Żvilupp ta' Terapija Għall-Atrofija Muskolari Spinali: Perspettivi Għal Distrofiji Muskolari U Disturbi Newrodeġenerattivi Parti 8

Strateġiji mmirati lejn il-muskoli

Mekkaniżmi tal-mard awtonomu tal-muskoli fl-SMA jistgħu jikkontribwixxu għall-kors tal-marda, b'mod partikolari fi stadji aktar tard f'pazjenti SMA tat-tip 2 u 3 [50]. Il-livelli ta 'SMN fil-muskoli u tessuti oħra huma baxxi ħafna fil-ġrieden SMA adulti u pazjenti [50, 138].

Mard awtonomu tal-muskoli huma disturbi tas-sistema nervuża u tat-tessut tal-muskoli li jinkludu ħafna tipi ta 'kundizzjonijiet, bħal sklerożi multipla, sklerożi laterali ajotrofika, myasthenia, u oħrajn. Dawn id-disturbi mhux biss jaffettwaw il-moviment tal-muskoli iżda jistgħu wkoll ikollhom impatt negattiv fuq il-funzjoni konjittiva.

Madankollu, attitudni pożittiva jista 'jkollha impatt pożittiv fuq id-disturbi awtonomi tal-muskoli u l-memorja. L-ewwel, ir-riċerka turi li attitudni pożittiva tista 'tnaqqas is-severità u t-tul tal-mard. Meta l-pazjenti jiffaċċjaw b'mod attiv dan il-mard, huma aktar lesti li jaċċettaw it-trattament u l-irkupru, li jgħin biex iħaffef il-proċess ta 'rkupru. Barra minn hekk, attitudni pożittiva tista 'tnaqqas l-ansjetà u d-dipressjoni tal-pazjenti dwar il-marda, li tweġġa' l-memorja u l-funzjoni konjittiva.

Barra minn hekk, l-aġġustamenti tal-istil tal-ħajja jistgħu wkoll ikunu ta 'benefiċċju. Eżerċizzju fiżiku xieraq jista 'jtejjeb il-kundizzjoni tal-muskoli, u jippromwovi ċ-ċirkolazzjoni tad-demm u l-provvista ta' ossiġnu, li jgħin biex jippromwovi l-funzjonijiet konjittivi tal-moħħ. Ukoll, dieta tajba hija fattur ewlieni. Ikel nutrittiv jista 'jipprovdi ammonti kbar ta' vitamini u minerali, li jistgħu jgħinu biex itejbu l-immunità u r-reżistenza tal-ġisem, u b'hekk jitnaqqas ir-riskju ta 'mard ieħor.

Bl-għajnuna ta 'mentalità pożittiva u stil ta' ħajja b'saħħtu, nies b'disturbi awtonomi tal-muskoli jistgħu jgħixu b'aktar saħħa u enerġija. Filwaqt li dan il-mard huwa inevitabbli, stil ta 'ħajja b'saħħtu jista' jgħin inaqqas l-impatt negattiv tagħhom fuqna u jmur ħafna fit-titjib tal-memorja u l-funzjoni konjittiva. Għalhekk, għandna nibqgħu ottimisti, niffaċċjaw sfidi, u nippruvaw ngħixu b'saħħithom kemm jista 'jkun u nimxu fid-direzzjoni ta' żvilupp pożittiv. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja, minħabba li Cistanche deserticola jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir. Dawn is-sustanzi huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche deserticola jista 'wkoll itejjeb il-fluss tad-demm u jippromwovi l-kunsinna ta' ossiġnu, li jista 'jiżgura li l-moħħ jirċievi biżżejjed nutrijenti u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja Kun af biex ittejjeb il-memorja għal żmien qasir

Biex tevita t-telf tal-massa tal-muskoli, l-inibizzjoni tal-myostatin ġiet proposta bħala għażla peress li dan il-fattur ta 'tkabbir/differenzjazzjoni mnixxija jaġixxi bħala regolatur negattiv tat-tkabbir u d-daqs tal-fibra tal-muskoli skeletriċi [169, 191, 332].

L-attività tal-myostatin hija normalment inibita minn follistatin u myostatin propeptide [118]. L-ewwel studji b'mudelli ta' inibizzjoni ta' myostatin ta' SMA severa ma wrewx effetti sinifikanti[248, 284].

Interessanti, l-effetti tal-inibizzjoni tal-myostatin kienu aktar b'saħħithom f'mudelli tal-ġrieden ta 'forom aktar ħfief ta' SMA. B'mod partikolari, fi stadji aktar tard tal-marda, l-inibizzjoni tal-myostatinin tidher li għandha effett pożittiv fuq il-funzjoni tal-mutur u s-sopravivenza kif ukoll l-atrofija tal-muskoli u l-għadam [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap huwa antikorp monoklonali selettiv li jimblokka myostatin [86, 236]. Bħalissa qed tiġi investigata fl-istudju TOPAZ ta' fażi 2 għal 57 pazjent SMA tat-tip 2 u tat-tip 3 li diġà rċevew Nusinersen (koorti ambulatorja; 2–20 mg/kg).

Fil-koorti mhux ambulatorju (20 mg/kg), huwa kien kemm bħala monoterapija kif ukoll flimkien ma 'Nusinersen. Fuq l-istess linja, l-attivatur troponin Reldesemtiv (CK-2127107) huwa kkunsidrat modulatur ieħor ta' atrofija u telf tal-muskoli. tas-saħħa tal-muskoli. Din il-molekula taġixxi billi tnaqqas ir-rilaxx tal-kalċju mill-kumpless troponin u għalhekk tissensibilizza r-rispons tas-sarkomer għall-kalċju [130], li tirriżulta f'kuntrattilità msaħħa.

L-aktar importanti, jamplifika r-rispons tal-forza tal-frekwenza tal-muskoli skeletali fuq l-istimulazzjoni tan-nervituri [9]. Reldesemtiv ġie studjat fi studju ta' fażi 2 double-blind, randomised, ikkontrollat ​​bi plaċebo (NCT02644668) f'żewġ koorti. L-applikazzjoni orali ta' doża waħda ta' Reldesemtiv kienet ittollerata tajjeb. Jekk dan it-trattament itejjeb ukoll il-funzjoni tal-mutur huwa attwalment investigat ma 'koorti akbar ta' pazjenti SMA [258].

Il-fattur tat-tkabbir 1 simili għall-insulina umana (IGF1), li diġà wera potenzjal newroprotettiv f'mudelli tal-ġurdien għal SMA, ġie ttestjat ukoll f'mudelli tal-ġurdien SMARD1/DSMA1 (ġurdien Nmd2J). Il-ġrieden Nmd2J huma IGF-1-defiċjenti u juru upregulation tar-riċettur tal-IGF-1 fil-muskolu gastroknemius u d-dijaframma, li mhix osservata fis-sinsla tad-dahar [159].

Id-defiċjenza ta' IGF-1 tista' tiġi kkumpensata bl-applikazzjoni farmakoloġika ta' IGF pegilat uman-1. Din l-applikazzjoni esterna tinnormalizza d-differenzazzjoni tal-fibra tal-muskoli fid-dijaframma u twassal għal salvataġġ parzjali fil-muskolu gastroknemius [159]. Sfortunatament, l-effett kumpensatorju ta' PEG-IGF-1 ma setax jikkontrobatta l-atrofija. Il-korp taċ-ċelluli u t-telf tal-axons tal-motoneurons mhumiex imnaqqsa bit-trattament IGF-1 fil-ġrieden Nmd2J [159].

Oligonukleotidi u terapiji tal-ġeni lil hinn mill-SMA għal disturbi newrodeġenerattivi u muskolari oħra

Il-biċċa l-kbira tat-terapiji oligonukleotidi jiffokaw fuq is-sajlenser tal-ġeni u l-modulazzjoni tat-traskrizzjoni u splice. Peress li l-oligonukleotidi normalment jinteraġixxu mal-molekuli fil-mira tagħhom permezz ta 'parir ta' bażi komplementari, komposti taċ-ċomb speċifiċi għall-ġeni jistgħu jiġu derivati ​​mis-sekwenza primarja tal-ġene fil-mira.

Ukoll modifiki biex tiżdied il-bijodisponibilità, bħal biex tgħaddi sew il-membrana tal-plażma u reżistenza akbar għan-nukleażi huma fattibbli u ġew introdotti b'suċċess [182].

Barra minn hekk, għodod tal-bijoinformatika jippermettu li jiġu evitati effetti prevedibbli tal-mira. F'termini ta' l-applikazzjonijiet ASO għal terapiji individwalizzati, huwa wkoll possibbli li jiġu mmirati sekwenzi speċifiċi għall-pazjent f'alleli speċifiċi bħal nukleotidepolymorphisms (SNPs) jew traskrizzjonijiet mutanti li fihom repetizzjoni estiża li huma kawżattivi għal mard rari. Dan jidher bħala vantaġġ fuq screening konvenzjonali għal molekuli żgħar ibbażati fuq effetti fuq mekkaniżmi definiti fil-mira ċellulari.

Għalkemm molekuli żgħar għandhom ukoll il-vantaġġ ta 'applikazzjoni sistemika, dawn normalment jeħtieġu analiżi tossikoloġika estensiva u ottimizzazzjoni kimika biex ibaxxu l-effetti mhux fil-mira.

L-oligonukleotidi Stericblock jistgħu jinterferixxu ma' interazzjonijiet trascriptRNA-RNA u/jew RNA-proteina u sekwenzi speċifiċi għall-maskra fi traskrizzjoni fil-mira [250]. Dawn huma l-aktar użati għall-modulazzjoni ta 'splicing alternattiv biex jeskludu (exon skipping) jew iżommu eson(i) speċifiċi (exoninclusion). F'dawn il-każijiet, l-oligonukleotide 'maskra' sinjal ta' asplicing li jikkonvertih inviżibbli għall-ispliceosome.

Dan fl-aħħar iwassal għal alterazzjonijiet fl-avvenimenti ta 'splicing eż. għaż-żamma tal-eson 7 SMN2 [277]. F'dan li ġej, aħna nagħtu ħarsa ġenerali lejn l-applikazzjonijiet attwali tal-ASO f'disturbi newrodeġenerattivi u muskolari lil hinn mill-SMA.

Terapiji ASO fl-isklerożi laterali ajotrofika (ALS) L-isklerożi laterali amiotrofika hija disturb fatali tal-motoneuron, prinċipalment b'bidu fl-adulti. 10% tal-każijiet tal-ALS huma familjari (fALS), filwaqt li l-bqija tal-każijiet huma kkunsidrati ''sporadiċi'' (sALS) mingħajr storja familjari ċara[150]. Analiżi ġenetiċi estiżi skoprew il-majorgenes kollha għal forom monoġenetiċi ta 'ALS [42].

Madankollu, il-mistoqsija dwar kif il-mutazzjonijiet rilevanti jaffettwaw il-funzjoni tal-prodotti tal-ġeni korrispondenti kważi fil-każijiet kollha mhix imwieġba b'mod xieraq. Dan għandu konsegwenzi fuq l-iżvilupp ta' strateġiji terapewtiċi bbażati ġenetikament. F'każ li tali mutazzjonijiet jikkawżaw telf ta' funzjoni (LOF), approċċi rilevanti jeħtieġ li jiġu ddisinjati biex terġa' tiġi stabbilita din il-funzjoni.

Mutazzjonijiet tal-gwadann tal-funzjoni (GOF) ikunu jeħtieġu l-imblokk/inibizzjoni tal-ġene mutat u l-prodott tiegħu. Madankollu, ir-regolazzjoni baxxa tal-espressjoni tal-ġene mutat ġeneralment taffettwa wkoll l-espressjoni tal-allela mhux affettwata. Ħafna mill-mutazzjonijiet deskritti għall-forom familjari tal-ALS juru mudelli ta 'wirt dominanti u jimplikaw mekkaniżmi GOF bħal aggregati ta' proteini jew proprjetajiet ta 'proteini mibdula li jaffettwaw proċessi ċellulari essenzjali [290] ].

Madankollu, hemm evidenza li GOF u LOF jingħaqdu f'xi mutazzjonijiet tal-ġeni li jikkawżaw l-ALS bħall-espansjoni intronika ta' C9ORF72 [278, 290]. Din is-sitwazzjoni mbagħad teħtieġ strateġiji li jaffettwaw biss il-mutantgene u t-traskrizzjoni. Hawnhekk se nagħtu eżempju ta 'applikazzjoni ASO f'każijiet ta' modifikaturi SOD1, C9ORF72, u FUS u geneticALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com