Ir-Rwol tal-Mikrobijota U l-Metaboliti tal-Imsaren fir-Regolamentazzjoni tar-Rispons Immuni fl-Enterite Indotta mid-Droga

Astratt

L-enterite kkaġunata mid-droga hija marda infjammatorja li tbiddel il-morfoloġija u l-funzjoni tal-imsaren bħala riżultat ta 'ħsara fil-mediċina. Biż-żieda fl-abbuż tad-droga f'dawn l-aħħar snin, l-inċidenza ta 'enterite assoċjata mad-droga tiżdied kif xieraq u ssir marda importanti li taffettwa s-saħħa u l-kwalità tal-ħajja tal-pazjenti. Għalhekk, l-eluċidazzjoni tal-patoġenesi tal-enterite indotta mid-droga u s-sejba ta 'għodod dijanjostiċi u terapewtiċi kost-effettivi saru fokus ta' riċerka attwali. Il-mikrobijota u l-metaboliti tal-imsaren jirregolaw ir-rispons immuni, u għandhom rwol ewlieni fiż-żamma tal-omeostasi fl-imsaren. Bosta studji sabu li ħafna mediċini jistgħu jinduċu disturbi fil-flora intestinali, li huma relatati mill-qrib mal-iżvilupp ta 'enterite kkaġunata mid-droga. Għalhekk, dan id-dokument janalizza r-rwol tal-mikrobijota u l-metaboliti tal-musrana fir-regolazzjoni tar-rispons immuni, u jipprovdi direzzjoni ta 'riċerka bażika u strateġiji ta' referenza klinika għall-enterite kkaġunata mid-droga, b'kont meħud tal-applikazzjonijiet u l-perspettivi eżistenti.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-ssaħħaħ is-sistema immuni

Kliem ewlieni: enterite kkaġunata mid-droga, mikrobijota tal-imsaren, metaboliti tal-mikrobijota, immunità intrinsika, immunità miksuba

Introduzzjoni

L-enterite kkaġunata mid-droga hija alterazzjoni morfoloġika u funzjonali tal-imsaren wara espożizzjoni għal xi kompost farmakoloġiku (Hamdeh et al. 2021b), manifestazzjonijiet kliniċi jinkludu dijarea, rimettar, stitikezza, telf ta’ piż, fsada tal-mukuża jew anemija, u f’każijiet severi, strettezza , perforazzjoni, xokk, u anke mewt (Brechmann et al. 2019). Fil-passat, it-theddida ta 'enterite kkaġunata mid-droga għas-saħħa tal-popolazzjoni kienet spiss injorata, iżda gradwalment qed tikseb attenzjoni mifruxa hekk kif l-inċidenza tiżdied. Il-prevalenza tad-dijarea assoċjata mal-antibijotiċi ġiet irrappurtata li hija 23% fit-tfal (Guo et al. 2019) u 25% fl-adulti (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) identifikaw li 33% tar-riċevituri tat-trapjant tal-kliewi kellhom enterite indotta mid-droga, prinċipalment kolite mycophenolate mofetil (MMF). L-inċidenza ta 'qsim tal-mukuża tal-musrana ż-żgħira kienet għolja daqs 51% f'dawk li kienu qed jieħdu mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) fit-tul (Hara et al. 2018). Minħabba l-użu dejjem aktar mifrux tal-mediċini, l-enterite indotta mid-droga saret qasam essenzjali ta 'riċerka. Niffaċċjaw enterokolite assoċjata mad-droga, il-preżentazzjoni klinika mhux speċifika u l-identifikazzjoni tal-mediċina kawżattiva joħolqu sfida għad-dijanjosi. Minkejja l-konvenjenza tat-testijiet ta 'waqfien, meta s-sintomi jippersistu, il-kliniċi jistgħu jippruvaw jesperimentaw b'għodod mhux popolari u għaljin bħal markaturi ta' infjammazzjoni u ttestjar tal-permeabilità (Grattagliano et al. 2018). Għat-terapija, hemm żvantaġġi għall-kortikosterojdi, bijoloġiċi u trattamenti kirurġiċi eżistenti (Chen et al. 2021). Riċerka fil-fond dwar il-mekkaniżmi patoġeniċi tal-enterokolite assoċjata mad-droga se tgħin biex jiġu żviluppati strateġiji dijanjostiċi u terapewtiċi aktar ekonomiċi, sikuri u effettivi, li għamlu progress konsiderevoli f'dawn l-aħħar snin. Studji pprovdew evidenza li l-interazzjoni bejn il-flora intestinali u l-mediċini għandha rwol ewlieni fl-iżvilupp ta 'enterite indotta mid-droga. Il-mikrobijota tal-musrana żżomm l-omeostażi intestinali permezz ta 'interazzjonijiet dinamiċi mas-sistemi immuni intrinsiċi u adattivi tal-ospitanti. Madankollu, il-mediċini jistgħu jinduċu disregolazzjoni immuni billi jbiddlu l-kompożizzjoni u l-funzjoni tal-flora intestinali, li mbagħad tikkawża infjammazzjoni intestinali u ħsara fit-tessuti (Grattagliano et al. 2018, Maseda and Ricciotti 2020). Għalhekk, dan id-dokument għandu l-għan li jiddiskuti l-mekkaniżmu tar-regolamentazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana tar-rispons immuni intestinali fl-enterite indotta mid-droga u l-applikazzjoni relatata tal-avvanzi tar-riċerka biex tipprovdi appoġġ teoretiku għal aktar riċerka.

cistanche tubulosa-Treat stitikezza

Il-mikrobijota tal-musrana timmodula r-rispons immuni intestinali

Il-mikrobijota tal-imsaren tikkonsisti minn ~ 100 triljun mikro-organiżmu, inklużi batterji, viruses, fungi, u protozoa, li primarjament jiffunzjonaw fil-metaboliżmu tan-nutrijenti, is-sintesi tas-sustanzi, u ostakoli bijoloġiċi (Di Tommaso et al. 2021) u jgħixu f'simbjożi ta' benefiċċju reċiproku mal-ospiti tagħhom. f'termini immuni, metaboliċi, endokrinali u newroloġiċi (Riccio and Rossano 2020). Is-sistema immunitarja intestinali hija magħmula prinċipalment mill-flora tal-musrana, ċelluli epiteljali speċjalizzati, lymph nodes mesenteric, ċelluli immuni intrinsika u adattivi, u metaboliti assoċjati (Vancamelbeke and Vermeire 2017).

Evidenza abbundanti ta 'riċerka tissuġġerixxi li l-mikrobijota tal-musrana għandha rwol kruċjali fir-regolamentazzjoni tas-sistema immuni intestinali (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Mikrobijota tal-imsaren u metaboliti fl-immunità intrinsika

Aċidi grassi b'katina qasira (SCFAs)

SCFAs huma l-metaboliti derivati ​​l-aktar abbundanti fil-lumen intestinali, li huma prodotti minn fermentazzjoni anerobika tal-mikrobijota tal-musrana, inkluż aċetat, propionate, butyrate, eċċ (Yoo et al. 2020). Fl-immunità intrinsika, l-SCFAs jinibixxu l-espressjoni ta’ nitric oxide synthase (iNOS), fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF-), u interleukin-6 (IL-6) fil-makrofaġi billi jattivaw riċetturi akkoppjati mal-proteini G (GPCRs) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Min-naħa l-oħra, l-SCFAs jinduċu r-rilaxx ta' prostaglandin E2 u IL-10 mill-monoċiti u jrażżnu l-espressjoni tal-proteina kimotattika tal-monoċiti-1 (MCP{-1), li flimkien tikkontbatti r-rispons infjammatorju (Parada Venegas). et al 2019). Zhang et al. (2016) sabu li l-butirrat saħħaħ l-aċetilazzjoni tal-promotur tal-IL-6 u TNF- permezz tal-effett inibitorju fuq l-histone deacetylases (HDACs), u b'hekk inaqqas l-irbit tal-RNA polymerase II mal-promotur, u jinibixxi s-sintesi taċ-ċitokini fiċ-ċelloli mast. B'mod dipendenti GPR43-, SCFAs jippromwovu l-espressjoni ta 'riġenerat proteina derivata mill-gżejjer III (RegIII ) u -defensins fiċ-ċelloli epiteljali intestinali tal-ġrieden (IECs) permezz tal-mira mekkanistika ta' rapamycin (mTOR) u transducer u attivatur tas-sinjali ta 'traskrizzjoni 3 (STAT3) mogħdijiet ta' sinjalazzjoni, u b'hekk tillimita l-invażjoni batterjali u żżomm l-omeostażi mukożali (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) wrew li l-butirat jattiva STAT3 b'mod dipendenti fuq ir-riċettur IL-10, li min-naħa tiegħu jirregola l-espressjoni tal-proteina ta 'junction tight claudin2 (CLDN2) u jnaqqas il-permeabilità epiteljali. Billi jinibixxi direttament il-prolyl hydroxylase domPh.D. (Ph.D.), SCFAs jippromwovu espressjoni stabbli hypoxia-induciblecible factor-1 (HIF-1 IEC IECs, għar-regolamentazzjoni ta 'ġeni bħal CLDN1 u mucin 2 (MUC2) biex itejbu l-funzjoni tal-barriera intestinali ( Wang et al 2021a) Barra minn hekk, SCFAs jirregolaw ukoll it-traskrizzjoni tal-ġeni tal-mucin fiċ-ċelloli goblet biex jippromwovu l-produzzjoni tas-saff tal-mukus (Rooks and Garrett 2016).

Cistanche Herb-Ittratta stitikezza

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metaboliti tat-triptofan

Bħala aċidu amminiku essenzjali, tryptophan jista 'jiġi kkonvertit mill-flora intestinali f'metaboliti bħal tryptamine u indole, li min-naħa tagħhom jipparteċipaw fir-regolamentazzjoni tal-funzjonijiet tal-ġisem (Gasaly et al. 2021). Billi jattiva r-riċettur tal-idrokarburi aril (AhR), il-metaboliti tat-triptofan mhux biss inaqqsu l-livelli tal-mRNA ta 'TNF- u IL-8 fl-IECs, u jżidu l-abbundanza ta' proteini ta 'junction stretta (Liang et al. 2018), iżda wkoll imexxu l- sekrezzjoni ta 'IL-22 minn ċelluli limfoid intrinsiċi tal-grupp 3 (ILC3s), li flimkien iżommu l-omeostażi intestinali (Shinde and McGaha 2018). L-istudju minn Alexeev et al. (2018) wrew ukoll li l-aċidu indolepropioniku (IPA) jeżerċita effetti anti-infjammatorji permezz tas-sinjalar tal-epiteIL-10L{- 10 intestinali b'mod dipendenti fuq AhR. L-IPA jippromwovi wkoll l-integrità tal-barriera intestinali billi jattiva r-riċettur pregnane X (PXR), jirregola l-espressjoni TNF- epiteljali intestinali, u jsaħħaħ il-junctions stretti (Venkatesh et al. 2014). Aċidi tal-bili sekondarji (SBA) L-aċidi tal-bili (BA) huma prodotti mill-kolesterol fil-fwied u modifikati mill-mikrobijota tal-musrana biex jipproduċu SBA, bħall-aċidu deoxycholic (DCA) u l-aċidu litokoliku (LCA), li min-naħa tagħhom għandhom rwoli ewlenin fil-fiżjoloġija. regolamentazzjoni (Kiriyama u Nochi 2021). SBA jippromwovi l-polarizzazzjoni tal-makrofagi minn tip M1 għal M2 billi jattiva GPR131 u jnaqqas l-espressjoni ta 'ġeni proinfjammatorji bħal gamma interferon (IFN- ) u IL-1 (Biagioli et al. 2017). Barra minn hekk, SBA jista 'jnaqqas l-espressjoni ta' IL-6 fil-makrofaġi b'mod dipendenti fuq ir-riċettur farnesojdi X (FXR) (Kiriyama and Nochi 2021). DCA u LCA iżommu l-integrità tal-barriera epiteljali billi jattivaw FXR biex iżidu l-espressjoni ta 'peptidi antimikrobiċi fl-IEC (Ding et al. 2015) (Fig. 1).

Mikrobijota tal-musrana u metaboliti fl-immunità miksuba

SCFAs

Fl-immunità akkwistata, il-butirat jista' jirregola l-espressjoni tal-kaxxa tal-forkhead p3 (Foxp3) u jippromwovi T regolatorja (differenzjazzjoni taċ-ċelluli T billi jtejjeb l-aċetilazzjoni tal-histone H3 fiċ-ċelluli T (Sugihara u Kamada 2021). Permezz tal-effett inibitorju fuq HDACs, SCFAs iżidu b'mod sinifikanti l-fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni 1 (TGF 1) espressjoni f'IECs permezz ta' fattur ta' traskrizzjoni tal-proteina speċifika 1 (SP1) b'mod dipendenti fuq GPR43-, u b'hekk tippromwovi l-akkumulazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelloli Treg fl-imsaren (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFAs indoxxew ukoll l-espressjoni ta 'IL-10 u aldehyde dehydrogenase 1a1 (Aldh1a1) f'makrofaġi intestinali u ċelluli dendritiċi (DCs) permezz ta' GPR109a, u b'hekk ippromwovi d-divrenzjar taċ-ċelluli T f'ċelloli Treg u jinibixxu Żvilupp taċ-ċelluli Th17 (Singh et al. 2014). Barra minn hekk, għaċ-ċelloli Th17, l-aċidu valeriku mhux biss jippromwovi żieda fis-sekrezzjoni ta' IL-10 billi jimmedja t-titjib tal-glikolisi iżda jeżerċita wkoll attività inibitorja tal-HDAC biex inaqqas IL-17 espressjoni, li tgħin biex iżżomm l-omeostażi intestinali (Luu et al. 2019). Il-butirrat jattiva l-mogħdijiet STAT3 u mTOR medjati minn PR43 u jirregola l-espressjoni tal-proteina 1 tal-maturazzjoni indotta mil-limfoċiti B (Blimp-1) fiċ-ċelloli Th1, li mbagħad jippromwovi s-sekrezzjoni ta' IL-10 u jinibixxi s-sewqan infjammatorju fiċ-ċelloli Th1 ( Sun et al 2018). Kim et al. (2016) wrew li SCFAs jistgħu jżidu b'mod sinifikanti l-livelli ta 'acetyl coenzyme A u l-massa mitokondrijali fiċ-ċelluli B, imbagħad jippromwovu s-sinteżi tal-aċidu palmitiku u jżidu l-livelli ta' metaboliżmu ċellulari biex jappoġġjaw l-attivazzjoni taċ-ċelluli B u l-produzzjoni tal-antikorpi. Dan isir parzjalment permezz tal-mogħdija mTOR. SCFAs irregolaw ukoll l-espressjoni ta 'ġeni bħal Xbp1, Irf4, u Aicda biex jippromwovu d-divrenzjar taċ-ċelluli B (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) wrew li l-irbit ta 'aċetat ma' GPR43 fid-DCs huwa kritiku biex imexxi l-produzzjoni ta 'immunoglobulina A (IgA) fiċ-ċelloli B. Luu et al. (2019) sabu li l-valerat mhux biss inibixxi b'mod sinifikanti l-apoptosi taċ-ċelluli B (Breg) regolatorji, iżda wassal għal sekrezzjoni ta' IL-10 miċ-ċelluli Breg biex jeżerċita effetti anti-infjammatorji, li l-mekkaniżmu tagħhom huwa maħsub li huwa relatat ma' msaħħa. glycolysis u attivazzjoni ta 'p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK).

Metaboliti tat-triptofan

Cervantes-Barragan et al. (2017) sabu li l-batterju simbjotiku Lactobacillus juża metaboliti tat-triptofan biex jattiva AhR fiċ-ċelluli CD4+ T, li min-naħa tiegħu jirregola l-fattur ta’ traskrizzjoni ThPOK, jinduċi CD4+CD8 + T intraepitelial doppju pożittiv ċelluli biex iżommu l-omeostasi intestinali. Il-metaboliti tat-triptofan jippromwovu wkoll it-traskrizzjoni ta' IL-22 fiċ-ċelluli T permezz tal-attivazzjoni ta' AhR, u jżommu l-integrità tal-mukuża (Gasaly et al. 2021). Barra minn hekk, l-IPA jista’ jippromwovi T regolatorju tat-Tip 1 (id-divrenzjar taċ-ċelluli taċ-ċelluli, li mbagħad joħroġ livelli għoljin ta’ IL-10 (Aoki et al. 2018). L-aċidu indol-3-lattiku jinduċi effetti anti-infjammatorji billi jinibixxi l-polarizzazzjoni taċ-ċelluli Th17 proinfjammatorji b'mod li jattiva AhR (Wilck et al. 2017). Simili għal rabta ma' AhR, kynurenine jippromwovi d-divrenzjar taċ-ċelluli T maċ-ċelluli CD25+FoxP3+ T (Mezrich et al. 2010). Barra minn hekk, il-metaboliti tat-triptofan jistgħu jinduċu divrenzjar taċ-ċelluli B b'mod dipendenti fuq il-GPR35-, u b'hekk jippromwovu t-tnixxija tal-antikorpi (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

SBA

Hang et al. (2019) u Paik et al. wrew li 3- oxoLCA u isoLCA inibixxu d-differenzjazzjoni taċ-ċelluli Th17 proinfjammatorji billi jorbtu mar-riċettur orfni relatat mar-retinojdi- t(ROR t), li mbagħad inaqqas il-produzzjoni ta' IL-17a, u attenwa l-infjammazzjoni intestinali ( Paik et al 2022). L-irbit tal-isoDCA ma 'FXR fid-DCs mhux biss inaqqas il-proprjetajiet immunostimulatorji tad-DCs iżda jtejjeb il-produzzjoni taċ-ċelluli taċ-ċelluli, u b'hekk jibbilanċja r-rispons immuni (Campbell et al. 2020). L-isoalloLCA itejjeb ukoll id-divrenzjar taċ-ċelluli Treg billi jiġġenera speċi ta 'ossiġnu reattiv mitokondrijali (Hang et al. 2019). B'kuntrast, billi tistudja ġrieden ġenetikament difettużi, Song et al. (2020) sabu li l-assi tar-Riċettur tal-Vitamina D SBA huwa kritiku biex jirregola l-omeostasi ta 'ROR + Tregs fl-imsaren, iżda mhuwiex assoċjat mar-regolamentazzjoni ta' Foxp3+ Tregs. Barra minn hekk, DCA jinibixxi l-attivazzjoni ta 'NF-κB fid-DCs minn GPR131, li mbagħad jinibixxi l-espressjoni ta' ġeni proinfjammatorji, inklużi IL-1, IL-6, u TNF- (Hu et al. 2021).

Figura 1. Mikrobijota tal-musrana u metaboliti fl-immunità intrinsika. Crosstalk bejn il-flora intestinali u s-sistema immuni intrinsika jistgħu jiġu medjati minn metaboliti tal-flora kif ukoll IECs u ċelloli immuni. SCFAs jistgħu jorbtu ma 'GPCRs biex jirregolaw is-sekrezzjoni ta' sustanzi anti-infjammatorji bħal -defensins, u sustanzi infjammatorji, inkluż TNF- minn IECs u ċelloli immuni. Barra minn hekk, l-SCFAs jimmodulaw l-IECs permezz ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni multipli biex jippromwovu l-produzzjoni tas-saff tal-mukus. SBA jirregola l-espressjoni ta 'sustanzi immuni, bħal peptidi antimikrobiċi, minn makrofaġi u IECs permezz ta' rbit ma 'GPR131 u FXR. Il-metaboliti tat-triptofan jimmodulaw is-sekrezzjoni ta' sustanzi immuni bħal IL-22 minn IECs u ILC3s permezz ta' rbit ma' PXR u AhR. IECs: Ċelloli epiteljali intestinali; SCFAs: Aċidi grassi b'katina qasira; GPCRs: riċetturi akkoppjati mal-proteini G; IL: Interleukin; TNF-: Fattur tan-nekrożi tat-tumur-; SBA: Aċidi tal-bili sekondarji; FXR: Riċettur Farnesoid X; ILC3s: 3 ċelluli limfoid intrinsiċi; PXR: Riċettur Pregnane X; AhR: Riċettur ta' l-idrokarburi ta' l-Aryl.

Il-komponenti tal-flora

Minbarra l-metaboliti, il-komponenti tal-flora nnifisha huma wkoll involuti fir-regolazzjoni tal-immunità intestinali. Il-flagellin batterjali jista 'jattiva riċettur 5 li jixbah it-triq (TLR5), li jwassal għad-divrenzjar ta' limfoċiti B biex jipproduċu IgA biex jinnewtralizza l-attività tal-patoġenu u jipprevjeni l-infezzjoni (Yoo et al. 2020). Lipopolysaccharide (LPS) minn Bacteroides vulgatus jistimula t-tnixxija ta' IL-10 mill-makrofagi għal attività anti-infjammatorja (Di Lorenzo et al. 2020). Barra minn hekk, polysaccharide A (PSA) tal-Bacteroides fragilis jista 'jinduċi differenzjazzjoni taċ-ċelluli T umani f'ċelluli Tr1, li mbagħad jippromwovi l-espressjoni IL-10 biex iżżomm l-omeostażi intestinali (Arnolds et al. 2022). Exopolysaccharide (EPS) minn Bacillus subtilis jinibixxi b'mod estensiv l-attivazzjoni taċ-ċelluli T u għalhekk jirregola r-risponsi infjammatorji medjati miċ-ċelluli T (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum komponent tal-ħajt taċ-ċelluli peptidoglycan (PGN) jinduċi espressjoni TGF 1 fid-DCs permezz tal-passaġġ ERK medjat minn TLR2-, jippromwovi l-produzzjoni taċ-ċelluli Treg fl-imsaren, u s-sinjalar awtokrini TGF -Smad3 jippromwovi aktar l-espressjoni ta 'TGF (Kashiwagi et al. 2015) (Fig. 2).

Figura 2. Mikrobijota tal-musrana u metaboliti fl-immunità miksuba. Crosstalk bejn il-flora intestinali u s-sistema tal-immunità miksuba jistgħu jiġu medjati mill-flora u l-metaboliti tagħha, kif ukoll ċelluli immuni. Il-komponenti tal-flora, bħal flagellin, jistgħu jirregolaw iċ-ċelloli immuni u jippromwovu s-sekrezzjoni ta 'antikorpi, IL-10, eċċ, permezz ta' rbit ma 'TLRs. Il-metaboliti tal-flora, bħall-SCFAs, jistgħu jorbtu ma' GPCRs biex jattivaw diversi mogħdijiet ta' sinjalazzjoni li jippromwovu s-sekrezzjoni ta' sustanzi immuni bħal IL-10 u jattivaw ċelluli immuni. Il-metaboliti tat-triptofan jirregolaw ċelluli immuni bħal ċelluli B u ċelluli T billi jorbtu ma 'GPR35 u AhR, u jippromwovu s-sekrezzjoni ta' medjaturi anti-infjammatorji u antikorpi bħal IL-10. SBA jinibixxi s-sekrezzjoni ta' medjaturi infjammatorji bħal IL-6 billi jorbot ma' riċetturi bħal FXR, jippromwovi l-ġenerazzjoni taċ-ċelluli Treg, u jrażżan iċ-ċelloli Th17. TLR: Riċettur li jixbhu n-noll; IL: Interleukin; SCFAs: Aċidi grassi b'katina qasira; GPCRs: riċetturi akkoppjati mal-proteini G; SBA: Aċidi tal-bili sekondarji; FXR: Riċettur Farnesoid X; AhR: Riċettur ta' l-idrokarburi ta' l-Aryl.

Enterite kkaġunata mid-droga

Il-patofiżjoloġija tal-enterite indotta mid-droga hija pjuttost kumplessa u multifatturali, pereżempju, ċitotossiċità diretta, alterazzjonijiet fis-sintesi tal-prostaglandin, u attivazzjoni immuni intestinali (Hamdeh et al. 2021a). Billi tagħmilha ċara li l-istabbiltà tal-flora tal-musrana hija essenzjali għaż-żamma tal-omeostasi immuni intestinali, l-induzzjoni ta 'disturbi tal-flora intestinali permezz tad-drogi kisbet interess partikolari. Disturbi tal-mikrobijota tal-imsaren huma bidliet fil-kompożizzjoni u l-funzjoni tal-mikrobijota tal-musrana li għandhom effetti ta 'ħsara fuq is-saħħa tal-host permezz ta' bidliet fil-kwalità u l-kwantità tal-mikrobijota tal-musrana nnifisha, l-attività metabolika tagħha, u d-distribuzzjoni lokali (Yoo et al. 2020), bħal dawn bħala żieda fis-suxxettibilità tal-ospiti għal diversi mard immuni, infjammatorju u allerġiku tal-musrana u l-organi distali (Wang et al. 2019b). Dan huwa kkaratterizzat mill-proliferazzjoni ta 'batterji patoġeniċi, it-telf ta' symbionts, u t-telf ta 'diversità (Levy et al. 2017). Disturbi fil-mikrobijota tal-musrana u d-disregolazzjoni konsegwenti tal-immunità intestinali suppost kellhom rwol importanti fl-iżvilupp tal-enterite kkaġunata mid-droga. Sussegwentement, se jiġu diskussi separatament il-mekkaniżmi patoġeniċi li bihom il-mediċini kawżattivi komuni ta 'enterite indotta mid-droga jikkawżaw tfixkil tal-mikrobijota tal-musrana, li jwasslu għal disregolazzjoni tas-sistema immuni intestinali u ħsara konsegwenti lill-imsaren.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

Antibijotiċi

Bħala wieħed mill-aġenti kawżattivi l-aktar komuni ta 'enterite indotta mid-droga, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' ġeni ta 'reżistenza għall-antibijotiċi u l-emerġenza ta' razez reżistenti ta 'batterji kkawżati minn antibijotiċi huma tħassib kbir għas-saħħa pubblika għar-riċerkaturi (Grattagliano et al. 2018). B'mod partikolari, it-trasferiment orizzontali ta 'ġeni ta' reżistenza huwa aktar komuni fit-trattament ta 'antibijotiċi ta' spettru wiesa ', li jippredisponi batterji patoġeniċi ta' densità għolja reżistenti għall-mediċina biex jikkolonizzaw u jikbru fl-imsaren (Andremont et al. 2021), li jikkawżaw disregolazzjoni immuni u jippromwovu infjammazzjoni intestinali. Bħala wieħed mill-patoġeni reżistenti komuni fl-enterite assoċjata mal-antibijotiċi (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile jista 'jipproduċi tossini bħal TcdA u TcdB, ifixkel junctions stretti u jinduċi apoptożi fl-IECs, u jippromwovi r-rilaxx ta' medjaturi infjammatorji bħal TNF - , IL-1 , IL-6, u IL-8 minn makrofaġi u monoċiti, u jinduċu infiltrazzjoni tan-newtrofili (Chandrasekaran and Lacy 2017, Yoo et al. 2020), li jwassal għall-iżvilupp ta' kumplikazzjonijiet bħal dijarea, kolite psewdomembranuża, megacolon tossiku, u anke mewt (Srisajjakul et al. 2022).

Minbarra dak kollu ta 'hawn fuq, l-antibijotiċi jistgħu jikkawżaw ħsara infjammatorja lill-imsaren billi jikkawżaw telf ta' diversità tal-flora normali u dysbiosis. Kim et al. (2021) wrew li vancomycin naqqas l-abbundanza relattiva ta 'Bacteroidetes u Firmicutes, u żied l-abbundanza relattiva ta' Proteobacteria u Fusobacteria. Dan se jwassal għal tnaqqis fl-SCFAs, partikolarment propionate, li min-naħa tiegħu jnaqqas l-effett inibitorju fuq HDACs, jippromwovi sekrezzjoni IL-17 minn ċelluli δ T, u jmexxi l-proċess infjammatorju (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) sabu li l-ampicillin inaqqas il-livell ta 'sekrezzjoni ta' IL-22 fl-ILCs tal-ġrieden billi tfixkel il-mikrobijota, u mbagħad tnaqqas l-espressjoni RegIII u l-funzjoni tal-barriera intestinali indebolita. Studju ieħor evalwa l-mikrobijota tal-imsaren ta 'adulti b'intervent ta' 1-ġimgħa amoxicillin-clavulanic acid u sab żieda sinifikanti fl-abbundanza ta 'Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), li ppromwoviet livelli elevati ta' LPS u butirrat, li kkaġuna żieda Is-sekrezzjoni ta' IL-6 u IL-1 u l-ħsara IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), li jwasslu għal avvenimenti ta' defekazzjoni bħal dijarea (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) wrew li in vitro kienet tinvolvi ko-kultura ta' ċelluli mononukleari tal-lamina propria intestinali tal-bniedem u kloni taċ-ċelluli iNKT minn pazjenti b'mard infjammatorju tal-musrana b'ilma tal-ħmieġ sterili trattat minn qabel (FW) ta' vancomycin urew Th1/Th17 distort f'CD4 + Popolazzjonijiet taċ-ċelluli T; min-naħa l-oħra, metronidazole ikkawża l-polarizzazzjoni taċ-ċelloli iNKT lejn il-produzzjoni ta 'IL10. Fl-aħħar ikkonkludew li diversi trattamenti antibijotiċi jistgħu jaffettwaw il-kapaċità tal-mikrobijota tal-musrana li tikkontrolla l-infjammazzjoni intestinali billi tbiddel l-istruttura tal-komunità mikrobjali u l-metaboliti tal-mikrobijota. Metronidazole jikkawża tnaqqis fil-Bacteroidetes u jnaqqas il-livelli ta 'aċetat u butyrate, li mbagħad iwassal għal espressjoni mnaqqsa ta' Muc2, fattur trefoil intestinali 3 (TFF3), u molekula simili tar-reżistin (Relm) fiċ-ċelluli goblet, li tikkawża tnaqqija tas-saff ta 'ġewwa tal-mukus. u tfixkel il-funzjoni tal-barriera intestinali (Wlodarska et al. 2011). Streptomycin jista 'jżid it-tensjoni infjammatorja tal-mukuża (Litvak et al. 2018) billi jnaqqas l-abbundanza ta' Firmicutes u jnaqqas il-produzzjoni tal-prodott tal-fermentazzjoni biex jinibixxi s-sinjalar tar-riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome (PPAR- ) (Byndloss et al. 2017), ifixkel l-ipoksja epiteljali, u jnaqqas Treg numri taċ-ċelloli. Barra minn hekk, żieda fl-ossiġenazzjoni epiteljali tippromwovi s-sekrezzjoni ta 'molekuli immuni bħal speċi ta' ossiġnu reattivi jew nitrati, li jeżerċitaw stress ossidattiv fuq il-flora u saħansitra jintużaw minn patoġeni speċifiċi biex jikkolonizzaw (Reese et al. 2018) u jaggravaw l-iżvilupp ta 'indutt mid-droga. enterite.

NSAIDs

Bħala waħda mill-mediċini l-aktar użati fil-klinika, l-NSAIDs jistgħu jikkawżaw firxa ta 'effetti avversi gastrointestinali, inklużi fsada, ulċerazzjoni u perforazzjoni (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). F'dawn l-aħħar snin, bosta studji wrew li l-flora intestinali għandha rwol importanti fil-proċess (Maseda u Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) wera li d-diclofenac jaggrava l-infjammazzjoni billi jippromwovi l-irbit tal-PGN u l-aċidu lipoteichoic ma’ TLR-2 permezz ta’ batterji gram-pożittivi li jimmodulaw, li jattiva s-sinjalar NF-κB dipendenti MyD88-u jirrilaxxa TNF- u IL{{ 9}}. Barra minn hekk, diclofenac inaqqas b'mod sinifikanti Lactobacillus u jnaqqas l-espressjoni ta 'occludin, li jfixkel l-effett protettiv tal-barriera intestinali (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indomethacin imexxi enterokolite indotta mid-droga billi jinduċi t-tkabbir żejjed ta' batterji gram-negattivi, jippromwovi l-irbit ta' LPS ma' TLR4 biex jattiva proteina 3 tar-riċettur li jixbhu nod (NLRP3), li twassal għar-rilaxx ta' ċitokini proinfjammatorji bħal TNF- u IL{{19} } , u jinduċi infiltrazzjoni tan-newtrofili (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) sabu li indomethacin jista 'jikkawża żieda f'Bacteroides, Akkermansia, u Parasutterella, u tnaqqis f'Turicibacter u Porphyromonadaceae, li dgħajfet ir-reżistenza għall-kolonizzazzjoni għal batterji patoġeniċi bħal C. difficile, u b'hekk aggrava l-iżbilanċ fl-omeostasi intestinali. Billi jinduċi t-tnaqqis f'Clostridiales, indomethacin jista 'jikkawża sekrezzjoni mnaqqsa ta' livelli ta 'aċidu butiriku, muċina fekali, u IgA, li mbagħad ifixklu l-funzjoni tal-barriera intestinali (Kawashima et al. 2020). Dawn l-SCFAs bħall-aċidu aċetiku u l-aċidu butiriku probabbilment ġew prodotti fil-proċedura ta 'ordni Clostridiales bħala batterji tajbin fl-imsaren li jkissru saccharides reżistenti għad-diġestjoni. Barra minn hekk, indomethacin jista 'jikkawża proliferazzjoni eċċessiva ta' enterococci, li inixxu - glucuronidase (GUS) u b'hekk jippromwovu l-proċess ta 'metaboliti indomethacin modifikati b'mod epatiku, iżidu l-espożizzjoni tad-droga fil-mukoża intestinali, u jaggravaw il-ħsara infjammatorja (Mayo et al. 2016, Wang et al. 2021b).

MMF

Bħala mediċina immunosoppressiva, MMF tintuża ħafna fit-trapjanti tal-mudullun u ta 'organi solidi, u diversi mard awtoimmuni (Farooqi et al. 2020). Id-dejta tissuġġerixxi li pazjenti fuq MMF jistgħu juru stitikezza (38%), dijarea (45%), u kolite (9%) (Farooqi et al. 2020). Għalkemm il-mekkaniżmi sottostanti ma ġewx spjegati, studji sabu li l-enterotossiċità tal-MMF teħtieġ li l-mikrobijota tal-musrana tibda u żżommha (Flannigan et al. 2018). MMF jikkawża tnaqqis fl-abbundanza ta 'Bacteroidetes u Firmicutes (Jardou et al. 2021), li mbagħad inaqqas il-produzzjoni ta' SCFAs, inaqqas l-effett inibitorju fuq HDACs, iżid l-espressjoni ta 'IL-6 u IL{{8 }} f'makrofaġi lokali u DCs, jippromwovi proċessi infjammatorji, u ħsara fit-tessuti, li jikkawżaw kumplikazzjonijiet bħal telf ta 'piż, dijarea u kolite (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Barra minn hekk, MMF jista 'jkun involut fl-arrikkiment tal-ġeni għall-bijosintesi LPS (Flannigan et al. 2018). Livelli miżjuda ta' LPS intestinali mhux biss jattivaw TLR4 biex itejbu l-attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar NF-κB u jippromwovu s-sekrezzjoni ta' TNF- u IL-1 (O'Mahony et al. 2022), iżda wkoll ifixklu junctions stretti jew iżidu l-permeabilità epiteljali intestinali , li tikkomprometti l-funzjoni tal-barriera tal-mukuża (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) sabu li l-MMF ippromwova b'mod selettiv l-arrikkiment tal-batterji li jesprimu l-ġeni GUS fl-imsaren tal-ġurdien (Zhang et al. 2021). B'kuntrast, GUS jirriġenera l-aċidu mikofenoliku (MPA) billi jaqsam il-metabolit MMF mycophenolic acid glucuronide (MPAG), u b'hekk itawwal il-half-life tal-MPA u jżid l-espożizzjoni intestinali tal-MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). L-MPA jista 'jinibixxi l-assorbiment tal-fluwidu intestinali jinterrompi r-replikazzjoni taċ-ċelluli epiteljali, u jista' saħansitra jfixkel il-funzjoni ġenerali tal-barriera intestinali billi jfixkel il-funzjoni ta 'junction stretta u jinduċi apoptożi taċ-ċelluli massiva, u b'hekk jinduċi infjammazzjoni intestinali (Bentata 2020).

Inibitur tal-pompa tal-protoni (PPI)

Is-sigurtà tal-PPIs, li huma applikati b'mod komuni għat-trattament ta 'disturbi relatati mal-aċidu gastriku, reċentement ġiet dubitata. Minkejja li ntużaw biex itaffu l-effetti sekondarji gastrointestinali kkawżati minn NSAIDs, instab li l-PPIs jaggravaw il-ħsara intestinali indotta minn NSAID (Grattagliano et al. 2018). Huwa ipotetizzat li dan huwa relatat ma 'tnaqqis fil-produzzjoni ta' metaboliti indol minħabba l-abbundanza mnaqqsa ta 'Lactobacillus johnsonii ikkawżata minn PPI, u b'hekk tnaqqas is-sekrezzjoni ta' IL-22 u peptidi antimikrobiċi (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Barra minn hekk, studju minn Yuji et al. stabbilixxa li l-użu kroniku ta 'PPIs jista' jippromwovi tkabbir żejjed ta 'batterji intestinali żgħar (SIBO) (Naito et al. 2018). L-effett inibitorju tal-PPIs fuq is-sekrezzjoni tal-aċidu gastriku jwassal għal telf tal-barriera tad-difiża tal-aċidu gastriku, li jippermetti tkabbir żejjed ta 'Streptococcus, Escherichia coli u Klebsiella, fost oħrajn. Dan imbagħad jippromwovi livelli elevati ta 'komponenti batteriċi u metaboliti bħal PGN, flagellin, u ammonja (Bruno et al. 2019). PGN juża nucleotide-binding oligomerization domain (NOD) biex jattiva l-mogħdijiet NF-κB, MAPK, u caspase-1, iżid l-espressjoni ta' IL{-1 , TNF- , IL-6, IL -12p40, u IL-8, u jippromwovu r-reklutaġġ immuni ta' ċelluli bħal DCs, newtrofili, u monoċiti, u jmexxu l-proċess infjammatorju (Potrykus et al. 2021). Żieda fil-flaġellin jattiva żżejjed TLR5 u jinduċi l-espressjoni ta 'medjaturi proinfjammatorji bħal MCP-1 u fattur li jistimula l-kolonji tal-granuloċiti (G-CSF), li mbagħad jikkawża ħsara infjammatorja (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). L-effetti ta 'hawn fuq flimkien iwasslu għall-iżvilupp ta' sintomi bħal telf ta 'piż, dijarea u assorbiment ħażin (Rizzatti et al. 2017).

L-istudju sab ukoll li pazjenti fuq użu fit-tul tal-PPI kienu f'riskju akbar ta 'infezzjoni b'batterji patoġeniċi bħal C. difficile u E. coli tad-dijarea (Bruno et al. 2019), li fihom il-mikrobijota tal-musrana għandha rwol importanti (Imhann et al 2016). Huwa ipotetizzat li jkun assoċjat ma 'tnaqqis fl-SCFAs u żieda fl-LPS ikkawżata mill-espansjoni ta' Proteobacteria indotta minn PPI, li min-naħa tagħha tikkawża s-sekrezzjoni ta 'ċitokini bħal TNF- u IL-1, li jwasslu għall-formazzjoni u manutenzjoni ta 'ambjent infjammatorju (Rizzatti et al. 2017). Barra minn hekk, il-proliferazzjoni ta 'Aerotolerant anaerobe tfixkel l-ipoksja epiteljali u tinterferixxi mas-sinjalar HIF flimkien ma' TNF- u IL-1 , li twassal għal produzzjoni mnaqqsa ta 'mukus u disfunzjoni tal-barriera, u tfixkel l-omeostażi intestinali (Yoon and Yoon 2018, Malkov et al. 2021). Barra minn hekk, studju minn Wauters et al. (2021) sabu assoċjazzjoni bejn iż-żieda ta 'Streptococcus ikkawżata minn trattament ta' PPI fit-tul u infiltrazzjoni ta 'eosinophil fid-duwodenu, li kkawża aktar dispepsja u effetti avversi oħra.

Drogi oħra

Minbarra d-drogi koperti hawn fuq, ħafna mediċini oħra jistgħu jikkawżaw enterite kkaġunata mid-droga. Cyclophosphamide jista 'jimmodula bidliet fil-mikrobijota tal-musrana, inaqqas b'mod sinifikanti l-livelli ta' SCFAs, jippromwovi produzzjoni massiva ta 'speċi reattivi ta' ossiġnu minn ċelloli epiteljali (Yang et al. 2016), u jirregola l-livelli ta 'mRNA ta' CLDN1 u zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), li jista 'jfixkel il-funzjoni tal-barriera intestinali. Disturbi tal-mikrobijota tal-musrana indotti minn Irinotecan ikkawżaw produzzjoni indebolita ta 'BAs u SCFAs (Yue et al. 2021), li naqqas l-espressjoni CLDN1 (Wang et al. 2019c), inibixxi l-proliferazzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelloli staminali intestinali (Lee et al. 2018), u kkawża li l-produzzjoni ta 'H2S tfixkel il-barriera epiteljali (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) wrew li 5-fluorouracil iqajjem infjammazzjoni tal-mukuża intestinali billi jippromwovi l-espansjoni u l-kolonizzazzjoni ta 'Enterobacteriaceae, li jżid il-livelli ta' LPS biex jattiva TLR4, jirregola l-espressjoni tal-mRNA ta 'TNF, u jinduċi reklutaġġ ta' lewkoċiti (Zhao et al. 2022). Barra minn hekk, Enterobacteriaceae jistgħu jimmodulaw il-livelli ta 'corticosterone bażali li jiċċirkolaw biex jaggravaw ir-rispons tal-ospitant għal stimuli infjammatorji (Menezes-Garcia et al. 2020). Bidliet fir-regolamentazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana tar-risponsi immuni kkawżati minn mediċini użati b'mod komuni huma miġbura fil-qosor kif ġej (Tabella 1).

Modulazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana fuq l-immunità intestinali applikata għall-enterite indotta mid-droga

Ir-rwol tal-mikrobijota tal-musrana u l-immunità intestinali fl-iżvilupp ta 'enterite indotta mid-droga huwa inkontestabbli u jipprovdi ideat ġodda għal għodod dijanjostiċi u approċċi terapewtiċi għall-enterite indotta mid-droga, li għadhom defiċjenti.

Potenzjal dijanjostiku

Bħala bijomarkatur emerġenti, vesicles extraċellulari batterjali (BEVs) fihom mudelli molekulari assoċjati mal-patoġenu, bħal PGN u LPS (Stott et al. 2021), li jistgħu jkunu involuti fl-iżvilupp ta 'mard multipli billi jinfluwenzaw is-sinjalar immuni tal-ospitanti (Yang et al. . 2022). Ibbażat fuq analiżi metaġenomika u metabolomika, ir-riċerkaturi sabu li l-istatus tal-mikrobijota tal-musrana u l-livell ta 'sekrezzjoni ta' metabolit relatat jistgħu jiġu evalwati minn BEV, u għalhekk jevalwaw indirettament il-funzjoni immuni tal-organiżmu (Kim et al. 2020). Studju minn Tulkens et al. (2020) sabu li d-densità tal-plażma BEV kienet ogħla f'pazjenti b'enterite meta mqabbla ma 'suġġetti b'saħħithom, li tirrifletti attività LPS aktar b'saħħitha, u kienet assoċjata ma' espressjoni regolata 'l fuq ta' medjaturi proinfjammatorji bħal IL-6, IL{-8, u MCP-1. Għalhekk, BEV għandu l-potenzjal bħala għodda dijanjostika u ta 'valutazzjoni għall-enterite kkaġunata mid-droga.

Approċċi terapewtiċi

It-trapjant tal-mikrobijota jista 'jintuża biex jottimizza l-kompożizzjoni u l-funzjoni tal-kolonji billi jittrasferixxi mikrobijota intestinali minn donaturi b'saħħithom, jirrestawra l-omeostażi tal-mikrobijota tal-musrana tal-pazjent, u b'hekk itaffi d-disregolazzjoni immuni u jtejjeb is-sintomi (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . It-trapjant tal-mikrobijota tal-ippurgar (FMT) jista 'jtaffi l-upregulation tal-IL-1 u l-espressjoni ta' TNF indotta mill-mogħdija tas-sinjalar TLRs/MyD88/NF-κB ta' 5-fluorouracil u oxaliplatin u itaffu sintomi bħal dijarea (Chang et al. 2020). FMT jista 'wkoll iżid l-integrità tal-barriera epiteljali billi jirrestawra l-livell ta' SCFAs u jippromwovi l-espressjoni ta 'junctions stretti (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) wera li t-trapjant tal-mikrobijota intestinali żgħira kkawża żieda sinifikanti f'Lactobacillus spp. meta mqabbel ma' ġrieden mhux ittrattati, li jwassal għal tnaqqis fl-IFN- , TNF- , u IL-1 , u żieda sinifikanti fl-IL-4. Għalhekk, it-trapjant tal-mikrobijota huwa mistenni li jkun waħda mill-għażliet sikuri għal kura effettiva tal-enterite indotta mid-droga, sakemm tiġi ġġenerata aktar evidenza affidabbli. Il-probijotiċi huma mikro-organiżmi ħajjin li jeżerċitaw effetti ta 'benefiċċju fuq l-ospitanti billi jimmodulaw il-flora intestinali u jtaffu d-disturbi tal-mikrobijota tal-musrana (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) wera li l-varjetà rhamnosus ta 'Lactobacillus casei mhux biss reġġa' lura d-disturbi tal-mikrobijota tal-musrana iżda wkoll inibixxi l-attività NF-κB, u b'hekk attenwat ir-regolazzjoni 'l fuq indotta mid-droga ta' TNF- u IL-6. Lactobacillus casei u Lactobacillus paracasei jinibixxu l-produzzjoni eċċessiva ta 'speċi ta' ossiġnu reattivi u ċitokini proinfjammatorji minn makrofaġi, iżidu l-attività antimikrobika intestinali, u jtejbu l-barriera epiteljali intestinali (Monteros et al. 2021). Il-kombinazzjoni ta 'Bifidobacterium longum u lactoferrin inibbet l-infjammazzjoni intestinali billi timmodula l-mogħdija TLRs/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Fil-qosor, il-probijotiċi se jkunu wkoll post sħun fit-trattament tal-enterite indotta mid-droga.

Hekk kif l-esplorazzjoni mxiet, ir-riċerkaturi skoprew li l-estratti tal-ħxejjex jistgħu wkoll ikollhom rwol fl-enterite indotta mid-droga billi jimmodulaw il-flora intestinali. Qu et al. (2021) sabet li ġinseng iffermentat naqqas il-livelli ta 'espressjoni ta' TLR4 u NF-κB billi rrestawra l-abbundanza tal-flora intestinali biex itaffi s-sintomi tal-kolite fil-firien b'dijarea assoċjata ma 'antibijotiċi. Schisandra chinensis polysaccharides jinduċu żieda fil-Blautia u Lachnospiraceae, u tnaqqis fl-Erysipelatoclostridium u Ruminococcus, li jippromwovu s-sekrezzjoni ta 'SCFAs, li min-naħa tagħhom inibixxu t-tnixxija medjata mill-mogħdija NF-κB ta' IL-8 u TNF-, u ttaffi l- sintomi ta 'enterite indotta minn antibijotiċi (Qi et al. 2019). Flavonoids totali ta 'Glycyrrhiza uralensis taffew it-telf ta' piż indott minn irinotecan u t-tqassir tal-kolon billi jimmodulaw il-flora intestinali u rregolaw 'l isfel il-livelli ta' espressjoni ta 'TNF-, IL-1, u IL{-6 (Yue et al. 2021) . Għalhekk, l-applikazzjoni tal-mediċina tal-ħxejjex hija mistennija li tkun id-direzzjoni futura tat-trattament tal-enterokolite indotta mid-droga. Għalkemm intefaq ħafna spazju hawn fuq biex jiddeskrivi l-induzzjoni ta 'infjammazzjoni intestinali mid-drogi, huwa innegabbli li xi mediċini jistgħu jkunu parti mill-istrateġija tat-trattament. Ir-riċerkaturi sabu li stachyose jippromwovi l-proliferazzjoni ta’ Lactobacillus u Akkermansia, li min-naħa tagħhom tikkawża t-tnaqqis ta’ IL-6, IL{-10, IL-17a, u TNF-, u jtejjeb l-infjammazzjoni intestinali ( Hu et al 2020b). L-irbit tal-vitamina D mar-riċetturi tal-vitamina D tal-kolon iżid l-abbundanza ta 'batterji ta' benefiċċju u jinibixxi l-attività NF-κB stimulata mill-batterja, u tnaqqas l-infjammazzjoni intestinali (Battistini et al. 2020).

Id-dieta tista 'wkoll tikkontrolla l-flora tal-musrana biex tirregola l-infjammazzjoni intestinali. Id-dieta Mediterranja tirregola l-produzzjoni ta 'metaboliti bħal SCFAs u SBA billi żżid l-abbundanza ta' Faecalibacterium prausnitzii u Eubacterium, imbagħad tippromwovi l-livell ta 'żieda tal-fattur anti-infjammatorju IL-10 u l-livell ta' fatturi proinfjammatorji bħal C-reattiv proteina, IL-2, u IL-17 jonqsu (Ghosh et al. 2020). Bħala konklużjoni, ir-riċerkaturi jeħtieġu aktar esplorazzjoni u ġeneralizzazzjoni biex jipprovdu strateġiji ġodda għall-applikazzjoni klinika (Tabella 2).

Tabella 1. Disturbi fil-mikrobijota tal-musrana u bidliet korrispondenti fir-rispons immuni kkawżati minn mediċini użati b'mod komuni.

Tabella 1. Tkompli

Tabella 2. Approċċi terapewtiċi għal enterite kkaġunata mid-droga billi jimmodulaw ir-rispons immuni permezz tar-regolazzjoni tal-mikrobijota intestinali

Konklużjonijiet u perspettivi

Id-drogi jikkontribwixxu għall-iżvilupp tal-enterite billi jinduċu disturbi fil-mikrobijota u l-metaboliti tal-musrana, li jikkawżaw is-sekrezzjoni ta 'medjaturi proinfjammatorji, infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji, u ħsara lill-barriera intestinali. Ir-riċerka tkompli ttejjeb il-fehim tagħna tal-marda, u tipprovdi strateġiji dijanjostiċi u terapewtiċi ġodda. Madankollu, mistoqsijiet abbundanti rilevanti ħafna iżda mhux solvuti jibqgħu: ħafna mekkaniżmi għad iridu jiġu eluċidati fil-proċess ta 'disregolazzjoni immuni kkawżata minn diżordni tal-flora intestinali u l-metaboliti kkaġunati mid-droga. Minħabba d-differenzi fis-sistema immuni, l-iżvilupp ta 'mudelli umanizzati biex jissostitwixxu mudelli ta' annimali b'riċerka bażika limitata se jikkontribwixxi għall-progress f'dan il-qasam (Yoo et al. 2020). Bijomarkaturi personalizzati bbażati fuq l-ispeċifiċità tal-flora tal-musrana jistgħu jgħinu biex jidentifikaw individwi f'riskju u għalhekk jiggwidaw l-użu kliniku tad-droga. Pereżempju, it-tip u d-doża tal-mediċini jistgħu jiġu determinati abbażi tat-tolleranza tal-pazjent għall-esponiment tad-droga, aktar milli aderenza ġenerali mal-linji gwida kliniċi u firxiet medji madwar il-popolazzjoni. Barra minn hekk, il-valutazzjoni tas-suxxettibilità probijotika tista 'tgħin ukoll biex tfassal korsijiet ta' trattament individwalizzati u ttejjeb l-effettività tal-impjantazzjoni. Bħala konklużjoni, ir-riċerka dwar il-mikrobijota tal-musrana u l-metaboliti fl-immunità intestinali għandha wegħda kbira fl-enterite indotta mid-droga. Madankollu, l-istudji eżistenti għadhom ma jissodisfawx il-ħtiġijiet kliniċi u għadha meħtieġa aktar esplorazzjoni.

Referenzi

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. L-attivazzjoni ta' TLR-7 ittejjeb ir-reżistenza għall-kolonizzazzjoni medjata mill-IL-22-kontra enterococcus reżistenti għal vancomycin. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Il-metaboliti indoli derivati ​​mill-mikrobijota jippromwovu l-omeostażi intestinali tal-bniedem u tal-marieni permezz tar-regolazzjoni tar-riċetturi tal-interleukin-10. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Spare u tiswija tal-mikrobijota tal-musrana minn dysbiosis indotta mill-antibijotiċi: l-aktar avvanzata. Skoperta tad-Droga Illum 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indole-3-aċidu piruviku, attivatur tar-riċettur ta' l-idrokarburi aril, irażżan il-kolite sperimentali fil-ġrieden. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Tfixkil tal-ġeni li jikkodifikaw polisakkaridi kapsulari zwitterioniċi putattivi ta 'Bacteroides intestinali diversi jnaqqas l-induzzjoni ta' fatturi anti-infjammatorji ospitanti. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub qabel l-istampar. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Il-mikrobijoma tal-imsaren fit-trapjant ta 'organi solidi. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. Il-Vitamina D timmodula l-mikrobijota intestinali f'mard infjammatorju tal-musrana. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: l-aħħar mediċini immunosoppressivi moderni u qawwija fit-trapjant tal-kliewi għall-adulti: x'għandna nkunu nafu dwarhom? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Ir-riċettur tal-aċidu tal-bili GPBAR1 jirregola l-fenotip M1/M2 tal-makrofaġi intestinali u l-attivazzjoni ta 'GPBAR1 issalva l-ġrieden mill-kolite murina. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Triggers ta' kolite indotta mill-mediċina suspettata istoloġikament. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Inibituri tal-pompa tal-protoni u dysbiosis: għarfien attwali u aspetti li għandhom jiġu ċċarati. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Is-sinjalar PPAR-gamma attivat mill-mikrobijota jinibixxi l-espansjoni diżbijotika ta 'Enterobacteriaceae. Xjenza 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Il-metaboliżmu batterjali tal-aċidi tal-bili jippromwovi l-ġenerazzjoni ta 'ċelluli T regolatorji periferali. Natura 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Lactobacillus reuteri jinduċi ċelluli T CD4(+)CD8alphaalpha(+) intraepiteliali tal-musrana. Xjenza 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Ir-rwol tat-tossini fl-infezzjoni Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. It-trapjant tal-mikrobijota tal-ippurgar jipprevjeni korriment intestinali, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' riċetturi li jixbħu n-nollijiet, u tossiċità indotta minn 5- fluorouracil/oxaliplatin fil-kanċer tal-kolorektum. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Il-probijotiku tal-varjetà Lactobacillus casei rhamnosus jattenwa b'mod preventiv il-ħsara intestinali kkaġunata minn 5-fluorouracil/oxaliplatin f'mudell ta' kanċer tal-kolorektum sinġeniku. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Berberine ittejjeb il-ħsara intestinali indotta minn mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi bit-tiswija tas-sistema nervuża enterika. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Gastrite eosinofilika/gastroenterite. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Effikaċja tal-mediċina komplementari għal korrimenti intestinali żgħar ikkaġunati minn mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi: reviżjoni narrattiva. Medicine (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Patofiżjoloġija ta 'leżjonijiet intestinali assoċjati ma' NSAID fil-far: batterji luminali u infjammazzjoni tal-mukuża bħala miri għall-prevenzjoni. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Tqabbil tal-istruttura Bacteroides vulgatus LPS mal-effetti immunomodulatorji tagħha fuq mudelli ċellulari tal-Bniedem.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Barriera intestinali fis-saħħa tal-bniedem u l-mard. Int J Environ Res Public Health 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Riċettur nukleari tal-aċidu tal-bili FXR u mard tas-sistema diġestiva. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. L-aċidi grassi ta' katina qasira derivati ​​mill-mikrobijota tal-imsaren jirregolaw il-produzzjoni ta' IL-17 miċ-ċelluli T gamma delta intestinali tal-ġurdien u tal-bniedem. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Kolite indotta minn mycophenolate: rapport ta 'każ b'reviżjoni ffukata tal-letteratura. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. Mikrobijota intatta hija meħtieġa għat-tossiċità gastrointestinali tal-immunosoppressant mycophenolate mofetil. J Trapjant tal-Pulmun tal-Qalb 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Rwol tar-riċetturi attivati ​​mill-proteinażi 1 u 2 f'enteropatija ta 'mediċina anti-infjammatorja mhux sterojdi. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Effetti protettivi tal-kombinazzjoni bifidobacterium longum flimkien ma 'lactoferrin kontra enteropatija indotta minn NSAID. Nutrizzjoni 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Reżistenza għall-antibijotiċi. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Impatt tal-metaboliti batteriċi fuq il-funzjoni tal-barriera tal-imsaren u l-immunità tal-host: fokus fuq il-metaboliżmu tal-batterja u r-rilevanza tiegħu għall-infjammazzjoni intestinali. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Il-batterji li jipproduċu l-butirat supplimentati in vitro mal-mikrobijota tal-pazjent tal-marda ta 'Crohn żiedu l-produzzjoni tal-butirat u tejbu l-integrità tal-barriera epiteljali intestinali. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. L-intervent tad-dieta Mediterranja jibdel il-mikrobijoma tal-imsaren fl-anzjani u jnaqqas il-fraġilità u jtejjeb l-istat tas-saħħa: l-intervent tad-dieta NU-AGE 1-sena f'ħames pajjiżi Ewropej. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Enterokolite indotta mid-droga: prevenzjoni u ġestjoni fil-kura primarja. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probijotiċi għall-prevenzjoni tad-dijarea assoċjata mal-antibijotiċi pedjatriċi. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Aġent immunomodulatorju qawwi ta' flagellin batterjali. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Kolite indotta mid-droga. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Artiklu ta 'reviżjoni: korriment fil-musrana ż-żgħira kkaġunat mid-droga. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Il-metaboliti tal-aċidu tal-bili jikkontrollaw id-divrenzjar taċ-ċelluli TH17 u Treg. Natura 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Terapija doppja kontra l-plejtlits ma taffettwax l-inċidenza ta 'dożi baxxi indotti mill-aspirina ħsara mukoża intestinali żgħar f'pazjenti wara intervent koronarju perkutanju għal stenosi koronarja: studju multiċentriku cross-sectional. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Aċidi grassi ta 'katina qasira u l-assoċjazzjoni tagħhom ma' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni fl-infjammazzjoni, glukożju, u metaboliżmu tal-lipidi. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. Stachyose jimmodula l-mikrobijota tal-musrana u ttaffi l-kolite akuta indotta mis-sodju tad-dextran sulfate fil-ġrieden. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Mekkaniżmi ta 'attivazzjoni inflammasome NLRP3 u r-rwol tiegħu fl-enteropatija indotta minn NSAID. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Il-kontribut tal-metaboliti batteriċi tal-imsaren fil-mogħdija tas-sinjalar immuni tal-bniedem ta 'mard li ma jitteħidx. Mikrobi tal-Imsaren 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. L-aċidi tal-bili sekondarji medjati mill-mikrobijota tal-musrana jirregolaw iċ-ċelloli dendritiċi biex inaqqsu l-uveite awtoimmuni permezz tas-sinjalar TGR5. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. L-inibituri tal-pompa tal-protoni jaffettwaw il-mikrobijoma tal-musrana. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Alterazzjoni tal-mikrobijoma tal-musrana f'enteropatija indotta minn mycophenolate: impatti fuq il-profil ta 'aċidi grassi ta' katina qasira f'mudell tal-ġrieden. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.