L-Irwoli tal-Proteini li Jattivaw GTPase fil-Mewt Ċelloli Irregolati U l-Immunità tat-Tumur

Astratt

GTPase-activating protein (GAP) huwa regolatur negattiv tal-proteina GTPase li huwa maħsub li jippromwovi l-konverżjoni tal-forma GTPase-GTP attiva għall-forma GTPase-GDP. Ibbażat fuq il-kapaċità tagħha li tirregola l-proteini GTPase u oqsma oħra, il-GAPs huma direttament jew indirettament involuti f'diversi proċessi ta 'ħtieġa taċ-ċelluli. Aħna rrevedejna l-evidenza eżistenti ta 'GAPs li jirregolaw il-mewt taċ-ċelluli regolata (RCD), prinċipalment l-apoptożi u l-awtofaġija, kif ukoll xi RCDs ġodda, b'attenzjoni partikolari għall-assoċjazzjoni tagħhom ma' mard, speċjalment il-kanċer. Aħna qiesna wkoll li l-GAPs jistgħu jaffettwaw l-immunità tat-tumur u ppruvajna ngħaqqdu l-GAPs, l-RCD, u l-immunità tat-tumur. Fehim aktar profond tal-GAPs għar-regolazzjoni ta’ dawn il-proċessi jista’ jwassal għall-iskoperta ta’ miri terapewtiċi ġodda biex jiġi evitat it-telf patoloġiku taċ-ċelluli jew biex tiġi medjata l-mewt taċ-ċelluli tal-kanċer.

Il-mewt taċ-ċelluli regolatorja tirreferi għall-mewt attiva ta 'klassi ta' ċelluli regolatorji fis-sistema immuni, u b'hekk tirregola l-intensità u t-tul tar-rispons immuni. Iċ-ċelloli regolatorji jinkludu ċelloli T regolatorji u ċelloli B regolatorji, eċċ., Li huma kruċjali għaż-żamma tal-omeostasi tas-sistema immuni. Hemm relazzjoni mill-qrib bejn il-mewt taċ-ċelluli regolatorja u l-immunità. Il-mewt taċ-ċelluli regolatorja tista 'taffettwa l-intensità u t-tul tar-rispons immuni u għalhekk il-livell ta' immunità. Min-naħa waħda, il-mewt taċ-ċelluli regolata tista 'ssaħħaħ ir-rispons immuni u tippromwovi t-tneħħija tal-patoġeni. Min-naħa l-oħra, il-mewt taċ-ċelluli regolatorja żejda tista 'wkoll iddgħajjef l-immunità, li twassal għal suxxettibilità għal infezzjoni u mard awtoimmuni. Fil-qosor, il-mewt regolatorja taċ-ċelluli hija relatata mill-qrib mal-immunità. Il-mewt taċ-ċelluli regolatorja xierqa tista 'ssaħħaħ ir-rispons immuni u tippromwovi t-tneħħija ta' patoġeni, iżda l-mewt taċ-ċelluli regolatorja eċċessiva tista 'wkoll iddgħajjef l-immunità, u tagħmel il-ġisem suxxettibbli għall-infezzjoni u l-Okkorrenza ta' mard awtoimmuni. Għalhekk, irridu nagħtu attenzjoni kbira għat-titjib tal-immunità. Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità. Cistanche hija rikka f'varjetà ta 'sustanzi antiossidanti, bħal vitamina Ċ, vitamina Ċ, karotenojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jneħħu r-radikali ħielsa, inaqqsu l-istress ossidattiv, u jtejbu l-immunità. reżistenza tas-sistema immuni.

Ikklikkja suppliment cistanche deserticola

Kliem ewlieni:

Proteini li jattivaw GTPase, Mewt taċ-ċelluli regolat, Immunità tat-tumur.

Introduzzjoni

Is-superfamilja Ras tal-bniedem (GTPases monomeriċi) ta 'guanosine triphosphatases żgħar (GTPases żgħar) tinkludi aktar minn 150 membru [1] u ġeneralment hija maqsuma f'ħames familji ewlenin: il-familji Ras, Rho, Rab, Arf u Ran [2]. Huma assoċjati ma 'proċessi ċellulari diversi, inkluż it-trażmissjoni tas-sinjali, it-trasport tal-materjal, u l-kostruzzjoni tal-iskeletru ċitoplasmiku [3]. GTPases żgħar għandhom żewġ stati konformazzjonali differenti u jiċċirkola 'l quddiem u 'l quddiem bejniethom.

Fl-istat attivat, huma marbuta mal-GTP, u l-oppost huwa minnu għall-PGD. Din it-tranżizzjoni tal-istat hija mmexxija minn tliet regolaturi: fatturi ta 'skambju ta' nukleotidi tal-guanine (GEFs), inibituri tad-dissoċjazzjoni tan-nukleotidi tal-guanine (GDIs), u proteini li jattivaw GTPase (GAPs) [4]. Fost dawn, GEFs huma fatturi pożittivi li jattivaw GTPase billi jippromwovu l-irbit mal-GTP, filwaqt li GDIs u GAPs huma t-tnejn fatturi negattivi li jinattivaw GTPase billi jissekwestraw u idrolizzaw GTP, rispettivament [3, 4].

GAPs huma proteini ta 'dominju strutturali multipli (Fig. 1) li jvarjaw minn 50 sa 250 kDa fid-daqs [5]. Jikkorrispondi mas-superfamilja Ras ta 'GTPases, GAPs jistgħu wkoll jinqasmu f'ħames familji prinċipali: il-familji Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs, u Ran-GAPs. B'kuntrast mal-GAPs għas-superfamilja Ras, klassi ta 'GAPs, imsejħa regolaturi tas-sinjalar tal-proteini G (RGSs), taġixxi fuq proteini G eterotrimeriċi [5, 6]. Ladarba fil-konformazzjoni marbuta mal-GDP, GAPs jistgħu ġeneralment itemmu l-kaskati ta 'sinjalazzjoni downstream korrispondenti billi idrolizzaw GTP. Ir-reazzjoni tal-idroliżi tal-GTP hija estremament bil-mod, iżda l-GAPs jistgħu jħaffu l-pass tal-qsim b'diversi ordnijiet ta 'kobor biex iżidu r-rata tal-idroliżi. Waqt l-idroliżi ta’ RasGTP, GAPs tradizzjonali jdaħħlu s-saba’ ta’ l-arginine jew il-kbir ta’ l-asparagina fil-kanal li jgħaqqad in-nukleotidi tal-GTPase immirat biex jistimulaw l-idroliżi [7, 8], filwaqt li l-proteini RGS jorbtu direttament mas-subunitajiet G attivi tar-riċettur akkoppjat mal-proteini G. (GPCR) biex jinduċi idroliżi [6].

Fiżjoloġikament, il-mewt taċ-ċelluli hija mekkaniżmu omeostatiku li jirregola u jżomm il-funzjoni u d-daqs tat-tessuti u l-organi. Differenti b'mod sinifikanti mill-mewt aċċidentali taċ-ċelluli (ACD), il-konsegwenzi ta 'disturb ambjentali estern, mewt taċ-ċelluli regolata (RCD), hija meħtieġa għal inkonvenjenzi fiżjoloġiċi jew patoloġiċi li jattivaw kaskati u mekkaniżmi ta' sinjalar strutturat molekulari kodifikati ġenetikament endoġenu, li jistgħu jiġu interferiti minn ġenetiċi. jew mediċina farmakoloġika. RCD jista 'jiġi kklassifikat f'żewġ tipi prinċipali: apoptotic u nonapoptotic. L-apoptożi hija l-aktar forma komuni ta’ mewt taċ-ċelluli programmata (PCD), filwaqt li kategorija ewlenija oħra ta’ RCD mhux apoptotiku, li tinkludi nekroptożi, awtofaġija, katastrofi mitotika, piroptosi, ferroptosi, methuosis, proptożi, parthanatos, mewt taċ-ċelluli dipendenti fuq liżosomi, entożi, u onkożi, qed tikseb ukoll l-attenzjoni [9, 10].

Dawn it-tipi differenti ta 'mewt taċ-ċelluli huma distinti mill-bidliet morfoloġiċi u l-karatteristiċi bijokimiċi kkawżati mill-istimoli tal-mewt tagħhom, iżda xi forom ta' mewt taċ-ċelluli mhumiex kompletament indipendenti minn oħrajn, b'ċerti intersezzjonijiet ta 'karatteristiċi molekulari, bħall-apoptożi u l-mewt taċ-ċelluli awtofaġika [11]. ]. Irrispettivament mir-regoli tal-mewt normali taċ-ċelluli, iċ-ċelluli tal-kanċer jgħixu meta mhux suppost, fil-biċċa l-kbira tagħhom, billi jipproduċu mutazzjonijiet ġenetiċi rilevanti jew modifiki epiġenetiċi li jaffettwaw it-trażmissjoni ta 'sinjali ta' mewt taċ-ċelluli biex jevitaw l-RCD.

Ir-regolamentazzjoni tal-attività GTPase mill-GAPs tagħti bidu għal serje ta 'bidliet ta' sinjalazzjoni, speċifikament fit-tkabbir taċ-ċelluli, il-proliferazzjoni u l-mewt, u aħna fformulajna dak li nistgħu nosservaw f'termini ta 'RCD u immunità tat-tumur biex nesploraw ir-rabtiet fost dawn it-tlieta. F'din ir-reviżjoni, l-ewwel ser niddiskutu l-fehim tal-mekkaniżmi molekulari tal-GAPs għal RCDs differenti, li juru b'numru kbir ta 'eżempji individwali (Tabella 1), u finalment, se titqiegħed fokus ewlieni fuq ir-regolamentazzjoni tal-immunità tat-tumur minn GAPs. . Billi nġabru fil-qosor dan l-għarfien, se nelaboraw aktar dwar l-implikazzjonijiet patofiżjoloġiċi tar-regolamentazzjoni GAP ta 'dawn il-proċessi u nenfasizzaw approċċi terapewtiċi promettenti tal-kanċer fid-dawl ta' dawn is-sejbiet ġodda.

Apoptożi

L-apoptosi hija forma ta' PCD u tissejjaħ ukoll 'jinxtorob nekrożi' [12] minħabba l-karatteristiċi morfoloġiċi tal-kondensazzjoni tal-kromatina u ċ-ċellola li tinxtorob (pyknosis). Barra minn hekk, il-karatteristiċi tiegħu jinkludu l-frammentazzjoni tad-DNA (karyorrhexis), il-formazzjoni tal-apoptosomi, u l-membrana blebbing [9]. Żewġ mogħdijiet ta’ sinjalar komuni jinduċu apoptosi: mogħdija waħda hija l-mogħdija intrinsika, li hija dovuta għal bidliet fil-potenzjal tal-membrana mitokondrijali u l-permeabilità tal-membrana ta’ barra u mbagħad promozzjoni tar-rilaxx ta’ proteini mitokondrijali bħal ċitokromju, u b’hekk jattiva l-caspase 3 u jifforma apoptosomi [13 ]. Dan il-proċess huwa rregolat mill-familja ta' proteini BCL-2, prinċipalment proteini proapoptotiċi (BAX, BAK, BIM, PUMA, u BID) u proteini antiapoptotiċi (BCL-2, BCL-XL, u MCL1) [ 14]. Il-mogħdija l-oħra hija l-passaġġ estrinsiku tal-apoptosi li tinbeda mill-kumpless ta' sinjalazzjoni li jinduċi l-mewt (DISC) u riċetturi tal-mewt (proteina tal-membrana taċ-ċelluli), bħal Fas, riċetturi tal-fattur tan-nekrosi tat-tumur (TNF), u ligand li jinduċi l-apoptożi relatat mat-TNF. (TRAIL), li fl-aħħar mill-aħħar jattivaw il-familja tal-protease caspase, l-eżekuturi tal-apoptożi taċ-ċelluli, u jinduċu l-apoptożi taċ-ċelluli [13, 15].

Disturbi tal-apoptosi huma relatati mill-qrib mal-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'mard awtoimmuni, mard newrodeġenerattiv, u tumuri. Pereżempju, iċ-ċelloli tal-kanċer spiss ikollhom il-karatteristiċi li jinibixxu l-apoptosi biex jiżguraw proliferazzjoni illimitata.

Studji emerġenti indikaw li l-GAPs huma assoċjati mill-qrib mal-progressjoni apoptotika (Fig. 2). Xi GAPs jistgħu jippromwovu l-apoptosi taċ-ċelloli tat-tumur biex jipproteġu l-organiżmu. p120RasGAP, regolatur tas-sinjalar tal-proteini G 3 (RGS3), imħassar fil-kanċer tal-fwied 1 (DLC1), DOC-2/DAB2 interating protein (DAB2IP), u STARD13 huma eżempji tipiċi minħabba li l-ħames GAPs jistgħu jinfluwenzaw il-bilanċ ta 'proteini antiapoptotic u proteini proapoptotic u/jew il-mogħdija ta' sinjalazzjoni korrispondenti biex tinduċi apoptożi. p120RasGAP (magħruf ukoll bħala RASA1), il-GAP klassiku tar-RAS, jinduċi tumoġeniċità dipendenti fuq Ras meta r-regolazzjoni tat-traskrizzjoni tagħha tiġi mrażżna. Sorafenib, bħala aġent immirat fil-karċinoma epatoċellulari (HCC), jista 'jikkaġuna apoptożi taċ-ċelluli tat-tumur. Studji wrew li l-passaġġ importanti tiegħu jirregola l-livell ta 'p120RasGAP għall-effett terapewtiku tiegħu billi jippromwovi l-fosforilazzjoni tal-pitwitarja homeobox 1 (PITX1) biex iżid l-espressjoni u l-istabbiltà tiegħu [16]. Madankollu, jekk l-apoptożi tistax tiġi indotta b'suċċess jiddependi fuq il-grad ta 'attività tal-mogħdija tas-sinjalar. Caspase-3 huwa attivat b'mod aktar ħafif, li jikkontrobatta l-apoptosi u jippromwovi s-sopravivenza taċ-ċelluli billi jaqsam p120RasGAP f'żewġ frammenti; il-framment N-terminal tiegħu jattiva l-mogħdija PI3k/Akt, u l-iperattivazzjoni tal-caspase biss se tippromwovi l-mewt taċ-ċelluli apoptotiċi [17, 18].

F'HCC, l-espressjoni ta 'RGS3 hija influwenzata mill-lncRNA onkoġeniku HOXD-AS1, li jnaqqas il-livelli ta' mRNA ta 'RGS3 u jattiva l-mogħdija ta' sinjalazzjoni MEK / ERK biex tevita l-apoptożi [19]. HOXD-AS1 jirregola wkoll l-espressjoni ta 'ARHGAP11A (a RhoGAP) u jwassal għall-induzzjoni ta' metastasi billi jservi bħala RNA endoġenu li jikkompeti (ceRNA) u jrażżan miR19 [19]. Simili għal HOXD-AS1, l-STARD13 (DLC2, a RhoGAP) 3'UTR jaġixxi bħala ceRNA u jżid l-espressjoni tal-fattur li jimmodifika Bcl-2 (BMF) billi jorbot b'mod kompetittiv ma' miR-125b fil-kanċer tas-sider.

Sadanittant, l-STARD13 3'UTR jista' jippromwovi l-interazzjoni ta' BMF/Bcl-2 biex jirrilaxxa Bax u ċ-ċitokromju biex jattiva l-mogħdija intrinsika ta' apoptożi [20]. DLC1 u DAB2IP jaffettwaw direttament il-passaġġ korrispondenti u l-proteina fil-mira biex jinduċu l-apoptożi. Pereżempju, DLC1 (a RhoGAP) jidderegola l-espressjoni ta 'TNFAIP3/A20 u jirregola l-espressjoni ta' BCL211/BIM u caspase -3 biex jinduċi mewt taċ-ċelluli billi jinattiva s-sinjalar NF-кB f'angiosarkoma [21]. L-effett tad-DAB2IP fuq il-promozzjoni tal-apoptożi jinvolvi mogħdijiet multipli ta 'sinjalazzjoni fil-kanċer [22]. Fil-kanċer tal-prostata (PCa), DAB2IP għandu rwol doppju biex jinfluwenza l-apoptożi. L-ewwel, DAB2IP jinteraġixxi direttament ma 'STAT3 u jinibixxi l-fosforilazzjoni tiegħu (tyrosine 705 u serine 727) u t-transattivazzjoni, u b'hekk ifixkel l-espressjoni bilanċjata ta' ġeni pro-apoptotic (Bax) u ġeni anti-apoptotic (superstiti, Bcl-2 u Bcl). -xL) u jippromwovu l-apoptożi. It-tieni, DAB2IP jattiva mogħdijiet intrinsiċi, inkluż tfixkil tal-potenzjal tal-membrana mitokondrijali u rilaxx ta 'cytochrome c, Omi/ HtrA2, u Smac, fl-aħħar mill-aħħar jattiva l-kaskata tal-caspase [23].

RACGAP1 jista 'jippromwovi l-metastasi u l-iżvilupp tal-kanċer billi jinibixxi l-apoptożi. RACGAP1 jaġixxi fuq proteini G żgħar tal-familja Rho, jistimula l-idroliżi tal-GTP u jirregola CDC42 u RAC1. L-espressjoni u l-istabbiltà ta 'RACGAP1 huma influwenzati minn STAT3 u sekwenza ta' trasformazzjoni taċ-ċelluli epiteljali 2 (ECT2). F'HCC, STAT3, fattur ta 'traskrizzjoni ta' RACGAP1, jista 'jirregola l-espressjoni ta' RACGAP1, u mbagħad, RACGAP1 inaqqas il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni ta' Hippo permezz tal-akkumulazzjoni ta 'F-actin biex jattiva l-proteina assoċjata iva-koattivatur tat-traskrizzjoni (YAP). B'YAP, it-traskrizzjoni tar-reġjun promotur traslocat tan-nukleoporin (TPR) hija regolata 'l fuq. TPR min-naħa tiegħu jista 'jirregola l-fosforilazzjoni u l-lokalizzazzjoni ta' RACGAP1 fil-magħżel ċentrali. Bħala riżultat, l-apoptosi hija inibita filwaqt li t-tkabbir taċ-ċelluli tat-tumur jiġi promoss [24]. ECT2, l-aġent katalitiku ta 'skambju ta' guanine nukleotide fuq GTPases żgħar [25], jinteraġixxi ma 'RacGAP1. Fl-HCC, minn naħa waħda, ECT2 jippromwovi l-istabbiltà tal-proteina RacGAP1, u min-naħa l-oħra, RacGAP1 jippromwovi attivazzjoni RhoA medjata minn ECT2-u metastasi taċ-ċelluli HCC [26]. Fil-kanċer tas-sider bażali (BLBC), intwera wkoll li ċ-ċelloli knockdown RACGAP1 ifallu fiċ-ċitokinesi u jikkawżaw il-bidu ta 'apoptożi [27].

Ċertament, il-GAPs għandhom ukoll rwol sinifikanti f'mard ieħor relatat mal-apoptosi ħlief għall-kanċer. Apoptożi mhux f'waqtha u mhux xierqa se tgħolli r-rata ta 'okkorrenza ta' mard kardjovaskulari. Sebgħin fil-mija tal-pazjenti b'malformazzjoni kapillari-malformazzjoni artejovenuża jippreżentaw mutazzjonijiet inattivati ​​fil-ġene RASA1. X'aktarx, ibbażat fuq il-funzjoni tal-framment N-terminal imnaqqas ta 'RASA1 fil-medjazzjoni ta' kontra l-apoptożi, id-defiċjenza ta 'RASA1 twassal għal apoptożi ta' ċelluli endoteljali tal-bastimenti limfatiċi (LV), li tiskatta l-formazzjoni indebolita ta 'valvi LV [28].

Barra minn hekk, RGS5 mhux biss jikkoordina l-attività ta 'proteini proapoptotic, proteini antiapoptotic, u caspase-3 iżda wkoll jinibixxi l-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni JNK1/2 u p38 biex jinibixxu l-apoptosi ta 'kardjomijoċiti, li teżisti fl-iskemija-riperfużjoni mijokardijaka [29 ]. L-apoptożi bla bżonn hija wkoll relatata ma 'mard newroloġiku u newropatija ottika. Ir-riċerkaturi jissuġġerixxu li l-espressjoni żejda ta 'DAB2IP, li għandha l-isem ġdid ta' kinase li tirregola s-sinjali tal-apoptosi 1-proteina interazzjoni-1, tista 'tippromwovi l-iżvilupp tal-marda ta' Alzheimer billi timmedja l-apoptosi indotta minn -amyloid taċ-ċelloli endoteljali ċerebrali, filwaqt li l-espressjoni żejda ta 'TBC1D17 se tippromwovi l-mewt taċ-ċelluli tar-retina biex tinkiseb newropatija ottika [30, 31].

Fil-qosor, il-GAPs imsemmija hawn fuq jinteraġixxu mal-proteina fil-mira jew il-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni tagħhom biex jattivaw jew jinibixxu mogħdijiet ta' sinjalazzjoni apoptotika u jinfluwenzaw l-apoptosi, u b'hekk jaffettwaw l-iżvilupp tal-marda. Kontinwament, l-istudjużi taw attenzjoni qawwija għall-mekkaniżmi u l-istrateġiji terapewtiċi tat-tumuri. Hawnhekk, nintroduċu xi GPAs li jaffettwaw l-apoptosi biex jiżvelaw il-proċess patoloġiku u jtejbu l-effett terapewtiku tat-tumuri. Naturalment, ir-riċerka GAP tiżvela wkoll il-mekkaniżmi speċjali ta 'proċessi patoloġiċi oħra biex tagħtina fehim aħjar tad-disinn u tgħinna niżviluppaw trattament effettiv għal miri speċjali.

RCD mhux apoptotiku

Din it-taqsima tkopri mhux biss il-mewt taċ-ċelluli li tiddependi mill-awtofaġija biex tispjega l-assoċjazzjoni ma 'GAPs iżda wkoll forom ġodda ta' mewt taċ-ċelluli, bħal ferroptosi, piroptosi, u tipi informali oħra (Fig. 3).

Mewt taċ-ċelluli dipendenti fuq l-awtofaġija

Biex inżommu l-omeostasi fiżika u s-saħħa tagħna, huwa meħtieġ li tiġi attivata l-awtofaġija biex telimina l-komponenti żejda u ta 'ħsara taċ-ċellula. L-awtofaġija hija proċess ċellulari importanti, konservat u normali li huwa dejjem maqsum f'diversi passi: induzzjoni ta 'fagofori, formazzjoni ta' awtofagożomi u awtoliżosomi, u degradazzjoni u ċirkolazzjoni mill-ġdid tal-kontenut luminali. Il-karatteristiċi ewlenin huma strutturi speċjali tal-membrana, inklużi phagophores, autophagosomi, u autolysosomes. L-awtofaġija hija meqjusa bħala mekkaniżmu ta 'sopravivenza taċ-ċelluli, iżda meta l-awtofaġija hija attivata żżejjed lil hinn mill-kapaċità taċ-ċellula, twassal għal mewt taċ-ċelluli, imsejħa mewt taċ-ċelluli dipendenti fuq l-awtofaġija (ADCD). L-identifikazzjoni ta 'ADCD teħtieġ karatteristiċi ta' rata akbar ta 'attività awtofaġika u esklużjoni ta' mewt taċ-ċelluli minħabba forom oħra, u tista 'tiġi modifikata b'inibizzjoni ġenetika u/jew farmakoloġika ta' fatturi awtofaġiċi [32].

Madankollu, il-kunċett ta 'ADCD għadu kontroversjali ħafna. Min-naħa waħda, l-eżistenza ta’ crosstalk bejn l-awtofaġija u RCDs oħra, bħall-apoptożi, tagħmilha diffiċli li tiġi definita l-ADCD bħala proċess ta’ mewt taċ-ċelluli indipendenti biss b’markaturi molekulari u morfoloġiċi rilevanti, u min-naħa l-oħra, limitu biex tiġi kklassifikata letali u l-awtofaġija mhux letali hija diffiċli biex tiddetermina [33, 34]. Ir-rwol tal-awtofaġija fit-tumuri jista 'jkun fuq żewġ naħat. Għalkemm it-telf ta 'awtofaġija jippromwovi l-progressjoni tat-tumur f'mudelli tal-ġrieden, aktar evidenza turi li l-awtofaġija tista' trażżan risponsi infjammatorji speċifiċi għat-tumur u tassisti attivitajiet metaboliċi taċ-ċelluli tat-tumur f'mikroambjent limitat min-nutrijenti, li tippromwovi t-tkabbir tat-tumur [35, 36]. Intwera li xi mediċini kontra l-kanċer, bħal resveratrol u arsenic trioxide, jistgħu jinduċu ADCD [37-39], u barra minn hekk, ADCD iseħħ f'ċelloli onkoġeniċi li jesprimu Ras fin-nuqqas ta' ġeni oħra kotrasformati [40], iżda tiegħu rwol f'diversi tumuri għad irid jiġi esplorat. Għalhekk, aħna nipprovdu biss introduzzjoni limitata għar-rwol tal-GAPs fl-awtofaġija hawn.

L-awtofagosomi huma markaturi morfoloġiċi tal-awtofaġija, filwaqt li l-proteini relatati mal-awtofaġija (ATG) huma essenzjali għall-formazzjoni tal-awtofagosomi u huma markaturi molekulari tal-awtofaġija. RAB GTPases jistgħu jikkontrollaw it-trasport ta 'vesikoli intraċellulari [41] u jindikaw il-maturazzjoni awtofagożomi [42]. Madwar 10 proteini RAB għandhom funzjonijiet definiti fl-awtofaġija [43]. Għalhekk, RABGAPs, inklużi RABGAPs li fihom dominju TBC (TRE2-BUB{2-CDC16), huma wkoll involuti fl-awtofaġija. RAB33B jaffettwa l-formazzjoni ta' awtofagożomi billi jirrekluta l-kumpless Atg12-Atg{5-Atg16L1 f'fagoċiti, u Atg16L1 huwa l-proteina li torbot ta' RAB33B [44].

Studju wieħed wera li OATL1 huwa GAP li jaġixxi fuq RAB33B, u l-espressjoni żejda tiegħu tista 'tdewwem il-maturazzjoni tal-awtofagosomi billi tirregola l-fużjoni bejn l-awtofagosomi u l-liżosomi [45]. RalA/B (RAS bħal A/B), membru tal-familja Ras GTPase, huwa wkoll regolatur ewlieni tat-trasport tal-vesikuli [46]. Fil-mudell taċ-ċelluli tal-mammiferi, RalB u l-proteina effettur tiegħu Exo84 flimkien jinduċu assemblaġġ ULK1-Beclin{1-VPS34, li huwa meħtieġ għall-formazzjoni tal-awtofagożomi. F'kundizzjonijiet sperimentali nieqsa minn limitazzjoni tan-nutrijenti, tnaqqis f'RalGAP jista' jattiva RalB u jinduċi żieda fl-awtofaġija [47]. F'esperiment ieħor bl-użu ta 'Drosophila bħala mudell, ir-riċerkaturi sabu li Ral GTPase jirregola l-awtofaġija fil-kuntest tal-PCD [48], li jista' jitqies bħala ADCD.

Il-mira mekkanistika ta 'rapamicin (mTOR) tintegra fatturi ta' tkabbir u sinjali tan-nutrijenti biex tinibixxi l-awtofaġija. mTORC1, li huwa kumpless ta' sinjalazzjoni b'mTOR bħala l-komponent ewlieni, jippromwovi l-fosforilazzjoni ta' ULK1 (unc-51-bħal kinase 1) fil-preżenza ta' nutrijenti suffiċjenti [49]. Taħt ir-regolamentazzjoni ta 'kinases ta' sinjalazzjoni AKT u AMPK, il-kumpless ta 'sklerożi tuberuża 1/2 (TSC1/2) jaġixxi bħala l-GAP ta' Rheb (l-omologu Ras arrikkit fil-moħħ) biex jinibixxi l-formazzjoni ta 'Reb marbut ma' GTP u jipparteċipa fir-regolament tal-mogħdija tas-sinjalar Rheb-mTORC1-ULK1 biex tippromwovi l-awtofaġija [49–51]. Id-defiċjenza ta 'Tsc1/2 hija responsabbli għall-iżvilupp ta' kumpless ta 'sklerożi tuberuża (TSC), disturb awtosomali dominanti li jippredisponi lill-pazjenti għall-iżvilupp ta' tumuri ta 'sistemi multipli ta' organi [52]. Għalhekk, awtofaġija difettuża fit-TSC tista 'twassal għall-akkumulazzjoni ta' sottostrati awtofaġiċi, inklużi proteini u organelli anormali, fiċ-ċellula, li jippromwovu t-tumoriġenesi. Studji wrew ukoll li t-tħassir ta' RalGAP jinduċi żieda fl-attività mTORC1, li twassal għal tnaqqis fl-awtofaġija.

Sadanittant, fil-kanċer tal-frixa, RalGAP irażżan l-invażjoni taċ-ċelluli tat-tumur permezz tas-sinjalar mTORC1 [53]. L-awtofaġija żżid ir-reżistenza taċ-ċelloli tat-tumur għall-kimoterapija u r-radjuterapija. Temozolomide (TMZ) għat-trattament tal-glioblastoma (GBM) huwa suxxettibbli li jinduċi awtofaġija u jista 'jagħmel iċ-ċelloli tat-tumur reżistenti għall-mediċina. DAB2IP instab li jirregola b'mod negattiv l-espressjoni ATG9B permezz tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni Wnt / -catenin, u b'hekk jinibixxi l-awtofaġija indotta minn TMZ u żżid is-sensittività tad-droga fiċ-ċelloli GBM [54]. Barra minn hekk, DAB2IP intwera wkoll li huwa regolatur negattiv tar-reżistenza għar-radjazzjoni relatata mal-awtofaġija fil-PCa. Bħala regolatur upstream ta' DAB2IP, miR-32 jirregola l-livell ta' proteina ta' DAB2IP billi jimmira 3'-UTR tiegħu u jinibixxi t-traduzzjoni tiegħu [55]. Sussegwentement, il-mogħdija mTOR-S6K downstream hija attivata, iżda l-attività awtofaġika hija msaħħa, li tista 'tkun ir-riżultat ta' inibizzjoni ta 'feedback negattiv ta' Akt [56], li fl-aħħar mill-aħħar ittejjeb ir-reżistenza għar-radjazzjoni taċ-ċelloli PCa [55, 57].

Xi GAPs jinfluwenzaw is-sistema nervuża billi jirregolaw l-awtofaġija. SIPA1L2, proteina li tattiva Rap GTPase, tirregola l-proċess tal-ħelsien tan-newrotrasmettitur, li huwa marbut mas-sinjalar TrkB/Rap1 u l-amfiżomi li huma l-organelli tal-fużjoni ta’ TrkB-endosomes tard b’autophagosomes [58], filwaqt li oħrajn, inklużi TBC1D5 u TBC1D15, huma assoċjati ma 'mard tan-newroni tal-mutur, u dawn il-GAPs jikkawżaw il-proċess ta' awtofaġija degradabbli mid-diżordni u l-aggregazzjoni ta 'proteini tossiċi [59-63]. SGSM3/RABGAP5 u TBC1D10A it-tnejn inattivaw il-GTPases korrispondenti biex itemmu l-awtofaġija u għandhom effetti fuq is-sistema immuni meta l-awtofaġija telimina l-patoġeni u tagħmel ħsara lill-organelli taċ-ċelloli [64, 65]. In-nuqqas ta' GAPs jista' jwassal għal mard awtosomali ġenetikament eteroġenju. Pereżempju, it-tħassir tal-proteina TBC1D20 jista 'jżid ir-rata tal-inċidenti ta' Warburg Microsyndrome 4, li huwa disturb awtosomali u jippossjedi funzjonijiet anormali tal-għajnejn, tal-moħħ u ġenitali [66]. L-awtofaġija hija wkoll mekkaniżmu intrinsiku biex iżżomm il-metaboliżmu u tirriċikla n-nutrijenti waqt il-ġuħ jew l-istress. TBC1D5 jorbot u sekwestra LC3 flimkien ma 'kompartimenti awtofaġiċi u jżid l-espressjoni tat-trasportatur tal-glukosju GLUT1/Slc2a1 fuq il-membrana tal-plażma, u jiffaċilita l-assorbiment tal-glukosju u l-fluss glikolitiku [67].

Bħala konklużjoni, il-biċċa l-kbira tal-GAPs jirregolaw l-attività GTPase korrispondenti biex jirregolaw direttament l-awtofaġija biex jinfluwenzaw il-funzjonijiet fiżiċi tagħna, iżda ftit iservu bħala effetturi biex jirregolaw indirettament l-awtofaġija biex jintlaħaq dak il-għan. L-awtofaġija hija relatata mill-qrib mal-omeostasi fiżika u s-saħħa. B'mod sinifikanti, il-GAPs jinfluwenzaw il-proċess ta 'awtofaġija. Sfortunatament, l-ADCD innifsu għandu ħafna oqsma mhux riċerkati, u bħala riżultat, hemm ftit studji dwar l-ADCD u l-GAPs. Nistgħu niddeduċu biss ir-rwol possibbli tal-GAPs fl-ADCD mill-konnessjoni bejn l-awtofaġija u l-GAPs. Għalhekk, aktar studji huma meħtieġa biex jagħtuna fehim aħjar ta 'kif GAPs jirregolaw ADCD f'sitwazzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi, jifhmu b'mod korrett l-iżvilupp patoloġiku, u jsibu miri terapewtiċi.

Ferroptożi

Ferroptosis huwa RCD ossidattiv ġdid li fih il-konsegwenzi huma akkumulati minn dipendenza letali tal-ħadid fuq idroperossidi tal-lipidi [68]. L-osservazzjoni xjentifika tagħha tibda l-esperiment tal-mewt taċ-ċelluli selettiva kkaġunata mill-elastin fl-2003, u t-terminu "ferroptożi" ġie maħluq fl-2012 [69]. Wara, l-istudjużi ġġeneraw żieda qawwija fir-riċerka tal-ferroptożi. Il-karatteristika unika tal-morfoloġija tagħha hija bidliet mitokondrijali li jinkludu daqs żgħir, alterazzjoni tad-densitajiet tal-membrana, tnaqqis jew telf ta' crista mitokondrijali, u qsim ta 'membrani ta' barra [70]. Ferroptosis hija assoċjata ma 'varjetà ta' mard, inkluż korriment akut fil-kliewi, kanċer, u mard kardjovaskulari. Parti mill-induzzjoni tal-ferroptożi hija RAS dipendenti [71]. Fiċ-ċelloli tal-kanċer mutanti Ras, l-imblukkar tal-mogħdija RAS-RAF-MEK jinibixxi l-ferroptożi indotta mill-elastin, li hija mediċina kontra t-tumur li tippromwovi l-mewt taċ-ċelluli [72]. Madankollu, relattivament ftit huwa magħruf dwar il-konnessjoni bejn GAPs u ferroptosis.

Numru kbir ta 'markaturi molekulari u mogħdijiet ġew deskritti għall-awtofaġija bħala proċessi possibbli ta' ferroptosis [9, 73]. GTPases u GAPs li għandhom rwol fl-awtofaġija jistgħu wkoll ikunu regolaturi tal-ferroptosi. RAB7A huwa involut fid-degradazzjoni indotta mill-awtofaġija tal-qtar tal-lipidi (LDs), u l-perossidazzjoni tal-lipidi li takkumpanja taggrava l-ferroptosi [74]. Għaldaqstant, TBC1D2, bħala regolatur negattiv ta 'RAB7A, jista' jirregola ferroptosis b'mod dipendenti fuq RAB7A [75]. G3BP1 (Ras-GTPase-activating protein-binding protein 1) huwa involut fl-aġġustament tal-mogħdija tas-sinjalar Ras. Il-proċess tal-mewt taċ-ċelluli indotta minnha huwa marbut mal-RNA P53RRA twil mhux kodifikat, li huwa rregolat minn LSH u p53. Matul dak il-proċess, nukleotidi 1 u 871 ta 'P53RRA jinteraġixxu direttament mad-dominju ta' interazzjoni tal-motif ta 'rikonoxximent RNA ta' G3BP1 (aa 177-466), li jiffurmaw il-kumpless P53RRA-G3BP1. Fiċ-ċitoplasma, l-interazzjoni P53RRA-G3BP1 tisposta p53 minn kumpless G3BP1, li twassal għar-ridistribuzzjoni ta 'p53 permezz ta' trasferiment p53 miċ-ċitoplasma għan-nukleu, li jattiva l-mogħdija ta 'sinjalazzjoni p53 u tinfluwenza l-espressjoni ta' diversi ġeni metaboliċi, bħal TIGAR u SLC7A11, eventwalment jikkawża arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli, li jwassal għal apoptosi u ferroptosis [76].

Piroptożi

Il-piroptosi hija tip ta 'RCD infjammatorju li huwa mekkaniżmu immuni intrinsiku biex jirreżisti l-invażjoni tal-patoġenu u jżomm l-omeostasi fiżika [77]. L-attivazzjoni ta' Caspase-1/4/5/11 hija indotta minn xi inflammasomes, li jżidu r-rata ta' qsim ta' gasdermin D u joħorġu ċitokini infjammatorji maturi, bħal interleukin-18 u interleukin-1 [78 ]. Il-karatteristiċi tiegħu huma frammentazzjoni tad-DNA, nefħa taċ-ċelluli, u bżieżaq li fl-aħħar mill-aħħar ikissru l-membrana tal-plażma.

Il-konnessjoni bejn il-piroptosi u l-GAPs hija riflessa fil-mewt taċ-ċelluli indotta minn ċerti mikro-organiżmi. YopE huwa tip ta 'proteina ta' barra Yersinia (Yops) u jista 'jaġixxi bħala l-GAP ospitanti ta' Rho GTPase billi idrolizza Rho GTPase marbut ma 'GTP b'mod mhux kovalenti f'Yersinia. Waqt l-infezzjoni ta 'Yersinia u l-induzzjoni tal-mewt taċ-ċelluli, YopE għandu kollaboratur ieħor, YopT, cysteine ​​protease li kovalenti jiddekomponi t-terminal C ta' Rho GTPase, għalhekk iwassal għal dissoċjazzjoni u inattivazzjoni ta 'Rho GTPase. Għalkemm YopE u YopT huma essenzjalment differenti mill-inattivazzjoni ta 'Rho GTPase, it-tnejn huma tossini Rhomodifying li jinfluwenzaw il-fiżjoloġija taċ-ċellula ospitanti u jevadu r-risponsi immuni. Dan il-proċess huwa direttament indott b'mod li jiddefosforila s-siti attivi Ser205 u Ser241 ta 'pyrin u jifforma pyrin inflammasome, li finalment iwassal għal piroptosi [79].

Mewt taċ-ċelluli tal-entożi

Fl-2007, ir-riċerkaturi ddeskrivew l-entożi tal-proċess tal-mewt taċ-ċelluli mhux apoptotiċi biex jagħti kont tal-fenomenu li jiekol iċ-ċelluli osservat bejn iċ-ċelloli tat-tumur [80, 81]. Meta ċelluli ħajjin jiġu kkunsmati mill-istess jew tipi differenti ta 'ċelluli, isseħħ struttura ta' "ċellula fi ħdan ċellula", li tirriżulta fil-mewt ta 'ċelluli internalizzati (ċelluli entotiċi). Iċ-ċelloli entotiċi li jmutu m'għandhomx il-karatteristiċi morfoloġiċi u molekulari ta 'apoptożi iżda juru dipendenza fuq l-awtofaġija, b'fużjoni li jiddependu mill-proteini tal-membrana vakuolari liżosomi u awtofaġi li tinduċi entożi [82, 83].

L-adeżjoni taċ-ċelluli u l-arranġament mill-ġdid taċ-ċitoskeletri huma proċessi ewlenin fl-entożi u ma jistgħux jiġu definiti fis-sinjalar epiteljali tal-cadherin u Rho-ROCK [80]. Ir-reklutaġġ ta 'p190A RhoGAP fil-junctions ċelluli-ċelluli jinibixxi l-attività tal-mogħdija Rho, li jwassal għal tnaqqis fil-fosforilazzjoni tal-katina ħafifa tal-myosin, li jnaqqas il-kontrazzjoni ta' actomyosin u irażżan il-livelli ta 'calmodulin. Minħabba d-distribuzzjoni polarizzata ta 'p190A RhoGAP, il-kontrazzjoni ta' actin fit-tarf distali tal-adeżjoni taċ-ċelluli hija ogħla b'mod sinifikanti minn dik fis-sit tal-adeżjoni taċ-ċelluli [84]. Barra minn hekk, Rho huwa attivat minn RhoGEF fit-tarf distali tal-adeżjoni taċ-ċelluli [85]. Għalhekk, RhoGAP u RhoGEF jaġixxu separatament għal Rho iżda b'mod sinerġiku għall-induzzjoni tal-ketożi.

Katastrofi mitotiku

Il-katastrofi mitotika (MC) hija tip ta' mewt taċ-ċelluli mitotiċi anormali li hija wkoll mekkaniżmu u terapija effettiva kontra l-kanċer [86]. Il-karatteristiċi morfoloġiċi tiegħu huma alterazzjonijiet nukleari uniċi li normalment juru multinukleazzjoni u/jew mikronukleazzjoni [87]. Biex tkun preċiża, MC mhuwiex tip ta 'RCD għaliex MC, bħall-awtofaġija, mhux neċessarjament jikkawża mewt taċ-ċelluli, u għalhekk, il-Kumitat tan-Nomenklatura dwar il-Mewt taċ-Ċelloli 2018 jirrakkomanda li tuża t-terminu mewt mitotika bħala l-isem ta' dan it-tip ta 'mewt [10]. ]. Barra minn hekk, studji wrew li d-destin aħħari tal-biċċa l-kbira taċ-ċelloli MC huwa l-apoptosi intrinsika [10, 88], b'differenzi u konnessjonijiet bejn it-tnejn.

Tipi ta 'siġar ta' GAPs huma marbuta ma 'mitosi aberranti: RasGAP NF1, p190RhoGAP, u RanGAP. Mutazzjonijiet f'NF1 jistgħu jattivaw mogħdijiet ta' sinjalazzjoni downstream relatati mal-RAS. F'dan il-każ, il-koordinazzjoni ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni oħra, bħal mogħdijiet relatati mal-PKC, hija meħtieġa biex tirregola t-tfixkil ċellulari ta 'attivazzjoni żejda ta' RAS u meħtieġa biex tiġi żgurata s-sopravivenza taċ-ċelluli. Taħt kundizzjonijiet Nf1-defiċjenti, is-soppressjoni tal-proteina kinażi C endoġena (PKC) x'aktarx tikkoopera mal-mogħdija Akt (wieħed mill-effettituri downstream ta' Ras aberranti) biex tattiva Chk1, ittawwal l-arrest mitotiku u sussegwentement tikkawża apoptosi permezz ta' MC [89]. Espressjoni żejda ta' kopji multipli f'tumuri malinn taċ-ċelluli T 1 (MCT-1) tiffaċċja l-preżentazzjoni tal-ġene PTEN u tinfluwenza b'mod negattiv l-istabbiltà u l-attività funzjonali tal-proteini tagħha, billi tattiva s-sinjalar tal-fosfoinositide 3 kinase/AKT. Barra minn hekk, MCT-1 irregola p190RhoGAP u rregola 'l fuq l-espressjoni ta' p190B, li torbot lil Src, jinteraġixxi ma 'MCT-1, u jattiva s-sinjalar Src/p190B. Fl-aħħar, il-preżentazzjoni miżjuda ta 'MCT-1 u l-PTEN inibit iżidu b'mod sinerġiku l-mogħdija Src/p190B, li tikkawża d-depressjoni tal-attività RhoA u ttejjeb ir-rata ta' okkorrenza ta 'MC [90].

B'kuntrast mad-deskrizzjoni tal-GAPs ta 'hawn fuq, minbarra l-lokalizzazzjoni tal-kinetochore u tal-magħżel ta' RanGAP1 li huma influwenzati minn importin 1, li huwa regolatur involut fil-vettur tan-nuklei ewlenin tal-interfażi u l-progressjoni mitotika, is-sumoylation RanGAP1 hija wkoll relatata mal-importin 1 u juri korrelazzjoni pożittiva. Il-mekkaniżmu huwa x'aktarx li RanBP2 jinteraġixxi direttament mal-N-terminal ta 'importin 1, sekwestra RanBP2 endoġenu, inaqqasha u importin 1, u jxerred it-tnejn, li jwassal għal formazzjoni anormali tal-magħżel u allinjament indebolit tal-kromożomi, li finalment jikkawża mewt taċ-ċelluli [91] . Fil-qosor, ir-regolamentazzjoni anormali tal-attività tal-proteina GTPase korrispondenti minn GAPs tista 'tfixkel il-kaskata tas-sinjali normali u finalment iżżid ir-rata ta' inċidenti MC.

Metodi

Methuosis hija forma unika ta 'RCD, u l-karattru speċjali tagħha huwa vacuolization, l-akkumulazzjoni ta' vesicles (membrana waħda u minn makropinosomi, li jiddistingwu l-istruttura ta 'membrani doppji ta' awtofagosomi), u eventwalment qsim tal-membrana tal-plażma [92]. Il-methuosis hija assoċjata mill-qrib mal-mogħdija tas-sinjalar Ras (attivazzjoni kontinwa), li hija kkaratterizzata minn GBM u karċinoma gastrika [93].

GIT1 iservi bħala GAP biex inattiva Arf6 billi idrolizza GTP biex jinfluwenza l-metodi. F'dak il-proċess, H-Ras iperattiv jattiva l-GEF Rac1, u jżid l-ammont ta' Rac1-GTP. Mikropinoċitożi msaħħa bl-attivazzjoni ta 'Rac1 u endoċitożi indipendenti mill-clathrin (CIE) jiksbu xi karatteristiċi ta' endosomi tard (Rab7 u LAMP1). Sadanittant, hemm mekkaniżmu ta 'feedback li fih Rac1 iperattiv jippermetti lil Rac1-GTP biex jinteraġixxi direttament ma' GIT1, inaqqas l-attività ta 'Arf6, ifixkel ir-riċiklaġġ ta' CIEs, u jonqos milli jingħaqad mal-liżosomi. Fl-aħħarnett, dawn il-konsegwenzi jwasslu għall-akkumulazzjoni ta 'CIE, u vesicles endosomal tard jingħaqdu, u b'hekk jiffurmaw vakuoli ċitoplasmiċi akbar mimlija fluwidu, li fl-aħħar mill-aħħar ikissru l-membrana tal-plażma u jikkawżaw mewt taċ-ċelluli [94, 95]. Madankollu, ir-riżultat ta 'hawn fuq jikkontradixxi l-finanzjament ta' Shliom u l-kollegi li l-attività Arf6 (Q67 L) tippromwovi l-formazzjoni ta 'vakuole f'ċelloli li jesprimu H-Ras (G12V) [96]. L-aktar spjegazzjoni xierqa għal dan il-fenomenu hija li jinfluwenzaw il-vakuoli li jinqalgħu

GAPs jirregolaw l-immunità tat-tumur

L-RCD u l-immunità huma relatati mill-qrib

L-RCD inizjalment kien maħsub li kien avveniment immunotoleroġeniku, speċjalment apoptożi [97]. Madankollu, evidenza aktar tard u l-introduzzjoni tal-kunċett ta 'mewt taċ-ċelluli immunoġeniċi (ICD) stabbilixxew gradwalment ir-rwol tal-attività immuni fl-RCD. L-ICD mhuwiex mod indipendenti ta 'mewt, u jirreferi għal tip ta' RCD li għandu l-preżenza ta 'immunità adattiva mmexxija mill-attivazzjoni ta' limfoċiti T ċitotossiċi (CTLs) bi tweġiba għall-mewt taċ-ċelluli kkaġunata mill-istress [97, 98]. L-iżvilupp ta 'ICD huwa proċess kumpless li fih l-eżistenza ta' antiġeni mhux koperti minn tolleranza ċentrali f'ċelluli mejta u l-espożizzjoni u r-rilaxx ta 'mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs) huma komponenti ewlenin, imsejħa antiġeniċità u adjuvantiċità, rispettivament [98]. ]. DAMPs jippromwovu r-reklutaġġ u l-maturazzjoni ta 'ċelluli li jippreżentaw l-antiġenu (APCs), li jikkawżaw rispons immuni dipendenti fuq CTL [99]. Xi aġenti kimoterapewtiċi konvenzjonali, viruses onkolitiċi, aġenti kontra l-kanċer immirati, modalitajiet speċifiċi ta 'radjuterapija, u fatturi oħra jistgħu jkunu indutturi ta' ICD [100, 101].

Abbażi ta’ din is-sejba, fl-2013, ir-riċerkaturi ssuġġerew li kombinazzjonijiet ta’ indutturi tal-ICD ma’ immunomodulaturi oħra jistgħu jwasslu għal effetti antitumorali effettivi [99], u studji sussegwenti kkonfermaw li antikorpi monoklonali mmirati lejn punti ta’ kontroll immuni klassikament inibiti, bħalma huma assoċjati ma’ limfoċiti T ċitotossiċi. l-antiġenu 4 (CTLA-4), il-mewt taċ-ċelluli programmata-1 (PD-1) u l-ligand korrispondenti tiegħu PD-L1, huma kollaboraturi tajbin għall-ICD [102–104]. Riċentement, l-immunoterapija tal-kanċer flimkien man-nanoteknoloġija biex tinduċi ICD wriet ukoll prospetti ġodda [105, 106]. Naturalment, RCDs oħra mhumiex it-tmiem taċ-ċellula iżda jistgħu jkunu l-bidu ta 'rispons immuni jew saħansitra ICD [107]. Barra minn hekk, dawn l-RCDs huma wkoll involuti fl-immunità kontra t-tumur [108, 109]. Pereżempju, iċ-ċelluli T u l-ferroptożi jimmedjaw lil xulxin fit-tumuri. CD8 attivat bl-immunoterapija flimkien ma 'ċelluli T tejbu l-perossidazzjoni tal-lipidi fiċ-ċelloli tat-tumur, li min-naħa tagħhom ikkontribwixxew għall-effikaċja kontra t-tumur tal-immunoterapija b'żieda fil-ferroptosi [110]. Din l-evidenza hija biżżejjed biex turi li l-RCD huwa marbut b'mod inseparabbli mal-attività immuni u l-immunoterapija.

Il-GAPs jikkontribwixxu għall-mikroambjent immuni

Il-formazzjoni u l-funzjoni bażali ta 'ċelluli immuni multipli huma influwenzati minn GAPs (Fig. 4A). Iċ-ċelloli T huma l-pedament tal-immunità kontra t-tumur. Timoċiti immaturi doppji pożittivi (DP) huma parzjalment differenzjati f'ċelluli T CD4 plus jew CD8 plus single-pożittivi (SP) wara għażla pożittiva, filwaqt li ċ-ċelluli T DP l-oħra jgħaddu minn apoptożi. Il-mekkaniżmu li bih il-mogħdija Ras-MAPK tirregola dan il-proċess ġie studjat sew [111, 112].
F'timu defiċjenti ta' RASA1-, iċ-ċelloli DP żiedu s-suxxettibilità għall-apoptożi, iżda ż-żieda fil-proporzjon CD4 SP għal DP tissuġġerixxi li t-tħassir ta 'RASA1 jippromwovi għażla pożittiva u jista' jkun assoċjat mal-attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar Ras-MAPK [113]. Barra minn hekk, minħabba l-effett proapoptotiku ta 'DAB2IP, il-kumpless CCR4-MHUX jirregola DAB2IP biex jipparteċipa fl-għażla pożittiva tat-timoċiti [114]. Interessanti, studju ieħor wera li NF1 jippromwovi għażla pożittiva ta 'timoċiti fil-ġrieden femminili HY TCR Tg, iżda l-mekkaniżmu mhuwiex ċar [115]. Eżempju ieħor ta 'regolazzjoni taċ-ċelluli T huwa li ARHGAP19 jikkoordina r-rimodelazzjoni taċ-ċitoskeletri meħtieġa għad-diviżjoni tal-limfoċiti T u jikkontrolla s-segregazzjoni tal-kromożomi billi jirregola RhoA [116]. ARHGAP45 jista 'jirregola RHO biex orkestra bidliet fiċ-ċitoskeletru ta' ċelluli T naive, iżid id-deformazzjoni u l-migrazzjoni tagħhom lejn lymph nodes (LNs), u jippromwovi żriegħ timiku ta 'proġenituri taċ-ċelluli T [117].

Barra minn hekk, Rab35 u l-GAP EPI64C tiegħu (TBC1D10C) huma meħtieġa fil-formazzjoni ta 'sinapsi immunoloġiċi (ISs), li huma parti mill-interazzjoni taċ-ċelluli T-APC [118]. Il-makrofagi għandhom rwol ewlieni 'l isfel mir-rispons immuni billi jaħbu ċelluli mejta. Studji preċedenti kkaratterizzaw lill-membri Rho GTPase Rac1 u Cdc42 bħala swiċċijiet molekulari li jikkontrollaw it-tessut taċ-ċitoskeletru actin biex jirregolaw il-fagoċitosi medjata mir-riċettur Fc [119, 120]. Sh3BP1, ArhGAP12, u ArhGAP25 inattivaw b'mod kooperattiv Rac u Cdc42 fil-ħin u fl-ispazju, u b'hekk spiċċaw il-fagoċitosi tal-makrofaġi għal partiċelli kbar bħal ċelluli apoptotiċi [121]. Il-polarizzazzjoni tal-makrofagi, il-motilità, u l-proprjetajiet tat-tixrid taċ-ċelluli huma assoċjati mar-regolamentazzjoni medjata minn RASA1- tat-traslokazzjoni p190RhoGAP [122]. Tħassir ieħor ta 'RhoGAP myosin Myo9b fil-makrofaġi intwera li jirriżulta f'morfoloġija taċ-ċelluli mibdula u kapaċità migratorja indebolita [123]. Ir-rwol tal-familja RhoGAP fin-newtrofili huwa aktar estensiv, li jinvolvi prinċipalment bidliet fil-forma tan-newtrofili, adeżjoni, kimotassi u fagoċitosi, kif rivedut minn Roland Csépányi-Kömi et al. [124].

Bl-ingaġġ tal-mikroambjent tat-tumur, iċ-ċelluli tat-tumur jistgħu jaħarbu mis-sorveljanza tas-sistema immuni u b'hekk jgħixu attakki immuni matul il-proċess ta 'żvilupp. NF1, li jikkodifika newrofibromin, huwa eżempju tajjeb biex juri r-rwol tal-GAPs fil-mikroambjent immuni tat-tumur (Fig. 4B). Neurofibromin hija proteina li tattiva GTPase li tirregola 'l isfel l-attività RAS, u għalhekk, mutazzjonijiet f'NF1 jistgħu jattivaw mogħdijiet ta' sinjalazzjoni downstream relatati ma 'RAS. Neurofibromatosis tip 1 (NF1) hija disturb ġenetiku tas-sistema nervuża kkawżata mit-telf ta 'attività tal-GAPs tal-proteini newrofibromin [125]. Ċelloli immuni bħal ċelluli mast infjammatorji li jinfiltraw huma komponent ta 'NF1, u ​​mutazzjonijiet tal-ġene NF1 fiċ-ċelloli immuni huma wkoll essenzjali għal din il-marda [126]. Ir-riċerkaturi ddisinjaw NF1fox/-; Ġrieden Krox20- Cre b'ċelluli NF1-/- Schwann u NF1 plus /-mast cells u sabet li ġrieden bi proliferazzjoni taċ-ċelluli Schwann, kif ukoll infiltrazzjoni massiva taċ-ċelluli mast, żviluppaw newrofibromi plessiformi meta mqabbla ma 'ġrieden ta' kontroll. Din is-sejba turi l-fatt li l-haploinsuffiċjenza taċ-ċelluli mast NF1 toħloq mikroambjent immuni NF1 plus /- li jiffavorixxi t-tumuri [127].

Barra minn hekk, iċ-ċelloli NF1-/- Schwann itejbu l-migrazzjoni taċ-ċelluli mast bl-aploinsuffiċjenza Nf1 permezz tal-fattur taċ-ċelluli staminali (SCF) u d-degranulazzjoni permezz tal-attivazzjoni medjata minn c-kit tal-mogħdija PIK-3 [128-130]. Meta mqabbla ma 'nies normali, pazjenti NF1 huma suxxettibbli li jiżviluppaw tumuri tas-sistema nervuża ċentrali. Fil-glioma ta 'grad baxx (LGG), ir-riċerkaturi skoprew assi newroimmuni ewlieni, li jissuġġerixxi li newroni mutanti NF1 jipproduċu midkine biex jinduċu ċ-ċelloli T biex jattivaw il-mikroglia biex jipproduċu CCL5, fattur li jippromwovi t-tkabbir ta' LGG [131]. Riżultati simili nstabu fil-GBM.

Studju reċenti wera li mudelli ta 'tumur b'codeletion ta' Nf1 u Pten u espressjoni żejda ta 'EGFRVIII jistgħu jaħarbu mit-tneħħija immuni u grad għoli ta' mikroambjent immunosoppressiv, u t-telf ta 'Nf1 kien l-avveniment ewlieni [132]. Interessanti, għalkemm il-mutazzjoni mhux kompluta tal-alleli NF1 hija mutur ta 'tumuri, xi riċerkaturi jippreżentaw kontradizzjoni peress li n-nuqqas ta' NF1 fiċ-ċelloli T jista 'jżid l-attività taċ-ċelluli T biex itejjeb il-mekkaniżmu ta' monitoraġġ tal-immunità fiżika tat-tumur u jinibixxi l-migrazzjoni malinna. B'mod konsistenti ma 'din is-sejba, il-fenomenu kliniku ta' pazjenti NF1 li fihom il-biċċa l-kbira tat-tumuri assoċjati ma 'NF1 mhumiex malinni jimmodifika r-rikonoxximent tagħna ta' mutazzjonijiet tal-ġene NF1 [133].

Barra minn hekk, studji wrew li l-proteina 1 simili attivatur tal-proteina Ras (Rasal1) tirregola b'mod negattiv il-mogħdija P21Ras-ERK fiċ-ċelloli T, u b'hekk tinibixxi l-attivazzjoni taċ-ċelloli T biex titnaqqas l-immunità antitumorali taċ-ċelloli T, filwaqt li ntwera knockdown ta' RASAL1 biex ittejjeb l-attività antitumorali taċ-ċelluli T fil-melanoma B16 u l-limfoma EL-4 [134]. Bħala l-GAP tal-proteini G, il-familja RGS hija involuta fir-regolamentazzjoni tal-attività immuni b'ħafna modi u għandha l-potenzjal għal immunoterapija mmirata [135]. Studji reċenti wrew li RGS1 jinibixxi t-trasport taċ-ċelluli T1 u CTLs lejn tumuri, li jiffaċilita l-formazzjoni ta ''tumuri kesħin' fil-kanċer tas-sider u jfixkel l-immunità kontra t-tumur [136]. Sadanittant, esperimenti tal-ġrieden urew li t-trasferiment ta 'CTLs speċifiċi għat-tumur b'RGS1 knockdown flimkien ma' PD-L1 jista 'jkun strateġija immunoterapewtika promettenti għall-kanċer tas-sider [136].

Konklużjonijiet u perspettivi

Ir-riċerka dwar il-GAPs fil-mard, speċjalment il-kanċer, żdiedet f'dawn l-aħħar snin. Xi GAPs jistgħu jkunu fatturi influwenti fil-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer, migrazzjoni, reżistenza għall-mediċini, u trasformazzjoni malinna u jistgħu saħansitra jkunu miri terapewtiċi ġodda u markaturi pronjostiċi għall-kanċer. Il-mogħdijiet tas-sinjalar assoċjati mal-RCD jistgħu jiġu rranġati minn GAPs matul dan il-proċess. L-aktar eżempju tipiku huwa l-inibizzjoni ta 'mogħdijiet relatati ma' RAS minn RASGAPs biex jirregola l-proċess apoptotiku fiċ-ċelloli tal-kanċer. Studji dwar ir-regolazzjoni tal-immunità tat-tumur minn GAPs huma limitati. Hawnhekk, billi niġbru fil-qosor ir-rwol wiesa 'tal-GAPs fir-regolamentazzjoni tal-RCD, aħna nispekulaw li jista' jkun possibbli li l-GAPs ikunu preżenti f'attività immuni relatata mal-RCD jew, b'mod aktar preċiż, f'risponsi immuni antitumorali indotti mill-ICD. Barra minn hekk, GAPs espressi fiċ-ċelloli immuni huma essenzjali fiż-żamma tal-funzjonijiet fiżjoloġiċi taċ-ċelloli immuni u jipparteċipaw fl-evażjoni immuni u l-immunità antitumorali billi jirregolaw iċ-ċelloli immuni.

Waħda mill-karatteristiċi ta 'attivazzjoni tal-proteini RAS onkoġeniċi hija l-abbiltà li tinibixxi l-apoptosi taċ-ċelloli tal-kanċer biex tinkiseb proliferazzjoni illimitata. RAS onkoġeniku jista' jkollu mutazzjonijiet li jirreżistu l-inibizzjoni idrolitika attivata minn RASGAPs.

Għalkemm it-tfittxija għal mediċini ta 'molekula żgħira li jistgħu jaġixxu bħala ekwivalenti għal GAPs biex jippromwovu l-idroliżi RAS-GTP ilha proposta, ma sar l-ebda progress ottimist. Intwera li s-semaphorin 4D jaġixxi fuq ir-riċettur attiv tal-GAP Plexin-B1 biex jinattiva R-Ras u b'hekk jirregola l-attivazzjoni tal-integrin u l-migrazzjoni taċ-ċelluli [137]. Eżempji addizzjonali jeżistu għar-regolamentazzjoni ta' attivitajiet speċifiċi tal-GAP. Per eżempju, il-proteina sintetika repulsive gwida molekula A (RGMA) riċettur neogenin upregulates l-attività p120GAP, li jwassal għall-inibizzjoni ta 'Ras u l-effettitur downstream tiegħu Akt [138]. L-inibizzjoni tal-funzjoni ta' RASGAPs tista' teżisti wkoll fil-kanċer. Madankollu, il-modalitajiet terapewtiċi għall-marda NF1 assoċjata tipikament għadhom diffiċli ħafna, u l-istrateġiji attwali jinvolvu l-aktar l-inibizzjoni tal-mogħdija RAS/MEK [139]. Fil-qosor, għalkemm il-funzjonalità bażika tal-GAPs hija mifhuma sew, aktar studji huma meħtieġa biex jifhmu aħjar kif il-GAPs jirregolaw il-proċessi bijoloġiċi, biex jifhmu b'mod korrett l-iżvilupp patoloġiku, u biex jiġu identifikati miri terapewtiċi.

Abbrevjazzjonijiet

GAP: proteina li tattiva l-GTPase; RCD: Mewt taċ-ċelluli regolat; GEFs: Fatturi ta' skambju ta' nukleotidi ta' Guanine; GDIs: Guanine nucleotide dissociation inhibitors; RGSs: Regolaturi tas-sinjalar tal-proteina G; GPCR: riċettur akkoppjat mal-proteini G; ACD: Mewt aċċidentali taċ-ċelluli; PCD: Mewt taċ-ċelluli pprogrammat; DISK: Kumpless ta 'sinjalazzjoni li jinduċi l-mewt; TNF: Fattur tan-nekrożi tat-tumur; TRAIL: Ligand li jinduċi l-apoptożi relatata tat-TN; RGS3: Regolatur tas-sinjalar tal-proteina G 3; DLC1: ​​Imħassar fil-kanċer tal-fwied 1; DAB2IP: DOC-2/DAB2 interazzjoni proteina; PITX1: Fosforilazzjoni tal-pitwitarja homeobox 1; HCC: Karċinoma epatoċellulari; ceRNA: RNA endoġenu li jikkompeti; PCa: Kanċer tal-prostata; ECT2: Sekwenza tat-trasformazzjoni taċ-ċelluli epiteljali 2; YAP: Iva-proteina assoċjata; TPR: Reġjun promotur traslokat; BLBC: Kanċer tas-sider bħal bażali; LV: Vasi limfatiku; ADCD: Mewt taċ-ċelluli dipendenti fuq l-awtofaġija; mTOR: Mira mekkanistika tar-rapamicina; TMZ: Temozolomide; GBM: Glijoblastoma; G3BP1: Ras-GTPaseactivating proteina li torbot mal-proteini 1; Yops: Yersinia Proteini ta 'barra; MC: Katastrofi mitotiku; MCT-1: Kopji multipli f'tumuri malinn taċ-ċelluli T 1; ICD: Mewt taċ-ċelluli immunoġeniċi; CTLs: Limfoċiti T ċitotossiċi; DAMPs: Mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara; APCs: Ċelloli li jippreżentaw l-antiġenu; DP: Doppju pożittiv; NF1: Neurofbromatosis tip 1; SCF: Fattur taċ-ċelloli staminali; LGG: Glijoma ta 'grad baxx; Rasal1: Proteina 1 bħal attivatur tal-proteina Ras.

Rikonoxximenti

Nirringrazzjaw lill-Prof. Yongguang Tao u lil Dr Li Xie, u Wenbing Liu għall-verifika tal-figuri u l-manuskritt.

Kontribuzzjonijiet tal-awturi

YJ u LC ikkontribwew għall-konċepiment u t-tfassil tar-reviżjoni. HH u SW kitbu l-manuskritt. JH u HH ħejjew il-figuri u t-tabella. SJ, LL, u YL ġabru r-referenzi u pparteċipaw fid-diskussjoni. L-awturi kollha qraw u approvaw il-manuskritt finali

Finanzjament

Dan ix-xogħol kien appoġġjat mill-Fondazzjoni Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Hunan Provincial Natural Science Foundation of China (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), Proġett ta 'Riċerka Xjentifika tas-Saħħa Provinċjali ta' Hunan Kummissjoni (20200763 [WL]) u Proġett ta 'Riċerka Bażika tal-Uffiċċju tax-Xjenza u t-Teknoloġija ta' Changsha (kq2004127 [LX]).

Disponibbiltà ta 'data u materjali

Ma japplikax.

Dikjarazzjonijiet

Approvazzjoni etika u kunsens għall-parteċipazzjoni

Ma japplikax.

Kunsens għall-pubblikazzjoni

Ma japplikax.

Interessi li jikkompetu

L-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda interessi li jikkompetu.

Dettalji tal-Awtur

1 Il-Laboratorju Ewlenin tal-Bijoloġija tal-Mudell tal-Annimali u ċ-Ċelloli Staminali fil-Provinċja ta 'Hunan, Università Normali ta' Hunan, Changsha 410013, Hunan, Repubblika Popolari taċ-Ċina. 2 Skola tal-Mediċina, Hunan Normal University, Changsha 410013, Hunan, ir-Repubblika Popolari taċ-Ċina. 3 Dipartiment tal-Kirurġija tar-Ras u l-Għonq, L-Isptar tal-Kanċer Affiljat tal-Iskola tal-Mediċina ta 'Xiangya, Università Ċentrali tan-Nofsinhar, Changsha 410013, Hunan, Repubblika Popolari taċ-Ċina. 4 Laboratorju Ewlenin tal-Karċinoġenesi u l-Invażjoni tal-Kanċer, Ministeru tal-Edukazzjoni, Dipartiment tal-Patoloġija, Isptar Xiangya, Skola tal-Mediċina Bażika, Università Ċentrali tan-Nofsinhar, Changsha 410078, Hunan, Repubblika Popolari taċ-Ċina.

Referenzi

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. Is-superfamilja Ras f'daqqa t'għajn. J Cell Sci. 2005;118(Pt 5):843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Proteini żgħar li jgħaqqdu l-GTP. Physiol Rev 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEFs u GAPs: elementi kritiċi fil-kontroll ta 'proteini G żgħar. Ċellula. 2007;129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. Regolamentazzjoni ta' GTPases żgħar minn GEFs, GAPs, u GDIs. Physiol Rev 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. Inibizzjoni u terminazzjoni ta 'risponsi fiżjoloġiċi minn proteini li jattivaw GTPase. Physiol Rev 2012;92(1):237–72.

6. Ross EM, Wilkie TM. Proteini li jattivaw GTPase għal proteini G eterotrimeriċi: regolaturi tas-sinjalar tal-proteini G (RGS) u proteini simili għal RGS. Annu Rev Biochem. 2000;69:795–827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. Il-kumpless Ras-RasGAP: bażi strutturali għall-attivazzjoni ta 'GTPase u t-telf tagħha f'mutanti Ras onkoġeniċi. Xjenza. 1997;277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. Strutturi, mekkaniżmi u interazzjonijiet ta 'proteini li jattivaw GTPase speċifiċi għal Ras. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019;9(3):a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. Il-makkinarju molekulari tal-mewt taċ-ċelluli regolata. Ċellula Res. 2019;29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, et al. Mekkaniżmi molekulari tal-mewt taċ-ċelluli: rakkomandazzjonijiet tal-Kumitat tan-Nomenklatura dwar il-Mewt taċ-Ċelloli 2018. Il-Mewt taċ-Ċelloli Differenti. 2018;25(3):486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. Self-eating and self-kill: crosstalk bejn awtofaġija u apoptożi. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):741–52.

12. Kerr JF. Necrosis ta 'jinxtorob: mod distint ta' mewt ċellulari. J Pathol. 1971;105(1):13–20.

13. Carneiro BA, El-Deiry WS. Timmira għall-apoptożi fit-terapija tal-kanċer. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17:395–417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. Kontroll tal-apoptożi mill-familja tal-proteini BCL-2: implikazzjonijiet għall-fiżjoloġija u t-terapija. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. Kontroll tal-mewt taċ-ċelluli permezz ta 'modifiki ta' wara t-traduzzjoni tal-proteini DED. Xejriet Cell Biol. 2020;30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF. Protein tyrosine phosphatase 1B dephosphorylates PITX1 u jirregola p120RasGAP fil-karċinoma epatoċellulari. Epatoloġija. 2016;63(5):1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. Il-modulu ta 'sensing ta' stress caspase-3/p120 RasGAP inaqqas l-inċidenza tal-kanċer tal-fwied iżda ma jaffettwax is-sopravivenza ġenerali fi ġrieden irradjati bil-gamma u ttrattati bil-karċinoġenu. Mol Carcinog. 2017;56(6):1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. Il-qsim parzjali ta 'RasGAP minn caspases huwa meħtieġ għas-sopravivenza taċ-ċelluli f'kundizzjonijiet ta' stress ħafif. Mol Cell Biol. 2004;24(23):10425–36.

19. Lu S, Zhou J, Sun Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. L-RNA HOXD-AS1 noncoding huwa regolatur kritiku tal-fenotip tal-metastasi u l-apoptożi fil-karċinoma epatoċellulari tal-bniedem. Mol Kanċer. 2017;16(1):125.

20. Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. L-ispostament ta 'Bax minn BMF jimmedja l-apoptosi taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider indotta minn STARD13 3'UTR b'mod dipendenti fuq il-miRNA. Mol Pharm. 2018;15(1):63–71.

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. Effetti ta 'defiċjenza DLC1 fuq inibizzjoni tat-tkabbir tal-kuntatt taċ-ċelluli endoteljali u progressjoni ta' angiosarkoma. J Natl Cancer Inst. 2018;110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Block one, unleash a hundred. Mekkaniżmi ta 'inattivazzjoni DAB2IP fil-kanċer. Mewt Ċellula Differenti. 2017;24(1):15–25.

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, He D, Wu K. DAB2IP telf jikkonferixxi ir-reżistenza tal-kanċer tal-prostata għal terapija ta 'deprivazzjoni ta' androġeni permezz tal-attivazzjoni ta 'STAT3 u l-inibizzjoni tal-apoptożi. Ċellula Mewt Dis. 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X, Xia Q, Zhang ZG. L-espressjoni żejda tal-proteina 1 li tattiva Rac GTPase tikkontribwixxi għall-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer billi tnaqqas is-sinjalar tal-hippo biex tippromwovi ċ-ċitokinesi. Gastroenteroloġija. 2018;155(4):1233–49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Human ECT2 huwa fattur ta 'skambju għal Rho GTPases, fosforilati f'fażijiet G2/M, u involuti fiċ-ċitokinesi. J Cell Biol. 1999;147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Zhang X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Hong W, Hui KM. ECT2 jirregola l-assi tas-sinjalar Rho/ERK biex jippromwovi rikorrenza bikrija fil-karċinoma epatoċellulari tal-bniedem. J Hepatol. 2015;62(6):1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Baker NM, George SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL. L-analiżi tat-traskriptome Rho GTPase tiżvela rwoli onkoġeniċi għal proteini li jattivaw rho GTPase f'kanċer tas-sider bażali. Cancer Res. 2016;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD. RASA1 jirregola l-funzjoni tal-valvi tal-bastimenti limfatiċi fil-ġrieden. J Clin Invest. 2017;127(7):2569–85.

29. Wang Z, Huang H, He W, Kong B, Hu H, Fan Y, Liao J, Wang L, Mei Y, Liu W, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Huang D, Quan D, Li Q, Xiong L, Zhong P, Wang G. Regolatur tas-sinjalar tal-proteini G 5 jipproteġi l-kardjomijoċiti kontra l-apoptożi waqt iskemija-riperfużjoni kardijaka in vitro fil-ġrieden billi jinibixxi kemm il-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni JNK1/2 kif ukoll P38. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(2):551–7.

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid beta jirregola l-espressjoni u l-funzjoni ta 'AIP1. J Mol Neurosci. 2015;55(1):227–32.

31. Sirohi K, Swarup G. Difetti fl-awtofaġija kkawżati minn mutazzjonijiet assoċjati mal-glawkoma fl-optineurin. Exp Eye Res. 2016;144:54–63.

32. Shen HM, Codogno P. Mewt taċ-ċelluli awtofaġiċi: Mostru ta' Loch Ness jew speċi fil-periklu? Awtofaġija. 2011;7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. It-tajjeb, il-ħażin u l-awtofagosoma: l-esplorazzjoni ta 'mistoqsijiet mhux imwieġba ta' mewt taċ-ċelluli dipendenti mill-awtofaġija. Mewt Ċellula Differenti. 2019;26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. Mistoqsijiet kurrenti u kontroversji possibbli fl-awtofaġija. Ċellula Mewt Discov. 2015;1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Intuwizzjonijiet reċenti dwar il-funzjoni tal-awtofaġija fil-kanċer. Ġeni Dev. 2016;30(17):1913–30.

36. Kimmelman AC, White E. Autophagy u metaboliżmu tat-tumur. Cell Metab. 2017;25(5):1037–43.

37. Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. Induzzjoni ta 'mewt taċ-ċelluli awtofaġiċi f'ċelluli glijoma malinna permezz ta' triossidu tal-arseniku. Cancer Res. 2003;63(9):2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. L-iskrin RNAi ta' Signalome-wide jidentifika GBA1 bħala medjatur pożittiv tal-mewt taċ-ċelluli awtofaġiċi. Mewt Ċellula Differenti. 2017;24(7):1288–302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL. Mekkaniżmi speċifiċi għall-organelli ta 'mewt taċ-ċelluli dipendenti fuq l-awtofaġija indotta mid-droga. Matriċi Biol. 2021;100–101:54–64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. L-espressjoni indotta minn Ras onkoġenika ta' Noxa u Beclin-1 tippromwovi l-mewt taċ-ċelluli awtofaġiċi u tillimita s-sopravivenza klonoġenika. Ċellula Mol. 2011;42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPases bħala koordinaturi tat-traffiku tal-vesikuli. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. Maturazzjoni ta 'awtofagosomi u endosomi: rwol ewlieni għal Rab7. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. Ir-rwoli awtofaġiċi ta 'GTPases żgħar ta' Rab u r-regolaturi upstream tagħhom: reviżjoni. Awtofaġija. 2014;10(7):1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Han H, Hofnagel O, Li Z, Wu YW. RAB33B jirrekluta l-kumpless ATG16L1 mal-phagophore permezz ta 'proteina li torbot RAB mhux canonical. Awtofaġija. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, Rab33B-GAP ġdid residenti fl-awtofagosomi, jirregola l-maturazzjoni awtofagosomali. J Cell Biol. 2011;192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, White MA. L-eżoċisti huwa kumpless Ral efector. Nat Cell Biol. 2002;4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com