar it-tossiċità u l-effetti sekondarji. Dan jidher importanti peress li MAP3K10 jinteraġixxi ma 'NCALD bħala attivatur ta' c-Jun N-terminal kinases (JNKs). L-attività ta 'JNK hija regolata sew fil-ġrieden NCALD-/-, li probabbilment taffettwa d-divrenzjar ċellulari, peress li l-morfoloġija tan-newroni tal-hippocampal defiċjenti ta' NCALD hija mibdula b'mod sinifikanti [298].

Plastin 3 (PLS3),[224, 282] u membri oħra tal-familja Plastin huma kkonservati b'mod evoluttiv u jaġixxu bħala modulaturi taċ-ċitoskeletru tal-actin. Huma għandhom rwol importanti fil-migrazzjoni taċ-ċelluli, l-adeżjoni, u l-eżo- u l-endoċitosi [321].

F'mudell ta' zebrafish defiċjenti ta' Smn, il-livelli ta' proteina Pls3 huma ridotti. Madankollu, Pls3 mRNA-splicing mhux affettwat. Ir-restawr separat ta' Pls3 f'dawn l-annimali jikkumpensa d-difetti presinattiċi, indipendenti mill-espressjoni SMN[113].

Orthologs Pls3 huma għalhekk ukoll meqjusa bħala ġeni Smnmodifier f'Caenorhabditis elegans, Drosophila, u mudelli tal-ġrieden [5, 65]. PLS3 jidher bħala kandidat interessanti għal aktar żvilupp terapewtiku, minħabba r-regolamentazzjoni tiegħu minn Ca2+-joni fit-terminali presinattiċi tal-motoneuroni, u l-effett tiegħu fuq l-agganċ tal-actin.

Din id-dejta u l-osservazzjoni ta’ koni ta’ tkabbir ta’ Ca2+-disregolazzjonijiet ta’ motoneuroni defiċjenti minn Smn fil-kultura taċ-ċelluli [139] u in vivo f’endplates newromuskolari [260,291, 292] jappoġġjaw l-ipoteżi li Ca2+-dipendentiF-actin bundling jista' jkun mira speċifika għall-iżvilupp tat-terapija fl-SMA, b'mod partikolari matul l-istadji bikrija/prenataldeżvilupp tal-endplate newromuskolari.

Newroprotezzjoni

Id-divrenzjar ċellulari tal-motoneuroni tiddependi fuq il-preżenza u r-rispons xieraq għall-fatturi newrotrofiċi. Ġie rikonoxxut b'mod wiesa 'li s-sinjalar tal-fattur newrotrofiku jikkontribwixxi għas-sopravivenza tal-motoneuron [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

L-applikazzjoni ta 'fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF), fattur newrotrofiku ċiljari (CNTF) u/jew fattur newrotrofiku derivat mill-glial (GDNF) għal motoneuroni primarji iżolati minn flieles, bniedem, far, u Xenopus tippromwovi s-sopravivenza tagħhom [116,172, 266, 267 ], jirregola d-differenzazzjoni kolinerġika u l-produzzjoni tat-trasmettitur [148, 322], u jwassal għal żieda fir-rilaxx ta 'acetylcholine f'pakketti kwantili [175].

BDNF, bħala membru tal-familja newrotrofina, jaġixxi permezz tal-familja ta 'receptortyrosine kinases (TrkB) relatata mat-thetropomyosin [152-154, 200, 281]. Is-sinjalar BDNF/TrkB imexxi transitori lokali tal-kalċju f'motoneuroni tal-ġrieden ikkultivati ​​fuq laminin speċifiku għas-sinapsi -221 [67].

L-attivazzjoni ta' kaskati ta' sinjalazzjoni downstream TrkB min-naħa tagħha tippromwovi l-istabbilizzazzjoni ta '-actin permezz tal-LIM kinasepathway u fosforilazzjoni ta' Proflin f'Tyr129 [67]. L-effett speċifiku tas-sinjalar BDNF/TrkB fuq il-formazzjoni tal-cluster ta 'kanali presinattiċi Ca2+ jindika li molekuli li jimmodifikaw b'mod pożittiv dan is-sinjalar jistgħu jaġixxu b'mod ta 'benefiċċju fuq dan l-aspett patoloġiku u jtejbu n-newrotrażmissjoni fl-SMA.

Fatturi newrotrofiċi u molekuli żgħar li jattivaw mogħdijiet speċifiċi jistgħu jaħdmu wkoll fuq aspetti oħra tal-motoneuronpatoloġija fl-SMA. Id-defiċjenza ta' Smn twassal għal downregulation tal-mogħdija tas-sinjalar Akt [295]. Loganin, glycoside iridojdi newroprotettiv, ġie deskritt biex jirregola s-sinjalar BDNF u Akt, li jirriżulta f'funzjoni tal-mutur imtejba u ġrieden SMNΔ7 tal-ħajja mtejba ħafif [295].

IGF-1, fattur trofiku li jaġixxi kemm fuq il-muskoli, l-iżvilupp tal-motoneuron, kif ukoll is-sopravivenza, huwa mnaqqas f'mudelli severi tal-ġurdien SMA [215]. Amministrazzjoni sistemika ta 'IPLEX, kumpless ta' hIGF-1 rikombinanti ma 'rhIGFBP-3, jikkontrobatta d-deġenerazzjoni tal-motoneuron u t-telf tal-funzjoni tal-mutur fil-ġrieden SMNΔ7, b'effetti minuri fuq is-sopravivenza [215].

L-espressjoni żejda ta' IGF-1 permezz ta' espressjoni żejda medjata minn AAV1-sistemika tikkawża regolazzjoni ħafifa tal-ħajja u koordinazzjoni mtejba tal-mutur tal-ġrieden SMNΔ7 [294]. Espressjoni eċċessiva speċifika għall-muskoli ta 'IGF-1 permezz tal-ġrieden promorin tal-katina ħafifa tal-myosin SMNΔ7 kellha effett pożittiv fuq id-daqs tal-myofiber. Iżżid ukoll is-sopravivenza tal-annimali iżda ma żvela l-ebda effett ta 'benefiċċju sinifikanti fuq il-funzjoni tal-mutur [26].

Madankollu, IGF-1 għadu meqjus bħala approċċ terapewtiku supplimentari indipendenti mill-SMN. Bl-istess mod, Olesoxime(OLEOS, NCT02628743), molekula żgħira li tixbaħ il-kolesterol attiva oralment li timmira komponenti tal-kumpless tal-permeabilità mitokondrijali, u b'hekk tipprevjeni l-mogħdijiet tal-mewt theapoptotic, ġiet ittestjata. Madankollu, dan il-kandidat tad-droga ma weriex effetti konvinċenti fl-eżamijiet kliniċi.

Fil-livell prekliniku, Olesoxime jippreserva l-omeostasi mitokondrijali u għalhekk l-integrità tal-motoneuron u jnaqqas id-denervazzjoni tal-muskoli, l-astrogliosi u l-attivazzjoni tal-mikroglia [25, 285]. Madankollu, it-testijiet kliniċi OLEOS b'pazjenti SMA tat-tip 2-3 ma wrew l-ebda riżultat ta 'benefiċċju sinifikanti.

For more information:1950477648nn@gmail.com