Ir-Rwol tal-MicroRNAs fit-Tnaqqis tal-Proteostasi U l-Aggregazzjoni tal-Proteini
Aug 31, 2022
Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni
Astratt:It-tixjiħ jista 'jiġi definit bħala d-deterjorament progressiv tal-funzjoni ċellulari, tat-tessuti u tal-organiżmu maż-żmien. Alterazzjonijiet fl-omeostasi tal-proteini, magħrufa wkoll bħala proteostasi, huma karatteristika ta 'tixjiħ li jwasslu għal żbilanċi tal-proteome u aggregazzjoni tal-proteini, fenomeni li jseħħu wkoll f'mard relatat mal-età. Fost id-diversi regolaturi tal-proteostasi, microRNAs(miRNAs) ġew irrappurtati li għandhom rwoli importanti fil-kontroll ta 'wara t-traskrizzjoni tal-ġeni involuti fiż-żamma tal-proteostasi matul il-ħajja f'diversi tessuti organiżmi. F'din ir-reviżjoni, aħna nikkonsolidaw rapporti ppubblikati reċentement li juru kif il-miRNAs jirregolaw proċessi fundamentali relatati mal-proteostasi rilevanti għat-tixjiħ tat-tessuti, b'enfasi fuq iż-żewġ tessuti l-aktar studjati, tessut tal-moħħ u muskolu skeletriku. Nesploraw ukoll perspettiva emerġenti dwar ir-rwol tan-netwerks regolatorji tal-miRNA fl-aggregazzjoni tal-proteini relatata mal-età, karatteristika magħrufa ta 'tixjiħ u mard relatat mal-età, biex niċċaraw kandidati potenzjali tal-miRNA għal miri dijanjostiċi u terapewtiċi kontra t-tixjiħ.
Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar
Kliem ewlieni:miRNA; tixjiħ tat-tessuti tal-mammiferi; aggregazzjoni ta' proteini relatata mal-età; netwerk tal-proteostażi
1. Introduzzjoni
Sal-2050,22 fil-mija tal-popolazzjoni tad-dinja se jkollha aktar minn 60 sena, li se twassal għal żieda fl-inċidenza ta’ mard assoċjat mal-età u jkollha impatt fuq il-lonġevità u l-benessri tal-anzjani [1]. L-alterazzjonijiet fil-proteostasi huma karatteristiċi ta' mard newrodeġenerattiv assoċjat ma' l-età bħall-Alzheimer u l-Parkinson, u wkoll ta' tixjiħ normali [2-4]. It-tnaqqis tal-proteostasi jikkonsisti fi żbilanċi gradwali fis-sinteżi tal-proteini, it-tiwi, u l-proċessi ta’ degradazzjoni matul iż-żmien li jwasslu għal żieda fit-titwija ħażina tal-proteini u stress proteotossiku li fl-aħħar mill-aħħar inaqqsu l-lonġevità tal-organiżmi [2,5-8].
Cistanche jista 'anti-aging
Il-produzzjoni ta' proteini mitwija ħażin tirriżulta f'aggregazzjoni ta' proteini u fl-attivazzjoni ta' mogħdijiet ta' rispons għall-istress relatati mal-proteostasi, li huma magħrufa kollettivament bħala n-netwerk tal-proteostasi (PN) u jinvolvu r-rispons għal xokk tas-sħana (HSR), ir-rispons tal-proteina mhux mitwija fir-retikulu endoplasmiku ( ER) (UPREN) u fil-mitokondrija (UPRmt), is-sistema ubiquitin-proteasome (UPS), u l-passaġġ awtofaġi-liżosomali (ALP). L-attivazzjoni tal-PN hija meħtieġa biex terġa’ tintewa u/jew tiddegrada l-aggregati tal-proteini, li jnaqqas il-livelli ta’ stress u jipprevjeni l-mewt taċ-ċelluli [9-12]. L-aggregazzjoni tal-proteini matul it-tixjiħ normali ġiet studjata wkoll f'diversi mudelli organiżmi, jiġifieri fil-kliewi u fil-frixa ta' Rattus norvegicus [13,14], fil-qalb, fil-mudullun, u fil-milsa ta' Mus musculus [15,16], u fil- kortiċi tal-bniedem[17,18]. Madankollu, il-mekkaniżmi sottostanti ta 'dan il-fenomenu għadhom mhux ċari sal-lum.
MicroRNAs (miRNAs) huma klassi ta 'RNAs żgħar, li ma jikkodifikawx 21 sa 23 nukleotide fit-tul li jirregolaw l-espressjoni tal-ġeni wara t-traskrizzjoni billi jimmiraw u jipprevjenu t-traduzzjoni ta' RNAs messaġġiera speċifika (mRNA). Jirregolaw għadd kbir ta' proċessi ċellulari, jiġifieri t-tkabbir u d-divrenzjar taċ-ċelluli, l-iżvilupp organiżmu, il-funzjonament fiżjoloġiku, u l-omeostasi taċ-ċelluli[19-21]. Fil-fatt, il-~2500 miRNAs irrappurtati fil-bnedmin jirregolaw bejn wieħed u ieħor 60 fil-mija tal-ġeni li jikkodifikaw il-proteini, filwaqt li kull miRNA jirregola, bħala medja, 200 ġene fil-mira permezz ta 'siti ta' mira komplementari [22]. Matul l-aħħar għaxar snin, l-esperimenti ta' espressjoni żejda u/jew ta' knockdown ta' miRNA intwerew li jbiddlu direttament il-ħajja f'C.elegans, D.melanogaster, u M.musculus[23-26]. Notevolment, studji f'ċentinarji pprovdew aktar għarfien dwar kif il-profili tal-miRNA umani huma dinamiċi matul it-tixjiħ [27,28] Pereżempju, żieda fil-bijoġenesi tal-miRNAs hija osservata f'ċentinarji meta mqabbla ma 'octogenarians [29]. Studji aktar reċenti wrew li l-miRNAs jirregolaw il-proċessi assoċjati mal-età, u xi evidenza torbot il-miRNAs mal-aggregazzjoni tal-proteini fit-tessuti tal-mammiferi, jiġifieri fil-moħħ u fil-muskolu skeletali [30,31].
Madankollu, l-espressjoni ta 'miRNA tista' tkun speċifika għat-tessut jew speċifika għaċ-ċelluli, u fl-istess ħin, il-miRNAs jistgħu jkunu awtonomi mhux taċ-ċelluli, li jaġixxu bħala medjaturi f'diversi tessuti [32]. Alterazzjonijiet relatati ma 'l-età li jaffettwaw familji speċifiċi ta' miRNA jistgħu jvarjaw skont it-tip ta 'ċelluli u tessut, u jagħmlu dawn l-analiżi ta' sfida minħabba l-kumplessità u l-interkonnettività tan-netwerks miRNA f'organiżmu wieħed [19,26]. Barra minn hekk, miRNAs (c-miRNAs) li jiċċirkolaw u s-shuttles tagħhom (jiġifieri, vesicles extraċellulari) ġew innutati reċentement bħala markaturi ta 'tixjiħ fiżjoloġiku b'saħħtu, b'miR-19a-3p u miR-19 b-3p instab li żdied f'individwi li qed jixjieħu iżda naqas f'ċentinarji b'saħħithom, u b'hekk żied saff ieħor ta' kumplessità fin-netwerk regolatorju tal-miRNA[27,28]. Għal din ir-raġuni, studji tal-passat ipprovdew kumpilazzjoni ta 'miRNAs assoċjati ma' karatteristiċi speċifiċi ta 'tixjiħ f'diversi organiżmi mudell biex jipprovdu rappreżentazzjoni aħjar tal-miRNAs li huma marbuta mat-tixjiħ f'diversi tessuti [33]. Din ir-reviżjoni tiffoka fuq rapporti ppubblikati reċentement dwar ir-regolamentazzjoni tal-miRNA tal-miri tal-ġeni involuti fil-proċessi relatati mal-proteostasi li huma rilevanti għat-tixjiħ tat-tessuti, b'enfasi partikolari fuq it-tixjiħ tat-tessuti tal-mammiferi.
2. Il-Bijoġenesi u t-Target Binding tal-miRNAs
L-RNA polymerase II tittraskrivi l-miRNAs, u tipproduċi traskrizzjonijiet primarji tal-miRNA (prior-miRNAs) li mbagħad jiġu pproċessati minn Drosha/DGC8, kumpless tal-mikroproċessur tal-enżimi RNase III, biex jipproduċi ~70-100 nukleotide (nt) miRNAs prekursuri ta’ stem-loop (pre -miRNAs) [21,34]. Dawn il-pre-miRNAs huma esportati min-nukleu fiċ-ċitoplażma permezz ta' Exportin-5, proteina li tgħaqqad l-RNA u t-trasport nukleari li tiddependi fuq RanGTP, bi stranded doppju, u mbagħad maqtugħa mill-enżima RNase II Dicer, li tagħti {{ 13}}nt duplexes miRNA maturi bi strand doppju [35,36]. Il-miRNA jista' joriġina min-naħa 5'tal-pre. miRNA imsejjaħ il-fergħa "5p", jew mit-tarf 3', li hija magħrufa bħala l-fergħa "3p" [37]Fil-passat, il-proċess tal-għażla tal-fergħa kien irrappurtat li jibda b'waħda mill-fergħat miRNA duplexed magħrufa bħala l- miR jew linja gwida, li ġiet magħżula u mgħobbija fil-proteina Argonaute biex tifforma l-kumpless tas-sajlenser indott minn miRNA (miRISC), filwaqt li l-linja l-oħra, tradizzjonalment indikata bħala l-linja tal-passiġġieri jew miR', ġiet imkeċċija mill-kumpless u degradata [37 ]. Madankollu, f'xi każijiet, kwalunkwe fergħa tista' tiġi magħżula u mgħobbija fil-proteini Argonaute biex tirregola l-espressjoni tal-ġeni, bħalma huwa l-każ ta' miR-34 fejn miR{-34b{-5p u miR{ {27}}b-3p huma preżenti f'konċentrazzjonijiet bejn wieħed u ieħor ugwali fil-bnedmin, li jippermettu l-immirar ta' mRNAs distinti [37-39]. Il-fenomenu msejjaħ "miRNA arm switching", huwa fejn l-għażla preferenzjali ta '3' jew 5'miRNA arms għall-għażla tal-fergħat tista' tkun dipendenti jew fuq it-tip ta 'tessut jew fuq l-istadju ta' żvilupp tal-ħajja, filwaqt li d-de-regolamentazzjoni ta 'dan. proċess huwa assoċjat mal-marda [37-39]Il-miRISC jista’ jimmira mRNAs speċifiċi permezz ta’ komplementarjetà tas-sekwenza bejn is-sekwenza taż-żerriegħa tal-linja gwida tal-miRNA mgħobbija (2-7 nukleotidi) u f’ħafna każijiet, it-3 reġjuni mhux tradotti (3 'UTR) tal-mRNAs fil-mira [32,34]. F'xi każijiet, it-truf 3' tal-miRNAs jistgħu jgħaddu minn rbit preferenzjali komplementari ma' motifi fir-reġjuni 5'UTR tal-mRNAs fil-mira[40,41]. Il-bdil tad-driegħ jista 'jirriżulta fl-akkumulazzjoni ta' miRNAs maturi b'sekwenzi taż-żerriegħa mibdula, li tbiddel drastikament l-immirar tal-mRNAs[42]Matul it-tixjiħ, hemm bidla ġenerali fl-espressjoni tal-fergħat 3 u 5'maturi tal-miRNAs, b'żieda ta '5. 'espressjoni matura u espressjoni 3' li qed tonqos maż-żmien, speċjalment għal miR-6786 f'kampjuni tal-plażma umana [42]. Fl-istess ħin, miR-4423 ġie identifikat bl-aktar proporzjon imnaqqas ta' espressjoni 5', jiġifieri fil-ħalib tas-sider, il-qalb, it-testikoli, iċ-ċelloli staminali, u ċ-ċelloli tad-demm, u b'hekk ifisser li l-varjazzjonijiet relatati mal-età fi 3' sa Il-proporzjonijiet ta' espressjoni ta' miRNA 5'maturi jistgħu jkunu dipendenti mit-tessuti [42]
Fl-era tas-sekwenzjar tal-ġenerazzjoni li jmiss, intwera li locus miRNA wieħed huwa kapaċi jipproduċi diversi iżoformi jew isomiRs distinti ta' miRNA, li huma varjanti ta' sekwenza ta' miRNA li biddlu t-tarf(i) 3' u/jew 5' minħabba nukleotidi. żieda, tħassir, jew sostituzzjoni [43]. Il-bijoġenesi tal-isomiRs tista 'tkun dipendenti fuq il-mudelli, li tirriżulta f'ċaqliq ta' 5'jew 3'nukleotidi, jew mhux dipendenti fuq il-mudell, li jwassal għal editjar u tailing ta 'RNA post-traskrizzjoni [44]. IsomiRs jistgħu jiġu kklassifikati bħala 3', 5', polimorfiċi, u mħallta, skont il-varjazzjoni tas-sekwenza u l-alterazzjonijiet fit-tul [4]. Modifiki tas-sekwenza ta' wara l-maturazzjoni bħal tirqim (tneħħija ta' nukleotidi permezz ta' exoribonucleases fit-tarf 3') u tailing (żieda ta' nukleotidi minn nukleotidil transferases terminali fit-tarf 3') jagħtu lok għal 3' isomiRs (magħrufa wkoll bħala 3'-isomiR). -trimmed u 3'-isomiR-tailed)[43-45]Ġie rrappurtat ukoll li 5' isomiRs huma ġġenerati fil-biċċa l-kbira mill-qsim impreċiż ta' sekwenzi ta' miRNA permezz ta' Drosha u/jew Dicer[43]. IsomiRs polimorfiċi fihom bidliet fis-sekwenza matura u ma jinbidlux fit-tul, filwaqt li isomiRs imħallta fihom alterazzjonijiet fit-tul u s-sekwenza[46,47]. Notevolment, il-ġenerazzjoni ta 'isomiRs intweriet li hija speċifika għaċ-ċelluli u t-tessuti fil-mammiferi, u ntużaw bħala bijomarkaturi tal-kanċer u implikati fil-marda ta' Alzheimer[48,49].
Hemm ftit studji li jispjegaw bis-sħiħ ir-rwol tal-isomiRs fil-kuntest tat-tixjiħ. Riċentement, isomiR-19a-3p instab li żdied b'mod sinifikanti f'ċentinarji ħżiena għas-saħħa meta mqabbel ma 'ċentinarji b'saħħithom, li jindika li dan isomiR jista' jintuża bħala markatur potenzjali għal tixjiħ b'saħħtu [28]. Barra minn hekk, is-sekwenzjar isomiR ta 'ċelluli endoteljali tal-vini umbilikali tal-bniedem (HUVECs) ittrattati b'metformin (trattament ta' estensjoni tal-ħajja) matul senescence replika żvela li s-sekwenzi mhux kanoniċi ammontaw għal kważi 40 fil-mija tal-ġabra totali ta' miRNA, fejn it-trattament b'metformin bidlet b'mod sinifikanti l-qagħda relattiva. abbundanza ta '133 isomiRs li ġew identifikati bħala varjanti ta' 73 miRNAs individwali [50]. Interessanti, il-ġeni fil-mira ta 'dawn il-miRNAs u l-isomiRs instabu li huma parti mill-mogħdija ta' phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)-Akt u l-mira tal-mammiferi tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni rapamycin (mTOR) [50]. Notevolment, il-biċċa l-kbira tal-isomiRs affettwati mit-trattament b'metformin ġew identifikati bħala 3'isomiRs; madankollu, madwar 5 fil-mija ġew identifikati bħala 5' isomiRs, li ntwerew li jbiddlu s-sekwenza taż-żerriegħa u taw numru akbar ta 'ġeni fil-mira li ma kinux komuni fil-miRNA tal-miRNA f'dan l-istudju [50]. Għal darb'oħra, isomiRs jidhru li huma markaturi effettivi għall-evalwazzjoni tat-tixjiħ b'saħħtu u l-estensjoni tal-ħajja. Madankollu, ir-riperkussjonijiet bijoloġiċi tal-bidliet dinamiċi fl-isomiRs permezz tat-tixjiħ u s-senescence għandhom jiġu esplorati aktar.
Studji rrappurtaw li mill-inqas taqbila ta’ sitt pari ta’ miRNA ma’ mRNA hija meħtieġa għas-sajlenser tal-espressjoni tal-ġeni, u minħabba din it-twaħħil kumplimentari mal-mRNA fil-mira, miRNAs individwali jista’ jkollhom mRNAs fil-mira multipli (madwar 100 mRNAs) u jistgħu fl-istess ħin jimmira 3-siti UTR differenti tal-istess mRNA, filwaqt li miRNAs differenti jistgħu wkoll jimmiraw lejn l-istess mRNA, li jżid il-kumplessità tar-riżultati regolatorji għall-istess mRNA [32]. Dan ifisser li kull tip ta 'ċellula u tessut jippreżenta mudelli kumplessi ħafna ta' miRNAs, u d-disregolazzjoni ta 'komponent wieħed jew aktar fin-netwerks tal-miRNA tista' tirriżulta fi żbilanċ fl-omeostasi, ħajja mqassra, u mard [5152]. Fil-fatt, iċ-ċentinarji juru upregulation tal-espressjoni tal-miRNAs, jiġifieri miR-16, miR-18a, u miR-21, filwaqt li l-espressjoni tal-mRNA tal-RNA Polymerase Ⅱ, Drosha, Exportin{{ 10}}, u Dicer huma wkoll kollha upregolati meta mqabbla ma 'octogenarians [29].
3. Degradazzjoni tal-miRNA immirata lejn il-mira u r-rwol tagħha fil-Proċessi Ċellulari Fundamentali
B'kuntrast mal-bijoġenesi tal-miRNA, ir-rwol tat-tħassir/degradazzjoni tal-miRNA—speċjalment tad-degradazzjoni tal-miRNA mmirata lejn il-mira (TDMD)—fis-saħħa u l-mard qed jibda biss jiġi eluċidat. TDMD iseħħ meta RNA fil-mira jkun kapaċi jinduċi d-degradazzjoni/tħassir tal-miRNA konness tiegħu minflok ma jqanqal ripressjoni fil-mira, li tippermetti l-modulazzjoni ta 'varjetà ta' proċessi ċellulari. TDMD iseħħ meta jkun hemm twaħħil komplementari estensiv fir-reġjun 3' tal-miRNA, li jqanqal bidla konformazzjonali li tistimula t-tarf 3' biex jinħeles mill-but li torbot tad-dominju Ago PAZ [53-55]Espożizzjoni sussegwenti ta' it-tarf 3' jippermetti degradazzjoni enżimatika tal-miRNA [54]Dan il-proċess jista' jkun akkumpanjat ukoll minn modifiki ta' wara t-traskrizzjoni tas-sekwenza tal-miRNA, bħal tailing (minn terminali nucleotidyl transferases) u trimming (b'3'-to{{9 }}'exonucleases), li jirriżultaw fil-produzzjoni ta' isomiRs[56,57]. Il-miri TDMD huma wkoll kapaċi jaqbdu lil Ago2 f'konformazzjoni partikolari li tippermetti l-espożizzjoni tat-tarf 3' tal-miRNA għat-tailing u t-tirqim filwaqt li kontinwament imur ma' Ago2 [54,55]. Interessanti, huwa possibbli li jitkejlu r-rati tat-tħassir tal-miRNA fiċ-ċelloli tal-mammiferi b'metodoloġiji kombinati bħal tikkettjar "pulse-chase" ibbażat fuq RNA metaboliku 4sU b'sekwenzjar ta 'RNA ta' rendiment għoli, fejn it-tirqim u t-tailing intwerew li huma dinamiċi maż-żmien fil-fibroblasti [1] 57]Dawn il-metodoloġiji jistgħu jkunu utli fi studji futuri li jevalwaw it-tħassir tal-miRNA matul it-tixjiħ fiżjoloġiku.
Ftit ta 'studji esploraw it-TDMD endoġenu u l-funzjoni tiegħu fil-mammiferi, u identifikaw il-ġeni mmirati ewlenin involuti f'dan il-fenomenu. Pereżempju, Serpinel, li jikkodifika l-inibitur tal-protease serine-threonine, jaġixxi mira TDMD biex jikkontrolla d-degradazzjoni ta’ miR-30b-5p u miR{-30c-5p fil-ġrieden fibroblasti, u b'hekk jippromwovi d-dħul mill-ġdid taċ-ċiklu taċ-ċelluli ta' fibroblasti quiescent[58]. Interessanti, il-membri kollha tal-familja miR{-30 (miR-30a -30b,-30c,-30d, u-30e) huma kapaċi biex jinteraġixxu ma' Serpinel; madankollu, miR-30b u miR-30c biss juru kumplimentarjetà estiża tat-tarf 3' (magħrufa wkoll bħala 3C pairing) mat-traskrizzjoni ta' Serpinel, li jipprova li dan it-tqabbil 3C huwa fundamentali għal TDMD [58]. Meħuda flimkien, l-interazzjoni Serpinel.miR-30b/c għandha rwol regolatorju ewlieni fil-fenotipi taċ-ċelluli tal-mammiferi billi tiffaċilita d-dħul mill-ġdid taċ-ċiklu taċ-ċelluli taċ-ċelloli quiescent. Eżempju ieħor ta' mira TDMD endoġena, il-ġene tal-proteina relatata mar-riġenerazzjoni newronali (Nrep), ġie rrappurtat li jidderieġi d-degradazzjoni ta' miR-29b permezz tat-tirqim 3', li jikkontrolla l-koordinazzjoni ġenerali tal-mutur u t-tagħlim tal-mutur fil-ġrieden[59]. Normalment, Nrep jirrestrinġi l-espressjoni ta' miR-29b biss għan-newroni ċerebellari Purkinje, filwaqt li t-tfixkil tas-sit miR-29 f'Prep espandiet l-espressjoni ta' miR{-29b għas-saff granulari ċerebellari, u dan wassal għal anormali tagħlim bil-mutur u koordinazzjoni fil-ġrieden [59]. B'mod aktar speċifiku, it-tfixkil tas-sit miR-29 f'Nrep fiċ-ċelloli proġenitriċi newrali rriżultat fl-assenza ta' iżoformi miR-29 prodotti permezz ta' 3' trimming jew tailing[59]. Interessanti, is-sit Prep miR-29 intwera wkoll li għandu xebh ta' sekwenza għolja mal-libra RNA li ma tikkodifikax fiż-zebrafish, li jirregola l-imġieba ta' ansjetà u esplorattiva fiż-zebrafish [59]. Meħuda flimkien, TDMD, permezz ta 'miri endoġeni, huwa essenzjali fiż-żamma tal-funzjonijiet u l-imġieba xierqa tal-moħħ tal-mammiferi u fil-kontroll tal-fenotipi ċellulari.
4. Il-profili tal-espressjoni tal-miRNA huma dinamiċi u speċifiċi għat-tessut matul it-tixjiħ
Matul it-tixjiħ tat-tessuti, hemm tnaqqis progressiv fl-abbundanza tal-miRNA, li l-ewwel ġie rrappurtat minħabba t-tnaqqis assoċjat mal-età fil-bijoġenesi tal-miRNA li jseħħ permezz tar-regolazzjoni 'l isfel ta' Dicer[60]. Tabilħaqq, il-bijoġenesi tal-miRNA intweriet li ttejjeb it-tolleranza tal-istress u l-lonġevità f'C. elegans u fit-tessut xaħmi fil-ġrieden, filwaqt li miRNAs speċifiċi kienu assoċjati ma 'reżistenza għall-istress u tixjiħ[23,60].Iktar reċentement, instab li l-ġeni tal-bijoġenesi miRNA huma, fil-fatt, immirati ħafna mill-miRNAs li huma involuti fi proċessi relatati mal-età, jiġifieri miRNA-71, li ntwera li jirregola l-espressjoni globali tal-miRNA u jwassal għal żieda fil-varjabbiltà tal-espressjoni tal-mRNA bl-età [19]. Dawn ir-riżultati huma konformi ma 'evidenza preċedenti li stabbiliet miR-71 bħala wieħed mill-miRNAs l-aktar studjati fil-kuntest tat-tixjiħ u l-lonġevità, bl-espressjoni tagħha tkun irregolata b'mod sinifikanti matul l-età adulta minn kmieni sa nofsha [24,25]. Interessanti, miR-71 kien ukoll irrappurtat reċentement li jistimula t-turnover tal-proteini dipendenti fuq l-ubiquitin, speċifikament fl-imsaren, itawwal il-ħajja ta 'C. elegans, filwaqt li l-inibizzjoni tagħha affettwat il-proteostasi organiżmu [61]. B'mod partikolari, irwejjaħ ta 'l-ikel sensati minn C. elegans permezz ta' newroni tax-xamm AWC ċiljati 1) jistimulaw regolazzjoni mhux awtonoma taċ-ċelluli tad-degradazzjoni tal-proteini dipendenti fuq ubiquitin permezz tas-sistema ubiquitin-proteasome (UPS) u permezz tad-degradazzjoni tal-proteina assoċjata mar-retikulu endoplasmiku (ER) (ERAD) u 2) iżidu r-reżistenza għall-istress tas-sħana fl-imsaren [61]. L-awturi wrew li miR-71 jinibixxi speċifikament il-proteina tad-dominju tar-riċettur Toll (TIR-1) fin-newroni tax-xamm tal-ġwienaħ tal-amfidi "C"(AWC), filwaqt li miR-71 u/jew TIR{ {29}}dud knockout juri disfunzjoni UPS u ERAD, u jelimina l-influwenza tas-sors tal-ikel f'dan ir-rispons [61]. Punt importanti li jqum huwa li n-netwerks regolatorji tal-miRNA huma kkomplikati b'mod estensiv f'diversi mudelli organiżmi, u l-profili tal-espressjoni tal-miRNA jidhru li huma kemm speċifiċi għat-tessuti kif ukoll, fl-istess ħin, interkonnessi ma 'diversi tessuti.
Ħafna mill-istudji li esploraw ir-rwol tal-miRNAs fit-tixjiħ normali tat-tessuti tal-mammiferi ffukaw fuq esperimenti li jużaw kampjuni prinċipalment mit-tessut tal-moħħ u tal-muskoli skeletriċi, forsi minħabba l-propensità ta’ dawn it-tessuti għall-iżvilupp ta’ mard relatat mal-età [62]Wieħed studjat ħafna miRNA fit-tixjiħ u mard relatat mal-età huwa miR-34. Dan il-miRNA intwera li huwa regolat 'il fuq fit-tixjiħ ta' C. elegans [63], filwaqt li l-espressjoni żejda tiegħu testendi l-ħajja fid-Drosophila u tnaqqas il-propensità għal newrodeġenerazzjoni relatata mal-età [64]Madankollu, kuntrarjament għal organiżmi oħra, membri tal-miR{{7} } familja għandhom rwol detrimentali fit-tixjiħ tal-moħħ tal-mammiferi, fejn instab upregulation ta 'miR-34c fl-hippocampus tal-ġurdien kemm f'mudelli ta' tixjiħ normali kif ukoll AD u huwa assoċjat ma 'tnaqqis konjittiv [65]. Barra minn hekk, ir-regolazzjoni 'l fuq assoċjata mal-età ta' miR-29a u miR{-29b fil-moħħ tal-ġurdien twassal għal disregolazzjoni tal-mikroglia u żieda fin-newroinfjammazzjoni, karatteristika wkoll tat-tixjiħ tal-moħħ [66]. Bl-istess mod, matul il-proċess tat-tixjiħ, id-deġenerazzjoni u r-riġenerazzjoni tal-muskoli huma żbilanċjati, li jwasslu għal telf fl-omeostasi tal-muskoli. Barra minn hekk, il-miRNAs, jiġifieri l-miR-29, kienu marbuta ma’ sarkopenija, telf ta’ funzjoni tal-muskoli relatat mal-età, u ntwera li jimmodulaw l-apoptosi, is-senescence, u sinjal ta’ fattur ta’ tkabbir li jixbah l-insulina (IGF-1) fiċ-ċelloli tal-muskoli li qed jixjieħu [67]. Għalhekk, il-miRNAs jistgħu jintużaw bħala bijomarkaturi tat-tixjiħ f'aktar minn tessut wieħed u għal fenotipi speċifiċi assoċjati mal-età bħal sarkopenja.
Riċentement, grupp ta' studji esplora r-rwol ta' miR-206 waqt it-tixjiħ u l-omeostasi vaskulari (jiġifieri muskolu kardijaku) u tal-muskoli skeletriċi[68-74]. L-espressjoni miżjuda ta 'miR-206 kienet marbuta mat-tixjiħ vaskulari, speċjalment f'individwi b'arritmiji, [74]u ntweriet ukoll li jinibixxi l-proliferazzjoni ta' ċelluli vaskulari tal-muskoli lixxi u li jippromwovi l-aterosklerożi[72,73]. Dawn l-istudji jenfasizzaw l-importanza li tiġi esplorata r-regolamentazzjoni tal-miRNA f'tessut wieħed speċifiku tal-mammiferi sabiex ikunu jistgħu jinstabu miri terapewtiċi ġodda għal patoloġiji speċifiċi relatati mal-età.
Meta wieħed iqis dawn is-sejbiet reċenti kollha, huwa evidenti li n-netwerks regolatorji tal-miRNA jimmedjaw it-tixjiħ u l-lonġevità sa ċertu punt. Madankollu, huwa essenzjali li jiġu ċċarati r-rwoli tal-miRNAs għal kull mudell organiżmu minħabba n-natura kumplessa tan-netwerks regolatorji tal-miRNA u l-pletora ta 'miri potenzjali li kull miRNA jista' jkollu. Fit-taqsimiet li ġejjin, aħna nenfasizzaw aktar mill-qrib l-impatt tat-tnaqqis tal-proteostasi speċifikament relatat mal-età tal-miRNAs li jinvolvi proċessi ta 'degradazzjoni u tneħħija tal-proteini, miġbura fil-qosor fil-Figura 1, u nidħlu fl-influwenza potenzjali tagħhom fuq l-aggregazzjoni mifruxa tal-proteini matul it-tixjiħ tal-mammiferi.
5. Ir-Rwol tar-Regolament tal-miRNA fit-Tnaqqis Awtofaġiku Relatat mal-Età fil-Moħħ u l-Muskoli Skeletriċi
Deskritti bħala modulaturi ewlenin ta' diversi mogħdijiet ta' degradazzjoni relatati mal-proteostasi matul it-tixjiħ tat-tessuti tal-mammiferi, ir-rapporti xjentifiċi ffukaw fuq netwerks regolatorji tal-miRNA li jinvolvu l-mogħdija autophagy-lysosome (ALP), b'enfasi partikolari fuq il-mira tal-mammiferi tal-kumpless rapamycin (mTOR), prinċipalment fil-moħħ u fil-muskolu [24,75].Inukai u l-kollegi (2012) wettqu wieħed mill-ewwel studji bl-użu ta 'sekwenzjar profond ta' Solexa biex jidentifikaw ir-rabta bejn l-espressjoni differenzjali ta 'miRNAs waqt it-tixjiħ tal-moħħ u s-sinjalar tal-mTOR [24].cistanche แอ ม เว ย์F'dan l-istudju, il-biċċa l-kbira tal-miRNAs espressi b'mod differenzjat naqsu fl-abbundanza relattiva fi ġrieden ta' 24-25-xhur meta mqabbla ma' 5-xhur, bl-analiżi tal-KEGGenrichment tiżvela li l-miRNAs, jiġifieri miR-5620 isomiR u miR-341 isomiR, huma involuti fis-sinjalar mTOR/ protein kinase B(Akt)/Forkhead box class O (FOXO) [24].
Tip wieħed ta 'awtofaġija, imsejħa makrofaġija, tinvolvi d-degradazzjoni u r-riċiklaġġ tal-komponenti ċitoplasmiċi, inklużi debris taċ-ċelluli u proteini mitwija ħażin, li huma ppakkjati f'vesikoli b'membrana doppja msejħa autophagosomes, li huma mdewba ma' lyso-somes biex jiġu degradati minn idrolasi liżosomali. 75]. L-aggregati tal-proteini jistgħu jinbelgħu mill-awtofagożomi u jiġu degradati, u t-tixjiħ jista 'jbiddel it-tneħħija awtofaġika permezz ta' difetti fil-formazzjoni tal-awtofagosomi, fużjoni falluta awtofagożomi-liżosomi, u aċidifikazzjoni tal-liżosomi [76]. Disfunzjoni awtofaġika relatata mal-età tista 'tirriżulta wkoll fl-iżvilupp ta' mard relatat mal-età, jiġifieri sarkopenija u mard newrodeġenerattiv. Għal reviżjoni estensiva, ara [75]. Waqt it-tixjiħ tal-muskoli skeletriċi, l-attività awtofaġika intweriet li tonqos f'pazjenti anzjani b'sarkopenja u fit-tessut tal-muskolu tal-marieni, fejn il-livelli ta' proteina ta' LC3, markatur ta' awtofagosomi u awtoliżosomi, u l-enzima E1-bħal ATG7 jonqsu bl-età [ 62]. Dan l-aħħar ġie kkonfermat li miR-34a huwa attur ewlieni fl-attività awtofaġika fit-tixjiħ tal-moħħ, bir-regolazzjoni 'l fuq tagħha tirriżulta f'awtofaġija difettuża u dinamika mitokondrijali anormali f'mudelli ta' tixjiħ indotti minn d-galactose [77]. F'dan l-istess studju, disfunzjoni awtofaġika ġiet imreġġa 'lura permezz ta' l-amministrazzjoni ta' miR-34inibitur għal ċelluli SH-SY5Y indotti minn d-galactose u rriżultat fl-espressjoni upregolata ta 'proteini relatati ma' l-awtofaġija, jiġifieri LC3, Beclin 1, ATG7, u d-degradazzjoni ta' P62[7]Meħuda flimkien, il-miRNA-34a tista' tkun mira terapewtika effettiva biex ittaffi u/jew treġġa' lura t-tnaqqis awtofaġiku relatat mal-età fil-moħħ tal-mammiferi.
MiRNAs arrikkit bil-muskoli, magħrufa bħala myo-miRNAs, bħal miR-1 u miR{-206, jistgħu jirregolaw il-miri permezz tal-mogħdija PI3K/AKT/mTOR/FOXO, li tikkontrolla ċ-ċiklu taċ-ċelluli, il-proliferazzjoni, u proċessi ta' differenzazzjoni fil-mijoċiti [68-71]. Riċentement, pazjenti bl-emodijalisi li qed jagħmlu taħriġ regolari ta 'reżistenza fiżika intwerew li għandhom livelli aktar baxxi ta' miR-206, li rriżulta f'mijoġenesi akbar u inqas kalċifikazzjonijiet kardijaċi, karatteristika ta 'tixjiħ vaskulari [69]. L-awturi kkonkludew li, wara taħriġ regolari, ir-regolazzjoni 'l isfel ta' miR-206 possibbilment tistimula l-mijoġenesi permezz tal-irbit tal-fattur tat-tkabbir 1 (IGF1) li jixbah l-insulina u l-attivazzjoni tal-mogħdija PI3K/AKT/mTOR [70]. Bl-istess mod, fil-muskolu skeletriku tal-bniedem, 26 miRNAs ġew identifikati li huma regolati mill-età, eżerċizzju, jew taħlita tat-tnejn, fejn disgħa minn dawn il-miRNAs, jiġifieri miR-99a-5p, miR{{18 }}b-5p, miR-100-5p, miR-199a, u miR-196b{-5p, għandhom sekwenzi fil-mira validati fi ħdan it-3'UTRs tal-ġeni fil-mira involuti fil-mogħdija tas-sinjalazzjoni Akt/mTOR, bħal mTOR, Akt, proteina assoċjata regolatorja tal-kumpless MTOR 1 (RPTOR), u IGF1[71].
Notevolment, miR-378 ġie identifikat ukoll bħala kruċjali għall-omeostażi tal-muskoli billi jsostni l-awtofaġija permezz ta' mira diretta ta' proteina kinase 1 dipendenti fuq fosfoinositide (PDK1), li tippromwovi s-sinjalar Akt-mTORCl, u tnaqqas l-apoptosi tal-mijoċiti permezz tal-mira ta' caspase 9. [69]. MiR-378-ġrieden knockout urew awtofaġija indebolita u l-akkumulazzjoni ta 'mitokondrija difettużi, filwaqt li l-espressjoni żejda miR-378 intwera li tnaqqas il-fosforilazzjoni ta' unc{-51-bħal autophagy attivating kinase 1 (ULK1), sussegwentement tippromwovi l- formazzjoni ta’ awtofagożomi, riżultat li ġie vvalidat permezz ta’ espressjoni LC3 u puncta regolata ‘l fuq fil-linja taċ-ċelluli C2C12myotube[69]. Dan l-istudju huwa importanti għaliex jikkonferma li miR-378 jaqdi rwol ta' benefiċċju fil-promozzjoni tal-awtofaġija u jidentifika ż-żewġ miri diretti tiegħu: (1)PDK1, li jattiva Akt u mTORCl biex jippromwovi l-awtofaġija fil-muskolu skeletriku u (2) Caspase9, li jrażżan l-apoptosi tal-mijoċiti. Madankollu, għad hemm ħafna aspetti tar-regolamentazzjoni tal-miRNA tal-awtofaġija li jridu jiġu esplorati fil-kuntest tat-tixjiħ tat-tessuti, speċjalment fl-ispeċi tal-mammiferi.
Fil-kuntest tal-aggregazzjoni tal-proteini relatata mal-età, miR-1 intwera li jirregola l-funzjoni tal-muskoli u jtejjeb l-ippumpjar farinġali bi tweġiba għal stress proteotossiku maż-żmien, filwaqt li jrażżan ukoll l-aggregazzjoni tal-proteini tal-polyglutamine 35(polyQ35) f'C.elegans [30 ]. Subunità v-ATPase,vha-13 ġiet identifikata bħala mira diretta ta' miR-1, li tirregola l-bijoġenesi u l-funzjoni liżosomali [30]. Għalhekk, miR-1 għandu jiġi studjat bħala strateġija terapewtika putattiva għall-ġlieda kontra l-aggregazzjoni tal-proteini speċifiċi għall-muskoli u t-titjib tal-motilità tal-muskoli tul il-ħajja. Preċedentement, intwerew livelli miżjuda ta’ miR-1 li jippromwovu l-awtofaġija biex b’hekk tnaqqas l-akkumulazzjoni ta’ aggregati ta’ proteini f’C. elegans u ċelloli tal-mammiferi[78]Notevolment, fin-newroni kortikali tal-ġrieden u ċ-ċelloli HeLa, miR-1 jattiva awtofaġija permezz tal-immirar tal-proteina li tattiva Tre-2/Bub2/CDC16(TBC) Rab GTPase (TBC1D15) b'reazzjoni għall-akkumulazzjoni ta' aggregati mutanti tal-huntingtin[78]. TBC1D15 intwera li jimblokka l-awtofaġija billi inattiva Rab7, li jirregola l-fużjoni awtofagożomi u liżosomi. Għal darb'oħra, miR-1 jidher li huwa kandidat effettiv għal terapewtiċi kontra t-tixjiħ li jimmiraw proċessi relatati mal-awtofaġija.
6.miRNAs Jimedjaw is-Sistema Ubiquitin-Proteosome fix-Xjuħija tal-Moħħ u l-Atrofija tal-Muskoli
Is-sistema ubiquitin-proteasome (UPS) hija proċess ta' degradazzjoni proteolitika ċellulari li jikkonsisti mill-proteasome 26S bħala l-komponent ċentrali tagħha, li tinkludi żewġ komponenti regolatorji 19S u qalba waħda 20S [79]. L-attività proteasomali tonqos waqt it-tixjiħ normali u fin-newrodeġenerazzjoni [80]. Fl-aħħar sena, żewġ studji ddeskrivew il-kontribut tar-regolamentazzjoni tal-miRNA fuq alterazzjonijiet relatati mal-UPS matul it-tixjiħ fil-kuntest mhux tal-mard [81-83]. Pereżempju, miR-127-5p instab li kellu espressjoni mnaqqsa fl-imħuħ ta' ġrieden C57BL/6] ta' età li għaddejjin minn iskemija indotta mill-LPS, u għall-ewwel darba, identifika 26S proteasome non-ATPase regolatorja subunità 3 (Psmd3) bħala waħda mill-miri tagħha [82]. Dan l-istudju huwa importanti għaliex l-awturi mhux biss ipprovdew miRNome tal-moħħ permezz ta 'sekwenzjar ta' miRNA matur iżda identifikaw ukoll miRNA ġdid fil-moħħ, miR-127, li huwa assoċjat ma 'apoptosi taċ-ċelluli u attività proteasomali matul ix-xjuħija u iskemija. Barra minn hekk, f'trasportaturi b'saħħithom tal-poli-morfiżmu tal-apolipoproteina E(ApoE c4), marbut ma' tneħħija A u riskju akbar għall-iżvilupp tal-AD, intwera li miR-153-3p żdied, li wassal għall-imblukkar tal-fattur nukleari eritrojdi{{ 23}}Funzjoni proteasomali medjata minn fattur relatat-2(Nrf2) u akkumulazzjoni ta' eritroċiti A fil-plażma [81] Barra minn hekk, komponenti assoċjati mal-proteasomi, bħall-proteina 1 assoċjata mal-ECH bħal Kelch fil-plażma (Keapl) u erythrocyte histone deacetylase 6 (HDAC6), żdiedu wkoll f'trasportaturi Apoes4 meta mqabbla ma 'dawk li mhumiex trasportaturi [81]. Il-polimorfiżmu ApoE a4, flimkien mal-komponenti assoċjati mal-proteoasome u miR-153-3p, jistgħu jintużaw bħala plażma jew markaturi li jiċċirkolaw għall-evalwazzjoni tal-vulnerabbiltà għall-akkumulazzjoni A u disfunzjoni proteasomali assoċjata matul it-tixjiħ tal-moħħ, u, fl-istess ħin, għall-evalwazzjoni tal-propensità għall-iżvilupp ta 'newrodeġenerazzjoni patoloġika relatata mal-età u aggregazzjoni tal-proteini, u b'hekk tipprovdi miżura mhux invażiva għat-trasportaturi.
L-atrofija tal-muskoli hija kkaratterizzata minn degradazzjoni aberranti tal-proteini permezz tal-passaġġ UPS [83].kemm cistanche tieħuFil-muskolu skeletriku, muskolu ring finger 1 (MuRF1) u atrofija tal-muskoli F-box (MAFbx)/atrogin-1 huma E3 ubiquitin ligases li huma maħsuba li huma involuti fl-ubiquitination ta 'sottostrati għad-degradazzjoni mill-proteasome 26S, fejn żidiet f'dawn il-komponenti UPS jippromwovu l-atrofija tal-muskoli [83]. Waqt l-atrofija tal-muskoli, hemm espressjoni żejda ta 'MuRFI u MAFbx/atrogin-1, filwaqt li l-inibizzjoni ta' dawn il-komponenti tnaqqas it-telf tal-muskoli [84,85].bijoflavonojdiDiversi studji enfasizzaw ir-rwol tal-miRNAs fir-regolazzjoni tal-espressjoni ta' MuRFl u MAFbx/atrogin-1. Pereżempju, miR-23a intwera li jinibixxi l-attivazzjoni translazzjonali ta' MuRFl u MAFbx/atrogin-1, li jikkontrobatta l-atrofija tal-muskoli f'mudell tal-ġrieden tal-atrofija tal-muskoli indotta minn dexamethasone [86].x'inhu cistancheBarra minn hekk, instab li żieda fl-espressjoni ta 'miR-1 speċifika għall-muskoli tnaqqas il-livelli ta' HSP70, tnaqqas il-fosforilazzjoni AKT u twassal għall-attivazzjoni ta 'FOXO3 u fl-aħħar mill-aħħar tirriżulta fir-regolazzjoni 'l fuq tal-espressjoni ta' MuRFl u MAFbx/atrogin-1 waqt atrofija tal-muskoli indotta minn dexamethasone fil-ġrieden [87]. B'mod partikolari, fuq induzzjoni dexamethasone, miR-1, jirregola d-defosforilazzjoni u l-attivazzjoni sussegwenti ta 'FoxO3a permezz ta' sinjalazzjoni HSP70/Akt, li direttament jew indirettament jinibixxi proteini li jikkontrobattu l-atrofija tal-muskoli [87]Iktar reċentement, inibizzjoni ta 'MuRF1 u MAFbx/ traskrizzjoni ta' atrogin-1 intwera li ttejjeb it-telf tal-muskoli fil-muskolu skeletriku (speċifikament, il-muskoli gastroknemius) ta' ġrieden ta' 40-ġimgħat qodma aċċelerati għas-senescence suxxettibbli 8 (SAMP8) ġrieden meta mqabbla ma' senexxenza mqabbla mal-età -ġrieden aċċellerati reżistenti għall-ġurdien (SAMR1) wara stimulazzjoni b'epigallocatechin-3-gallate (EGCG), komponent tal-catechin fit-tè aħdar magħruf li jtejjeb it-telf tal-muskoli [88]. EGCG intwera li jinibixxi myostatin u li jirregola 'l fuq miR-486-5p, li jrażżan direttament il-phosphatase u tensin homolog (PTEN), iżid il-fosforilazzjoni ta' Akt u jirriżulta fl-inibizzjoni ta' FoxOla attiva u s-soppressjoni ta' MuRFl u MAFbx/atrogin{{ 25}} traskrizzjoni fil-muskolu skeletriku ta' ġrieden SAMP8 ta' 40-ġimgħat qodma kif ukoll f'ċelloli myoblast C2C12 ta' passaġġ tard [88]. Dan l-istudju kixef intervent uniku ta 'telf ta' muskoli bl-użu tal-komponent EGCC tat-tè aħdar biex ibiddel ir-regolamentazzjoni tal-miRNA fil-proċess ta 'ubiquitin-proteasome u s-sinjalar PI3K/Akt/FOXO fil-muskoli skeletriċi. Fil-fatt, dawn is-sejbiet jipprovdu evidenza li l-attivazzjoni tal-UPS assoċjata mal-miRNA tippromwovi l-atrofija tal-muskoli primarjament permezz tal-mira ta 'MuRFI u MAFbx/atrogin-1 fil-muskoli skeletriċi.
7.miRNAs bħala UPR u Regolaturi tal-Aggregazzjoni tal-Proteini
Taħt kundizzjonijiet ta’ stress, proteini mitwija ħażin jakkumulaw fil-lumen ER u jqanqlu l-UPRER għad-degradazzjoni ta’ dawn il-proteini permezz ta’ tliet mogħdijiet ewlenin, jiġifieri l-proteina kinase RNA-like ER kinase(PERK), l-enżima li teħtieġ inositol-1 alfa (IRE-1o)/X-box binding protein-1 (XBP-1), u l-mogħdijiet tal-fattur ta' traskrizzjoni attivanti 6(ATF6)[890]. L-attività UPRFR titnaqqas matul il-kundizzjonijiet tal-istress ER li qed tixjieħ, filwaqt li l-espressjoni żejda ta 'XBP-1 hija kapaċi ttejjeb ir-reżistenza għall-istress ER u l-lonġevità [89,90]. B'mod ġenerali, huwa evidenti li l-UPRER għandu rwol funzjonali fit-tixjiħ u l-ħajja.
Il-miRNAs ġew irrappurtati li jew jimmodulaw direttament ir-rispons għall-istress ER jew, b'kuntrast, jgħaddu minn regolazzjoni permezz tal-istress ER[91]. Fil-fatt, sensuri tal-istress ER, jiġifieri PERK, jistgħu jirregolaw direttament l-espressjoni tal-miRNA li tikkoordina s-sinjalar pro- u anti-apoptotiku fuq stress ER [92]. Pereżempju, miR-30c{-2-3p permezz ta' sinjalar medjat minn PERK iwassal għal tnaqqis fl-mRNA ta' XBP-1, li sussegwentement jippromwovi l-mewt taċ-ċelluli fil-fibroblasti NIH-3T3 [92] ]Matul l-istress ER, ir-regolazzjoni 'l isfel tal-familja miR-106b{{-25 permezz tal-attivazzjoni PERK tippermetti l-attivazzjoni ta' ġeni tal-familja pro-apoptotic B-cell limfoma 2 (BCL-2) bħal Bim, u b'hekk iqanqal apoptożi indotta mill-istress ER fil-linji taċ-ċelluli [93]. Ir-regolazzjoni 'l isfel tal-familja miR106b-25 u l-apoptosi indotta mill-istress ER instabu wkoll f'mudell tal-ġurdien ALS (SOD1 G93A mutant), li jorbot din il-familja miRNA u l-miri tagħha man-newrodeġenerazzjoni fl-ALS[93]. Riċentement, fin-newroni kortikali u tal-hippocampal tal-ġrieden, wara stimulazzjoni bi glycation avvanzata tal-prodotti finali tal-albumina tas-serum bovin (AGE-BSA) biex tinduċi stress ER, miR-24,-27b,{{ 30}},-224,-290,-351,u-488 instabu li kienu regolati 'l isfel, filwaqt li l-mRNA tal-miri UPR (Prk, Irela, Chop, u Puma) kienu regolati 'l fuq, u b'hekk jindikaw li dawn il-miRNAs huma regolaturi UPR probabbli [94] Bl-użu ta' algoritmi ta' tbassir ta' mira miRNA, l-awturi sabu li PERK kien immirat minn miR-24 u miR-488, Irelo minn miR{{ 40}},-124,-290,-351, u -488, Chop minn miR-224,u Puma minn miR-24,{{ 47}}b, u -351 [94]. Mal-espożizzjoni għal zokkor, il-glikazzjoni avvanzata tal-proteini tirriżulta f'interazzjonijiet bejn il-prodotti finali tal-glikazzjoni avvanzata (AGEs) u RAGE (riċettur tal-AGEs), li jippromwovi l-akkumulazzjoni ta 'proteini tossiċi aberranti, stress ossidattiv ċellulari sussegwenti, u stress ER[94]. Barra minn hekk, xi wħud minn dawn il-miRNAs instabu wkoll fi studji tal-profil tal-espressjoni fin-newrodeġenerazzjoni, jiġifieri miR-27b, -124, u -488 [95], li jissuġġerixxu li dawn il-miRNAs jistgħu jkunu adattati markaturi tat-tixjiħ fiż-żewġ kuntesti. Madankollu, għad trid tiġi stabbilita relazzjoni kawżali diretta bejn l-aggregazzjoni tal-proteini u d-disregolazzjoni tal-miRNA fil-kuntest kemm ta 'tixjiħ b'saħħtu kif ukoll ta' newrodeġenerazzjoni patoloġika relatata mal-età.
8. il-proteini li jorbtu lill-miRNA jirregolaw ukoll it-tul tal-ħajja permezz tal-Komponenti tan-Netwerk tal-Proteostasis
Bosta rapporti wrew li l-proteini li jorbtu ma 'miRNA jirregolaw l-ag-ing permezz ta' komponenti tan-netwerk tal-proteostasi. F'C. elegans, pereżempju, Argonaute, Dicer, Drosha, u DGCR8/Pasha intwerew li jikkontrollaw it-tixjiħ u l-lonġevità [19,24,25]. Argonaute-1 (alg-1) intwera li jippromwovi l-lonġevità, filwaqt li Argonaute-2(alg{-2) iqassar il-ħajja fejn ħafna mill-ġeni espressi b'mod differenzjali f'alg{{10 mutanti }} u alg-2 C elegans huma parti mill-mogħdija tas-sinjalar tal-insulina/IGF{-1 (IS), b'regolazzjoni permezz tad-DAF. 16/FOXO [96]. Barra minn hekk, speċifikament f'alg-1 mutanti, instab li l-fattur ta' xokk tas-sħana 1 (hsf1), fattur ta' traskrizzjoni li huwa parti mir-rispons għall-istress ta' xokk tas-sħana, instab li kien irregolat [96]. Il-kulturi taċ-ċelluli ta' aggregazzjoni ta' Huntingtin u l-mudelli tal-ġrieden, kif ukoll kampjuni post-mortem minn pazjenti bil-marda ta' Huntington, urew ukoll li Argonaute-2(AGO2), komponent ewlieni ta' RISC, jerġa' jillokalizza u jakkumula fil-granuli tal-istress. li jinsabu fin-newroni strijatali li jesprimu aggregati mutanti ta' Huntingtin (mHTT), u b'hekk ixekklu l-fużjoni tard tal-awtofagożomi u liżosomi u, fl-istess ħin, iwasslu għal żieda globali fl-espressjoni tal-miRNA [31].Madankollu, minħabba l-lokalizzazzjoni mill-ġdid ta 'AGO2 u l-formazzjoni ta 'kumplessi AGO2-miRNA f'granuli ta' stress, l-awturi nnutaw li l-attività ġenerali tal-miRNA, speċjalment is-sajlenser fil-mira, kienet imfixkla fin-newroni li jesprimu l-mHTT [31]. F'dan il-każ, l-aggregati tal-proteini intwerew li jinterferixxu mat-tneħħija awtofaġika, li tippromwovi l-akkumulazzjoni u l-alterazzjonijiet tal-AGO2 fil-livelli u l-attività tal-miRNA, li possibilment twassal għal ħsara newronali. Dawn ir-riżultati jippreżentaw perspettiva ġdida, miġbura fil-qosor fil-Figura 2, li tenfasizza r-rwol tal-aggregazzjoni tal-proteini relatata mal-età f'disfunzjoni awtofaġika, bijoġenesi tal-miRNA, u attività tal-miRNA matul it-tixjiħ tal-mammiferi (Figura 2).
sopravivenza tan-newroni billi tnaqqas il-vulnerabbiltà speċifikament għall-istress ER indott minn thapsigargin, li jissuġġerixxi li l-bijoġenesi tal-miRNA permezz ta 'Dicer hija newroprotettiva kontra l-istress ER. Ir-regolazzjoni ta' Dicer matul ix-xjuħija tista' tikkomprometti l-bijoġenesi tal-miRNA u twassal għal stress ER akkumulat u n-newrodeġenerazzjoni tan-newroni tad-dopamina[9]. Tekniki innovattivi ta’ sekwenzar bħal crosslinking imtejjeb b’ribonucleoside fotoattivabbli u sekwenzar ta’ immunopreċipitazzjoni (PAR-CLIP) identifikaw funzjonijiet alternattivi ta’ Dicer fiċ-ċelloli umani kif ukoll f’C.elegans, fejn Dicer intwera li kien involut fid-degradazzjoni ta’ diversi strutturali. RNAs li qabel ma kinux jinstabu b'metodoloġiji oħra [9]
Barra minn hekk, Drosha jista 'jinqasam strutturi ta' hairpin li huma inkorporati fl-mRNAs, jiddestabilizzahom u għalhekk jikkontrolla direttament l-espressjoni tal-mRNA. Drosha intwera li jaqsam l-mRNAs għal fatturi ta’ differenzjazzjoni li huma fundamentali għan-newroġenesi[10]. Barra minn hekk, wara infezzjoni virali, Drosha ġie rrappurtat li ġie esportat fiċ-ċitoplasma biex jaqsam l-RNA ġenomika virali sabiex irażżan ir-replikazzjoni virali [101,102]. Il-fosforilazzjoni u l-esportazzjoni nukleari ta 'Drosha iseħħu wkoll wara xokk tas-sħana u stress ossidattiv, li jfixklu l-bijoġenesi tal-miRNA medjata minn Drosha[103]. Teknika innovattiva oħra ta’ sekwenzar, imsejħa formaldehyde crosslinking immunoprecipitation and sequencing (fCLIP-seq), kixef li Drosha jaqta’ sottostrati mhux kanoniċi li joriġinaw minn loi mhux miRNA f’fornijiet qosra, li jiġġeneraw RNAs żgħar[104]Protokolli li jużaw PAR-CLIP u fCLIP jistgħu tidentifika interazzjonijiet potenzjali bejn proteini li jorbtu ma' miRNA u RNAs strutturali f'kampjuni ta 'tessuti u fil-kuntest ta' mard relatat mal-età [104]. Meħuda flimkien, ir-riżultati ta 'dawn l-istudji jipprovdu toroq ġodda ta' riċerka għall-immirar tal-komponenti tal-bijoġenesi miRNA biex jibdlu l-espressjoni tal-miRNA, u possibilment miri ġodda tal-mRNA, sabiex tiżdied l-effiċjenza tan-netwerk tal-proteostasi fl-ikklerjar ta 'proteini tossiċi u attenwat l-aggregazzjoni tal-proteina relatata mal-età.
9. Konklużjonijiet
L-għan ewlieni ta’ din ir-reviżjoni kien li tipprovdi evidenza ta’ appoġġ, ibbażata fuq studji reċenti, għall-prospett ġdid eċċitanti li l-miRNAs, u sa ċertu punt il-proteini li jorbtu ma’ miRNA, jistgħu jirregolaw direttament il-proteostasi, li hija rilevanti għall-espansjoni tal-ħajja tal-organiżmi, u jistgħu jintużaw ukoll bħala markaturi tat-tixjiħ tat-tessuti b'saħħithom għal tqabbil ma' mard relatat mal-età. Notevolment, il-ġeni mmirati tal-miRNA f'mogħdijiet ta 'degradazzjoni relatati mal-proteostasi bħas-sistemi UPS u ALP jidhru li huma speċifiċi ħafna għat-tessut fil-moħħ tal-mammiferi u fil-muskolu skeletriku matul ix-xjuħija, f'diversi mudelli organiżmi. Barra minn hekk, ir-rwol tar-regolamentazzjoni tal-miRNA fid-disfunzjoni relatata mal-età tad-degradazzjoni tal-proteini u l-mekkaniżmi ta 'tneħħija sar saħansitra aktar evidenti fi studji reċenti tal-moħħ tal-mammiferi u t-tessuti tal-muskoli skeletriċi.jixtru cistancheIbbażat fuq is-sejbiet li juru r-regolamentazzjoni tal-proteostasi medjata mill-miRNA matul it-tixjiħ tal-mammiferi, aħna teorizzaw li studji futuri għandhom jesploraw relazzjoni kawżali diretta bejn l-aggregazzjoni tal-proteini u d-disregolazzjoni tal-miRNA fil-kuntest kemm ta’ tixjiħ b’saħħtu kif ukoll ta’ newrodeġenerazzjoni patoloġika u atrofija tal-muskoli relatata mal-età, li huma rappreżentati fil-Figura 2. Peress li hemm xi profili miRNA li jikkoinċidu mibdula kemm fil-kuntesti normali kif ukoll patoloġiċi tat-tixjiħ, il-potenzjal li jimmodulaw il-miRNAs, speċjalment iż-żieda fil-livelli ta 'miRNAs li jimmiraw it-tneħħija tal-proteini u l-ġeni relatati mal-awtofaġija, jista' jkun rilevanti għall-futur. strateġiji terapewtiċi kontra t-tixjiħ.
Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kunċettwalizzazzjoni, SF,VM, ARSand MAS; kitba—preparazzjoni ta' abbozz oriġinali, SF; kitba—reviżjoni u editjar, SF, VM., MF, AR, GM, ARS u viżwalizzazzjoni MAS, SFand VM; riżorsi, GM, A.RS.u MAS;superviżjoni, A.RS.u M.ASS, akkwist ta’ fondi, GM, ARSu MASSAll-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.
Finanzjament: Din ir-riċerka kienet iffinanzjata mill-FONDAZZJONI PORTUGIŻA GĦAX-XJENZA U T-TEKNOLOĠIJA (FCT) u FEDER (FUNDO EUROPEU DE DESENVOLVIMENTO REGIONAL) permezz tal-COMPETE2020, PROGRAMM OPERAZZJONALI GĦALL-KOMPETITIVITÀ U L-IZZAZZJONI INTERNAZZJONALI (POCI) (POCI{{2}:} FEDER-022184;GĦERF: POCI-0145-FEDER-029843); MEDICIS(CENTRO-01-0246-FEDER-000018);u l-proġett "Piloto para an elaboration de uma estrategia e uma rede regional para a medicine personalized/precisao"Grant (CENTRO-08-5864-FSE{{9} }).
L-unità ta' riċerka iBiMED hija appoġġata minn FCT (UID/BIM/04501/2020). SF u MF huma appoġġjati direttament minn għotjiet FCT (SFRH/BD/148323/2019 u SFRH/BD/131736/2017).A.RS.huwa appoġġat minn kuntratt individwali ta’ riċerka awżiljarja tas-CEEC (CEECIND/00284/2018).
Dan l-artikolu huwa estratt minn Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3232. https://doi.org/10.3390/ijms23063232 https://www.mdpi.com/journal/ijms
