Ir-Rwol Ta' Esm-1 fil-Mard Dijabetiku tal-Kliewi: Aktar Minn Sempliċement Bijomarkatur
Aug 30, 2023
Mard dijabetiku tal-kliewi(DKD), jewnefropatija dijabetika, hija amard debilitantidehru f'40% tal-pazjenti li għandhom id-dijabete (1). Hija epidemija globali u hija l-aktar kawża komuni ta' CKD u ESKD li tfaċċa ġdida.DKDhija marda kumplessa u multiformi, b'diversi koinċidenza strutturali, fiżjoloġika, emodinamika, uflkomponenti ammatorji, li kollha jirriżultaw fi tnaqqis progressiv fil-GFR, stat immunokompromess, u riskju akbar ta’mard kardjovaskulari. Madankollu, minkejja s-sinifikat ta 'danproċess tal-mard, sa ftit ilu l-istandard ta 'kura biex inaqqas il-progressjoni tiegħu kien essenzjalment limitat għall-kontroll ta' l-ipergliċemija, flimkien mat-trattament ta 'pressjoni għolja bl-użu ta' inibituri ta 'enżimi li jikkonvertu angiotensin tollerati b'mod massimu jew imblokkaturi tar-riċetturi ta' angiotensin. Għalkemm din l-istrateġija hija effettiva, il-prevalenza ġenerali ta 'DKD baqgħet relattivament kostanti matul l-aħħar tliet deċennji (minkejja l-progress fit-trattament ta' kumplikazzjonijiet dijabetiċi b'mod ġenerali), u ċ-ċansijiet li tispiċċa bl-ESKD jibqgħu għoljin b'mod inaċċettabbli (2,3). Konsegwentement, kien hemm ħafna sforz biex jiġu identifikati l-mekkaniżmi sottostanti li jikkontribwixxu għall-progressjoni tad-DKD, bil-għan li jiġu żviluppati strateġiji terapewtiċi ġodda. Studji bħal dawn wasslu għaż-żieda ta 'mediċini ġodda, bħal inibituri tal-kotrasportaturi tas-sodju-glukożju-2 u antagonisti selettivi tar-riċetturi mineralokortikojdi mhux sterojdi mal-armament terapewtiku tagħna. Aġenti oħra (e.g., imblokkaturi tal-endothelin, agonisti Nrf2, eċċ.) ġew investigati wkoll, iżda bi gradi differenti ta 'suċċess. Huwa ċar, madankollu, li l-approċċi terapewtiċi attwali tagħna mhumiex universalment jew kompletament effettivi, u lanqas nieqsa minn effetti negattivi. Għalhekk, l-insegwiment biex jinkixfu mekkaniżmi ġodda u miri terapewtiċi tkompli. F'din il-ħarġa ta'Kilwa360, Zhenget al. (4) teżamina jekk speċi endoteljaliFifiċ molekula I (Esm-1), jew Endocan, hija waħda minn dawn il-mira potenzjali (Figura 1).
IKKLIKKJA HAWN BIEX JIKSBU CISTANCHE GĦAL TRATTAMENTI CKD
Esm-1 huwa proteoglikan solubbli ta' 50 kD imnixxi minn ċelluli endoteljali vaskulari ta' diversi organi u huwa preżenti f'livelli baxxi fis-serum ta' suġġetti b'saħħithom. Il-livelli tiegħu huma ogħla fil-kliewi, l-aktar fil-glomeruli, u jqajmu l-possibbiltà li jista' jkollu rwol partikolarment importanti fil-modulazzjoni tal-funzjoni glomerulari, u konsegwentement tal-kliewi u l-ħsara (5). Għalkemm l-Esm-1 normalment jiġi espress f'livelli baxxi taħt kundizzjonijiet bażali, huwa rregolat b'ħafna ċitokini proinfjammatorji, inklużi IL-1b u TNF-a, u mbagħad imexxi l-estravasazzjoni tal-lewkoċiti permezz ta' interazzjonijiet ma' ICAM{ {6}} u VCAM-1 (6). Għalhekk, mhuwiex sorprendenti li l-livelli tiegħu huma elevati f'kundizzjonijiet ikkaratterizzati minn infjammazzjoni inklużi disturbi tal-kliewi u kardjovaskulari bħal pressjoni għolja, CKD, poliċistiċi.mard tal-kliewi, utrapjant tal-kliewirifjut. Fil-fatt, Yilmaz et al. irrapporta li livelli ogħla ta' Esm fis-serum-1 jinstabu fi stadji avvanzati ta' CKD mill-kawżi kollha u huma assoċjati ma' riskju akbar ta' mewt kardjovaskulari f'pazjenti b'CKD. Il-konċentrazzjonijiet ta' Esm-1 ikkorrelataw b'mod pożittiv mal-istadju CKD u negattivament mal-eGFR (7). Din il-korrelazzjoni ġiet irrappurtata wkoll f'riċevituri ta'trapjanti tal-kliewibi gradi varji ta’ insuffiċjenza tat-tilqim renali (8). Għandu jiġi nnutat, madankollu, li għalkemm dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-ESM-1 jista 'jkun markatur utli fis-CKD, dawn joffru ftit għarfien dwar il-kontribut tiegħu għall-patobjoloġija tal-proċess tal-marda jew il-mekkaniżmi li bihom jaġixxi.
Għalkemm il-preponderanza tal-istudji tissuġġerixxi rwol għall-Esm-1, tal-inqas bħala bijomarkatur tas-CKD, ir-rwol tiegħu fid-DKD huwa ħafna inqas ċar. Esm-1 jiżdied fil-plażma ta' pazjenti bid-dijabete tat-tip 2, partikolarment dawk b'gliċemija kkontrollata ħażin, huwa fattur ta' riskju indipendenti għal disfunzjoni endoteljali, u ġie rrappurtat li jikkorrelata mal-albuminurja (9,10). Barra minn hekk, l-aderenza mal-linji gwida tal-Assoċjazzjoni Amerikana tad-Dijabete naqqset l-albuminurja u l-livelli ta' Esm-1 (10). Madankollu, b'differenza fl-oħramard tal-kliewi u kardjovaskulari, l-assoċjazzjonijiet bejn Esm-1 u DKD kienu aktar kontradittorji (9,11), forsi minħabba l-għadd kbir ta 'fatturi infjammatorji u oħrajn preżenti fl-ambjent dijabetiku.
Dan l-istudju minn Zheng et al. javvanza l-fehim tagħna tar-rwol ta' Esm-1 fid-DKD; jipprovdi evidenza qawwija għar-rwol patofiżjoloġiku tiegħu, jintroduċi għarfien mekkanistiku fl-azzjonijiet tiegħu, u jsaħħaħ il-fehim tagħna tar-rwol tiegħu bħala bijomarkatur fid-DKD tal-bniedem (4). L-istudju huwa l-estensjoni loġika ta 'qabel tagħhom (5), fejn sabu li l-induzzjoni tad-dijabete kkawża żidiet fl-ESM-1 glomerulari (mRNA u proteina). Osservazzjoni ewlenija kienet li żdiedet inqas fil-ġrieden DBA/2, li huma aktar suxxettibbli għall-iżvilupp ta’ DKD, milli f’razza ta’ ġrieden aktar reżistenti għad-DKD (ġrieden C57BL/6), u b’hekk żiedet il-possibbiltà li kien qed jaġixxi bħala modulatur. , aktar milli sempliċement markatur tal-attività tal-marda (jiġifieri, rispons imtejjeb fl-annimali suxxettibbli għal DKD kien ikun mistenni li kieku kien sempliċement markatur tal-attività tal-marda). Dan il-potenzjal li jkun modulatur kien appoġġjat aktar mill-istudji tagħhom li fihom urew li l-ESM-1 inibixxi t-trasmigrazzjoni tal-lewkoċiti u żied l-infiltrazzjoni tal-lewkoċiti fil-ġrieden DBA/2 meta mqabbla ma 'ġrieden reżistenti għal DKD. Dawn is-sejbiet wasslu lill-awturi biex ipotesi li Esm-1 huwa modulatur tal-ħsara renali fid-DKD, u li n-nuqqas relattiv tiegħu fil-ġrieden DBA/2 ikkontribwixxa għaż-żieda fis-suxxettibilità tagħhom għad-DKD. Huma ttestjaw din l-ipoteżi billi ddeterminaw jekk is-salvataġġ tal-livelli ta' Esm-1 fi ġrieden dijabetiċi DBA/2 (bl-użu ta' strateġiji ta' espressjoni eċċessiva) tjiebx l-iżvilupp ta' ħsara renali. Imbagħad wettqu l-esperiment invers li fih ħallew l-Esm-1 fi ġrieden reżistenti għad-DKD u biex jiddeterminaw jekk dan jagħmilhomx aktar suxxettibbli għal korriment dijabetiku
Is-sejbiet ewlenin ta' dan l-istudju jipprovdu evidenza inkonfutabbli li Esm-1 jista' jimmodula l-ħsara renali fil-ġrieden dijabetiċi. L-espressjoni żejda ipproteġiet il-ġrieden DBA/2 kontra l-iżvilupp tal-albuminurja u t-tnaqqis tal-proċess tas-sieq tal-podoċiti, u b'hekk essenzjalment biddel il-fenotip tagħhom minn razza tal-ġurdien suxxettibbli għal DKD għal dik ta 'wieħed reżistenti għal DKD. Billi t-tneħħija ta' Esm-1 kellha l-effett bil-maqlub; żied is-suxxettibilità tal-ġrieden C57BL/6 għal DKD, bażikament ittrasformahom f'razza suxxettibbli għal DKD. Dawn il-bidliet kienu indipendenti minn kwalunkwe tibdil fil-gliċemija jew fil-piż tal-ġisem u għalhekk dehru li kienu marbuta b'mod aktar dirett ma' mekkaniżmi downstream ta' ħsara renali. Minħabba li n-nefropatija dijabetika progressiva hija assoċjata ma 'akkumulazzjoni ta' lewkoċiti fil-glomeruli (12), u Esm-1 jista' jnaqqas l-estravasazzjoni tal-lewkoċiti (13), l-awturi eżaminaw jekk il-manipulazzjoni tal-espressjoni tal-ESM-1 bidlitx l-għadd tal-lewkoċiti glomerulari. L-awturi sabu korrelazzjoni inversa bejn il-livelli ta' Esm-1 fil-plażma u l-infiltrazzjoni tal-lewkoċiti glomerulari. Dawn is-sejbiet jaqblu ma' studju preċedenti li juri li livelli ogħla ta' Esm-1 kienu korrelati ma' tnaqqis ta' lewkoċiti glomerulari CD451 (13). Madankollu, l-espressjoni żejda ta' Esm-1 ma naqsux b'mod konsistenti lewkoċiti glomerulari, u lanqas lewkoċiti glomerulari jikkorrelataw mal-albuminurja fil-mudell tagħhom. Għalhekk, ir-rwol ta' Esm-1 fuq l-infiltrazzjoni tal-lewkoċiti għadu mhux ċar. B'kuntrast, minkejja l-effett inkonsistenti fuq il-lewkoċiti, l-istudji transcriptomic jissuġġerixxu li Esm-1 qed jipprevjeni r-regolazzjoni 'l fuq indotta mid-dijabete ta' diversi mogħdijiet dipendenti fuq l-interferon, u b'hekk jissuġġerixxu li l-modulazzjoni ta' mogħdijiet infjammatorji xorta tista' tkun implikata fl-effett protettiv. ta' Esm-1.
F'sett finali ta 'esperimenti, l-awturi jippruvaw jestrapolaw is-sejbiet tal-gerriema għall-bnedmin. Iżda l-analiżi trasversali tagħhom naqset milli turi relazzjoni bejn il-livelli ta' Esm-1 li jiċċirkolaw u DKD. Dan jidher li huwa f'kuntrast mal-istudji tagħhom dwar il-gerriema u studji preċedenti fuq il-bniedem, li sabu li Esm-1 arrikkit bil-glomerulari huwa relattivament defiċjenti f'pazjenti b'DKD meta mqabbla ma' voluntiera b'saħħithom (5,14). Din id-diskrepanza setgħet kienet dovuta għal fatturi ta' konfużjoni, kontribuzzjonijiet differenti ta' Esm-1 ġġenerati minn diversi organi għal livelli sistemiċi ta' ESM-1, u t-tul qasir ta' segwitu. L-inkonsistenza misjuba f'dan u studji oħra tqajjem it-tħassib li kejl sempliċi ta' livelli sistemiċi ta' Esm-1 jista' ma jkunx biżżejjed biex jispjega l-effetti lokalizzati ta' Esm-1 fuq il-mikroambjent glomerulari, u jillimita l-utilità tiegħu bħala bijomarkatur sempliċi. Madankollu, bidliet lonġitudinali fl-espressjoni tiegħu fil-plażma jew fl-awrina jistgħu jgħinu biex jivvalutaw ir-riskju ta 'progressjoni jew saħansitra jservu bħala markatur ta' progressjoni jew rispons għat-terapija (kif issuġġerit qabel) (10). Tabilħaqq, l-awturi jipprovdu evidenza preliminari għal dan fil-koorti prospettiva tagħhom li ġiet segwita b'mod lonġitudinali. Sabu li livelli aktar baxxi ta' Esm-1 f'pazjenti b'normoalbuminurja mbassru progressjoni għal mikro- jew makroalbuminurja. Dawn il-possibilitajiet jeħtieġu aktar studju
Bħala konklużjoni, dawn l-istudji jissuġġerixxu li Esm-1 jista’ jiġi miżjud mal-lista ta’ mekkaniżmi adattivi li bihom il-kliewi jirreaġixxubi tweġiba għal diversi stimuli dannużi. Jidher li jaġixxi b'mod analogu għas-sistema heme oxygenase, li fiha huwa indott b'reazzjoni għal stress ċellulari jew korriment u mbagħad jibda kaskati ta 'sinjalazzjoni li huma ta' natura protettiva. Konsegwentement, jekk l-espressjoni tagħha tissaħħaħ, il-ħsara fit-tessut titnaqqas, iżda jekk l-espressjoni tagħha titnaqqas, allura l-ħsara fit-tessuti hija aggravata. Bl-istess mod, espressjoni bażali ogħla tista 'tikkonferixxi reżistenza żejda għall-iżvilupp tal-mard, filwaqt li espressjoni bażi aktar baxxa tista' tirriżulta f'suxxettibilità akbar għaliha. Dan l-istudju wera b'mod eleganti dan l-effett u beda interrogazzjoni tal-mekkaniżmi involuti. Fehim sħiħ tal-mudelli tal-espressjoni, kemm fil-livelli lokali kif ukoll sistemiċi, u l-mekkaniżmi li bihom Esm-1 jeżerċita l-effetti tiegħu fuq il-patofiżjoloġija tal-mikroambjent glomerulari waqt DKD huwa meħtieġ għall-iżvilupp ta' miri terapewtiċi potenzjali. Dan l-istudju huwa pass importanti f'dik id-direzzjoni.
Żvelar L. Juncos jirrapporta li għandu ftehimiet ta' konsulenza ma' AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical, u Vifor Pharmaceuticals; rapporti li jirċievu onorarja mingħand Fresenius Critical Care; u rapporti li għandhom rwol ta’ konsulenza jew ta’ tmexxija mal-Bordijiet Editorjali tal-Fruntieri fil-Farmakoloġija, JASN, uKilwa360. L-awturi kollha li fadal m'għandhom xejn x'jiżvelaw.
Referenzi
1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Mard dijabetiku tal-kliewi:Sfidi, progress, u possibbiltajiet.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Bidliet fil-kumplikazzjonijiet relatati mad-dijabetefl-Istati Uniti, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Il-bijoloġija l-ġdida tal-mekkaniżmi tal-mard tal-kliewi dijabetiċiu implikazzjonijiet terapewtiċi.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endothelial cell specificmolekula-1 tinibixxi l-albuminurja fil-ġrieden dijabetiċi.Kilwa3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transcriptome links speċifiċi taċ-ċelluli endoteljalidefiċjenza ta' molekula-1 b'suxxettibilità għal nefropatija dijabetika.PLoS Wieħed12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFifile G, Campo S,Campo GM: Endocan, rumanz fiFLFLmarkatur ammatorju, huwa upregulatedf'kondroċiti umani stimulati b'IL-1 beta.MolĊellula Biochem476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Il-livelli tal-endocan tal-plażma jassoċjaw malfiFLFLammazzjoni, anormalitajiet vaskulari, avvenimenti kardjovaskulari,u sopravivenza f'mard kroniku tal-kliewi.Kidney Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan korrelata mal-stadju ta 'mard kroniku tal-kliewi u deterjorazzjoni fil-kliewiriċevituri tat-trapjant.Trapjant Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Evalwazzjoni talivelli ta' endocan u endoglin f'mard kroniku tal-kliewiminħabba dijabete mellitus.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Attur ewlieni tal-kardjovaskularimard.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Servizz ta' Appoġġ:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Ħanut:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
