Ir-Relazzjoni Bejn l-Istruttura U l-Funzjoni APOL1: Implikazzjonijiet Kliniċi

Astratt 

Varjanti komuni fil-ġene APOL1 huma assoċjati ma 'riskju akbar ta' mard tal-kliewi mhux dijabetiku f'individwi ta 'antenati Afrikani. Mekkaniżmi li bihom il-varjanti APOL1 jimmedjaw il-patoġenesi tal-mard tal-kliewi mhumiex mifhuma tajjeb. Bidliet fl-aċidu amminiku li jirriżultaw mill-varjanti APOL1 assoċjati mal-mard tal-kliewi jbiddlu l-istruttura tridimensjonali u d-dinamika konformazzjonali tad-dominju C-terminal a-helical tal-proteina, li jistgħu jirrazzjonalizzaw il-konsegwenzi funzjonali. Il-fehim tal-istruttura tridimensjonali tal-proteina, bil-varjanti tar-riskju u mingħajrhom, jista 'jipprovdi għarfien dwar il-patoġenesi tal-mard tal-kliewi medjat minn varjanti APOL1.

Introduzzjoni

Studji bbażati fuq il-popolazzjoni stabbilixxew assoċjazzjoni qawwija ta 'żewġ varjanti fil-ġene APOL1 mar-riskju żejjed ta' CKD mhux dijabetiku f'individwi ta 'antenati Afrikani (1-5). Varjant wieħed jinvolvi s-sostituzzjoni ta' żewġ aċidi amminiċi (S342G u I384M; imsejjaħ G1), u l-ieħor jinvolvi t-tħassir ta' żewġ aċidi amminiċi konsekuttivi (N388 u Y389; imsejjaħ G2) meta mqabbel ma' l-allel mhux ta' riskju antenati msejjaħ G0 . Il-varjanti APOL1 G1 u G2 huma komuni f'individwi b'antenati Afrikani, b'mill-inqas 50 fil-mija tal-individwi li jġorru kopja waħda tal-allele tar-riskju u 15 fil-mija b'żewġ kopji tal-allele tar-riskju (1,3). Minkejja l-assoċjazzjoni qawwija tal-varjanti APOL1 mal-mard tal-kliewi, il-mekkaniżmi molekulari li bihom dawn il-varjanti APOL1 jikkontribwixxu għall-patoġenesi u l-progressjoni tas-CKD għadhom mhux ċari. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu l-istudji li kkaratterizzaw il-proprjetajiet strutturali ta 'APOL1 u l-effett tal-varjanti APOL1-G1 u -G2 fuq l-istruttura.

Skont studji rilevanti,cistanchehija ħaxixa tradizzjonali Ċiniża li ilha tintuża għal sekli sħaħ biex tikkura diversi mard. Ġie ppruvat xjentifikament li jippossjedi proprjetajiet anti-infjammatorji, anti-aging, u antiossidanti. Studji wrew li cistanche hija ta 'benefiċċju għall-pazjenti li jbatu minnmard tal-kliewi. L-ingredjenti attivi ta’ cistanche huma magħrufa li jnaqqsu l-infjammazzjoni,ittejjeb il-funzjoni tal-kliewiu jirrestawraw ċelluli tal-kliewi indeboliti. Għalhekk, l-integrazzjoni ta' cistanche fi ħdan amard tal-kliewipjan ta 'trattament jista' joffri benefiċċji kbar lill-pazjenti fil-ġestjoni tal-kundizzjoni tagħhom.Cistanchejgħin biex inaqqas il-proteinurja, inaqqas il-livelli tal-BUN u tal-kreatinina, u jnaqqas ir-riskju ta' aktar ħsara fil-kliewi. Barra minn hekk,cistanchejgħin ukoll biex inaqqas il-livelli tal-kolesterol u t-trigliċeridi li jistgħu jkunu perikolużi għall-pazjenti li jbatu minnhamard tal-kliewi.Il-proprjetajiet anti-ossidanti u anti-aging ta 'Cistanche jgħinu biexjipproteġi l-kliewimill-ossidazzjoni u l-ħsara kkawżata minn radikali ħielsa. Dan itejjeb is-saħħa tal-kliewi u jnaqqas ir-riskji li jiżviluppaw kumplikazzjonijiet. Cistanche jgħin ukoll biex issaħħaħ is-sistema immuni, li hija essenzjali fil-ġlieda kontra l-infezzjonijiet tal-kliewi u fil-promozzjoni tas-saħħa tal-kliewi. Billi tgħaqqad il-mediċina tal-ħxejjex tradizzjonali Ċiniża u l-mediċina moderna tal-Punent, dawk li jbatu minn mard tal-kliewi jista 'jkollhom approċċ aktar komprensiv biex jittrattaw il-kundizzjoni u jtejbu l-kwalità tal-ħajja tagħhom. Cistanche għandu jintuża bħala parti minn pjan ta' trattament iżda m'għandux jintuża bħala alternattiva għal trattamenti mediċi konvenzjonali.

Ikklikkja Fuq Cistanche Deserticola Suppliment

Staqsi għal aktar:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Bijoloġija ta 'APOL1

APOL1 huwa membru tar-raggruppament tal-ġeni APOL b'sitt membri li jinsab fil-kromożoma uman 22 (6-8). APOL1 għandu karatteristiċi uniċi meta mqabbel ma 'proteini oħra tal-familja APOL. APOL1 kien inizjalment identifikat fil-frixa tal-bniedem iżda huwa espress b'mod wiesa ', bl-espressjoni l-aktar abbundanti fil-plaċenta, pulmuni, prostata, u milsa (9). B'differenza mill-membri l-oħra tal-familja APOL, il-ġene APOL1 huwa limitat għall-bnedmin u għal ftit primati mhux umani (7,8). Ukoll, għalkemm APOL1 huwa sintetizzat b'mod predominanti fil-fwied, huwa mnixxi u jiċċirkola fid-demm f'kumpless ma 'partiċelli HDL (9,10). L-APOL1-G0 li jiċċirkola huwa magħruf li jiffunzjona bħala fattur immuni intrinsiku billi jagħti protezzjoni minn Trypanosoma brucei brucei, parassita li tikkawża mard Afrikan endemiku tal-irqad (11,12). Madankollu, speċi addizzjonali ta 'tripanosomi evolvew b'glikoproteina tal-wiċċ varjant maqtugħa msejħa proteina assoċjata mar-reżistenza tas-serum (SRA), li tinnewtralizza l-effett tripanolitiku ta' APOL1-G0 (12,13). Fil-kliewi tal-bniedem b'saħħtu, APOL1 huwa sintetizzat u espress f'podoċiti u ċelluli endoteljali vaskulari glomerulari u extraglomerulari (14-17). L-espressjoni APOL1 f'linji ta 'ċelluli endoteljali u podoċiti umani kkultivati ​​hija baxxa, iżda l-espressjoni hija regolata 'l fuq minn stimuli immuni, bħal ċitokini (15,18). Il-funzjoni intraċellulari ta 'APOL1 għad trid tinftiehem bis-sħiħ, iżda ġew proposti funzjonijiet multipli—inkluż rwol fir-regolamentazzjoni tal-awtofaġija, traffikar ta' vesikuli intraċellulari, attività tal-kanal joniku, u li jipprovdu effett protettiv mill-infezzjoni tal-HIV (14,19–). 23).

Varjanti APOL1 u Riskju ta' Mard tal-Kliewi

Ir-riskju ta 'mard tal-kliewi assoċjat ma' varjanti APOL1 ivarja abbażi tal-fenotip CKD, u l-aħjar jaqbel ma 'mudell reċessiv (1-3). Alle wieħed ta 'APOL1 G1 jew G2 juri attività tripanolitika kontra sottospeċi addizzjonali ta' trypanosomes, bħal T. brucei rhodesiense, li jipprovdi vantaġġ ta 'sopravivenza (1). Fil-livell tal-proteina, il-varjanti APOL1-G1 u -G2 naqsu milli jgħaqqdu l-proteina SRA tripanosomali, u spjegaw parzjalment l-attività tripanolitika estiża u għaliex il-varjanti jintgħażlu b'mod pożittiv f'żoni fejn it-trypanosomiasis hija endemika (1,24). Madankollu, meta żewġ kopji ta 'dawn il-varjanti huma preżenti (allelli omozigoti), hemm predispożizzjoni akbar għal riskju ta' mard tal-kliewi flimkien mal-attività tripanolitika estiża. Dan ix-xenarju jfakkar fl-emoglobina S (HbS) u l-marda taċ-ċelluli Sickle, fejn allele wieħed ta’ HbS jirriżulta f’karatteristika ta’ sickle cell li hija parzjalment protettiva kontra l-malarja, filwaqt li żewġ alleli ta’ HbS jirriżultaw f’marda ta’ sickle cell evidenti klinikament (25,26). ). Il-livelli li jiċċirkolaw ta' APOL1 ma kinux assoċjati mar-riskju ta' CKD (27,28). Għalhekk, huwa ipotetizzat li l-omeostasi ċellulari disregolata hija kkawżata mill-varjant APOL1, li huwa sintetizzat u espress fil-podocyte innifsu. L-effett tar-riskju jiddependi fuq il-fenotip tal-mard tal-kliewi bl-ogħla riskju li tiżviluppa nefropatija assoċjata mal-HIV (odds ratio: 29, 95 fil-mija CI: 13 sa 68), segwit minn FSGS (odds ratio: 17, 95 fil-mija CI: 11 sa 26). ), u mard tal-kliewi assoċjat mal-pressjoni għolja (odds ratio: 7, 95 fil-mija CI: 5.6 sa 9.5) (1-3). Fenotipi oħra ta 'CKD, inklużi glomerulopatija ta' kollass relatata mal-SLE u nefropatija relatata mal-marda taċ-ċelluli sickle, ġew assoċjati wkoll mal-preżenza ta 'ġenotipi APOL1 ta' riskju għoli (29,30). B'madwar 15 fil-mija tal-Amerikani ta 'dixxendenza Afrikana li jġorru żewġ kopji ta' varjanti APOL1 ta 'riskju għoli, madwar 5 miljun individwu huma f'riskju li jiżviluppaw CKD. Madankollu, CKD klinikament evidenti tiżviluppa fi proporzjon aktar baxx, li jissuġġerixxi li - minbarra l-isfond ta 'varjanti ta' riskju għoli APOL1 omozigoti - "it-tieni hit" hija meħtieġa biex timmanifesta CKD.

Mekkaniżmi ta' APOL1-Mard tal-Kliewi Mmedjat

Matul l-aħħar għaxar snin, studji multipli avvanzaw il-fehim tagħna tal-marda tal-kliewi medjata mill-varjant APOL1. Dawn l-istudji stabbilixxew lokalizzazzjoni subċellulari varjabbli ta 'proteini APOL1 u wrew attivazzjoni ta' kaskati ta 'sinjalazzjoni taċ-ċelluli spazjalment differenti li jfixklu l-omeostażi ċellulari. Iċ-ċitotossiċità—li tirriżulta minn attività mtejba tal-kanali tal-katjoni, traffikar vesikulari intraċellulari indebolit, induzzjoni ta’ mogħdijiet ta’ proteina kinażi attivati ​​mill-istress, stress tar-retikulu endoplasmiku, u rati mnaqqsa ta’ respirazzjoni mitokondrijali — ġiet proposta bħala mekkaniżmu għal APOL1-G1– u patoġenesi CKD indotta -G2 (14,20,21,31-36). Mekkaniżmu unifikat li jispjega l-effett mhux regolat ta' APOL1-G1 u -G2, li jwassal għal patoġenesi u progressjoni tas-CKD, għadu nieqes.

Korrelazzjoni Struttura-Funzjoni tal-Varjanti APOL1: Għaliex Huwa Importanti?

Il-fehim tal-istruttura tridimensjonali tal-proteini, u l-effetti tal-varjazzjonijiet ġenetiċi fuq l-istruttura tagħhom, jista 'jipprovdi ħjiel siewja biex tiżvela l-patoġenesi tal-marda u tidentifika strateġiji terapewtiċi potenzjali. Anke bidla waħda ta 'amino-aċidu kkawżata minn varjazzjonijiet tal-ġeni tista' tbiddel l-istruttura ta 'proteina, li tirriżulta f'konsegwenzi funzjonali devastanti. Dan huwa muri sew fl-istudji strutturali mmirati biex jifhmu l-bijoloġija tal-emoglobina u l-effett funzjonali tal-varjazzjoni HbS fuq l-istruttura tal-emoglobina. L-istruttura tal-emoglobina wriet il-proprjetajiet allosteriċi tal-proteina li tikkonċerna l-irbit tal-ossiġnu, li rriżultat fil-formazzjoni tal-ossiemoglobina (37,38). Studji strutturali fuq HbS wrew li varjazzjoni waħda ta 'amino-acid minn glutamate għal valine fil-katina b ta' l-emoglobina tirriżulta fil-polimerizzazzjoni ta 'deoxyHbS, li, min-naħa tagħha, hija l-kawża għall-sickling taċ-ċelluli ħomor tad-demm (39). Dawn l-istudji bbażati fuq l-istruttura ggwidaw b'suċċess l-iżvilupp ta 'strateġiji terapewtiċi mmirati biex ireġġgħu lura l-polimerizzazzjoni anormali tal-emoglobina biex jittrattaw il-marda taċ-ċelluli sickle (40-42). Bħala eżempju ieħor, karatterizzazzjoni komprensiva tal-istruttura tal-akkwaporina avvanzat il-fehim tal-funzjoni u l-iżvilupp ta 'molekuli li jistgħu jimmodulaw il-funzjoni tiegħu fit-tubuli tal-kliewi (43).

L-istruttura ta 'APOL1 ma ġietx solvuta b'mod sperimentali s'issa. L-ispettroskopija tar-reżonanza manjetika nukleari (NMR), il-kristallografija tar-raġġi-x, u l-mikroskopija krijo-elettronika (cryo-EM) huma l-metodi maġġuri u stabbiliti biex jiddeterminaw l-istruttura tridimensjonali tal-proteini b'mod sperimentali. Il-vantaġġi ta 'kull wieħed minn dawn il-metodi jvarjaw mal-proprjetajiet intrinsiċi tal-proteina li qed tiġi studjata. Pereżempju, għalkemm l-istruttura u d-dinamika tal-proteini jistgħu jiġu studjati f'soluzzjoni bl-użu ta 'spettroskopija NMR, mhuwiex metodu li huwa adattat għall-istudju ta' strutturi ta 'proteini ta' daqs kbir. Il-kristallografija tar-raġġi X u l-krijo-EM, min-naħa l-oħra, huma adattati tajjeb biex jistudjaw kumplessi bijomolekulari kbar, iżda ma jipprovdu l-ebda informazzjoni dwar interazzjonijiet ta 'rbit aktar dgħajfa jew dinamika tal-proteini. Il-fehim attwali tagħna tal-istruttura ta' APOL1-G{0 u l-effett tal-varjanti G1 u G2 fuq l-istruttura u d-dinamika tal-proteini nkisbu minn mudellar komputazzjonali, simulazzjonijiet ta' dinamika molekulari (MD), u studji bijofiżiċi fuq APOL1 rikombinanti. L-immudellar komputazzjonali juża tliet metodi ewlenin biex ibassar l-istruttura ta 'proteina. L-ewwel u l-aktar effettiv huwa l-immudellar komparattiv jew omoloġija, fejn l-istruttura tridimensjonali ta 'proteina relatata b'mod evoluttiv tintuża bħala mudell biex tiġġenera mudell strutturali għall-proteina ta' interess (44,45). It-tieni metodu ta 'mudellar jiddependi fuq l-osservazzjoni li proteini minn sfondi evoluzzjonarji differenti jista' jkollhom strutturi simili. Għalhekk, fin-nuqqas ta' proteina template relatata mill-qrib, il-previżjoni tal-istruttura tista' tinkiseb billi timmudella ("threading") is-sekwenza tal-proteina fil-mira f'ħafna strutturi ta' proteini magħrufa possibbli—l-istrutturi li huma l-aktar kompatibbli mas-sekwenzi tal-proteini bil-kamin jitqiesu aktar ( 46). It-tielet metodu, u l-inqas preċiż, huwa l-immudellar ab initio, fejn l-istruttura tal-proteina hija mbassra abbażi ta’ proprjetajiet fiżiċi (estimi tal-enerġija derivati ​​minn sekwenza tal-proteini użata biex tbassar strutturi sekondarji, dawriet, eċċ.) mingħajr l-użu ta’ mudell u, għalhekk, dan l-aħħar metodu huwa komputazzjoni eżawrjenti (47,48). Il-mudell strutturali li huwa previst minn dawn il-metodi jista 'ma jirriflettix b'mod preċiż il-konformazzjoni fiżjoloġika tal-proteina, li tista' tvarja skont il-post u l-funzjoni ċellulari speċifiċi. Biex tavvanza l-fehim ta 'struttura ta' proteina, simulazzjonijiet MD jistgħu jiġu applikati biex jirfinaw aktar il-mudelli ta 'struttura ta' proteina miksuba minn dawn il-metodi. Is-simulazzjoni MD hija metodu komputazzjonali biex tistudja l-imġieba konformazzjonali dipendenti fuq il-ħin tal-bijomolekuli bl-użu tal-fiżika tal-movimenti tal-atomi f'ċerta temperatura (14,49-51). Il-proteina APOL1 hija maqsuma f'erba' oqsma, u n-nomenklatura ġiet stabbilita fil-kuntest tal-funzjoni magħrufa tagħha bħala l-fattur tal-qtil trypanosomal (11-13,52,53). Id-dominji jinkludu reġjun tal-peptide tas-sinjal (M1-R26), dominju li jifforma pori (M60-W235), dominju li jindirizza l-membrana (A{238-P304), u terminal C. trypanosomal SRA protein-interacting domain (A339-L398). Il-varjanti APOL1 G1 u G2 jinsabu fid-dominju ta 'interazzjoni SRA-terminal C, u l-biċċa l-kbira tal-istudji ffukaw fuq l-istabbiliment tal-istruttura ta' dan ir-reġjun (Figura 1). Minħabba li l-istruttura ta 'xi proteini simili għal APOL1 ma ġietx solvuta b'mod sperimentali s'issa, il-mudelli strutturali proposti użaw metodi ta' mmudellar ta 'kamini u ab initio flimkien ma' simulazzjonijiet MD (12,14,54).

Mudell inizjali tal-APOL1 C-terminus ġie ppubblikat ħafna qabel ma ġiet skoperta l-assoċjazzjoni tiegħu mal-mard tal-kliewi. Id-dominju C-terminal ta' interazzjoni SRA ta' APOL1-G{0 (P{340-L398) intwera li jifforma a-helix anfipatika li interaġixxa mal-proteina SRA fil-kompartiment endosomali ta' tripanożomi (12). Il-mudell strutturali għal din l-interazzjoni pprovda għarfien dwar in-newtralizzazzjoni tal-attività APOL1 minn sottospeċi ta 'Trypanosoma li jikkawżaw mard uman. Il-mudell strutturali ssuġġerixxa mutazzjonijiet li mbagħad ġew inġinerija biex jivvalidaw l-interface tal-irbit putattiv fil-proteina SRA. Bl-istess mod, il-varjanti APOL1-G1 u -G2 assoċjati mal-mard tal-kliewi li jseħħu b'mod naturali jirriżultaw f'formazzjoni kumplessa instabbli u, għalhekk, l-attività tripanolitika estiża tal-varjant APOL1 (1,12,24). Sharma et al. (54) avvanza l-istudji strutturali għal porzjon estiż (P{{20}}L398) tat-terminal C ta' APOL1-G0, -G1, u -G2 bl-użu tal-immudellar komputazzjonali. L-istudji tagħhom wrew li l-APOL1 C-terminus iffurmat struttura a-helical hairpin. F'dan il-mudell, is-sostituzzjoni u t-tħassir ta 'amino-aċidi, li jikkorrispondu għall-varjanti G1 u G2, irriżultaw fit-telf ta' bonds ta 'idroġenu interhelical, li mbagħad murija bħala mobilità konformazzjonali ogħla tal-hairpin a-helical (Figura 2). B'mod konsistenti ma 'dawn l-osservazzjonijiet, l-ispettri NMR bidimensjonali ta' G1 varjaw b'mod konsiderevoli minn dawk ta 'G0. L-istudji tagħna mmudellaw framment akbar tal-APOL1 C-terminus (R305-L398) bl-użu ta' algoritmi ta' threading segwiti minn simulazzjonijiet MD bl-atomi kollha (14). Simili għall-mudelli l-oħra, it-terminal C ta 'APOL1 iffurmat mazz a-helical b'bidliet ta' amino acid indotti minn varjanti G1 u G2, li rriżultaw f'flessibbiltà konformazzjonali mnaqqsa tal-proteina varjant. Għalkemm il-mudell inizjali ta 'referenza u l-varjant APOL1 C-termini proposti miż-żewġ studji tal-aħħar huma simili, simulazzjonijiet MD wrew imġieba konformazzjonali differenti li tiddependi mill-ħin. Hemm spjegazzjonijiet multipli għal dawn id-differenzi apparenti, inkluż il-framment itwal ta 'proteina (residwi 305-398) —li żiedu a-helix — u forza aktar kurrenti Fifield (metodu komputazzjonali biex tiġi stmata l-enerġija bejn l-atomi) użata fl-istudji tagħna (14). Riċentement, Jha et al. (55) immudella l-istruttura full-length tal-proteini APOL1 billi tuża metodi ab initio segwiti minn simulazzjonijiet MD. Minbarra li tikkonferma l-konformazzjoni helical C-terminal adottata minn APOL1s, il-mudell wera r-rwol ta 'residwi varjanti (S342 u I384 f'G1 u Y389 f'G2) fl-istabbiliment tal-funzjoni tal-kanal ta' APOL1. B'mod ġenerali, il-bidliet konformazzjonali tal-proteini indotti mill-varjanti G1 u G2 jistgħu jfixklu l-interazzjoni proteina-proteina li hija meħtieġa għall-funzjoni omeostatika ċellulari ta 'APOL1 li jippredisponi għall-patoġenesi CKD.

APOL1 hija proteina assoċjata mal-membrana b'diversi oqsma transmembrani putattivi (21,56–58) li lokalizzati f'diversi ambjenti ta' membrani ċellulari, inklużi endolysosomes, retikulu endoplasmiku Golgi, mitokondrija, u membrani tal-plażma (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). F'dan l-ambjent tal-membrana, il-proteini APOL1 ta 'tul sħiħ, speċjalment il-varjanti G1 u G2, iffurmaw oligomeri mol wt kbar, kif determinat minn PAĠNA nattiva, nonreducing. Tali oligomeri jistgħu jimmedjaw il-kaskati ċellulari, li jwasslu għal ċitotossiċità (36). Studji reċenti li jikkaratterizzaw il-funzjoni tal-kanal ta 'APOL1 ssuġġerew li l-a-helix C-terminal ta' APOL1 (D337- E355) jimmedja l-gting tal-pH u l-inserzjoni tal-membrana (57,58). Dan il-grupp ippropona mudell fejn l-inserzjoni tal-membrana ta 'APOL1 tesponi t-terminal C tal-proteina għall-lumen tal-organelle meta APOL1 jiġi lokalizzat għal endo-/lysosomes (fil-mogħdija ta' sekrezzjoni), u għan-naħa extraċellulari meta l-proteina tkun lokalizzata għal il-membrana tal-plażma. Għalkemm plawżibbli, topoloġija tal-membrana bħal din ma tippermettix interazzjonijiet proteina-proteina tal-APOL1 C-terminal ma 'proteini effettur u oqsma tal-proteini li huma lokalizzati fiċ-ċitoplasma (14). L-evidenza attwali tissuġġerixxi li APOL1-G1 u -G2 espressi bil-kliewi huma l-medjaturi ewlenin tal-patoġenesi tal-mard tal-kliewi (27,28). Barra minn hekk, APOL1 jillokalizza f'kompartimenti subċellulari minbarra endolysosomes u l-membrana tal-plażma (34,36,6{{90}},62). L-orjentazzjoni tal-proteini fuq il-membrani hija dinamika u tista 'tvarja f'organelli differenti minħabba bidliet fil-kompożizzjoni tal-lipidi tal-membrani tal-organelli (63,64). Għalhekk, huwa jitħajjar li wieħed ipotetizza li APOL1 jiddaħħal fil-membrani u l-APOL1 C-terminal huwa espost għaċ-ċitoplasma, fejn jista 'jipparteċipa f'interazzjonijiet coiled-coil ma' proteini faċilitaturi. Studji ulterjuri ffukati fuq il-karatterizzazzjoni tal-istruttura APOL1 se jkunu kritiċi biex tinftiehem it-topoloġija tad-dominji APOL1 wara l-inserzjoni tal-membrana. Biex niskopru l-imsieħba tal-proteini li jinteraġixxu ta 'APOL1, fittxejna proteini b'xebh strutturali mal-proteina SRA tripanosomali, li hija l-interazzjoni magħrufa tal-proteini tat-terminal C APOL1. Dan wassal għall-identifikazzjoni tal-familja ta 'proteini SNARE bħala sħab potenzjali ta' interazzjoni ta 'APOL1. Il-proteini tal-familja SNARE huma proteini integrali tal-membrana li jikkostitwixxu l-makkinarju molekulari li jimmedja l-fużjoni tal-membrana bejn il-kompartimenti ċellulari u prinċipalment lokalizzati għall-kompartiment endolisosomali. Il-fużjoni tal-membrana medjata minn SNARE u t-traffikar intraċellulari jikkontribwixxu għal funzjonijiet bijoloġiċi, bħal awtofaġija, rilaxx ta 'newrotrasmettitur, u endoċitożi virali (65,66). Studji tagħna u studji oħra wrew li APOL1-G{0 interaġixxa mal-proteina SNARE, proteina tal-membrana assoċjata mal-vesikula 8 (VAMP8), filwaqt li l-preżenza ta 'varjanti G1 u G2 attenwat din l-interazzjoni (14,2{ {110}}). VAMP8 huwa magħruf li huwa proteina SNARE lokalizzata b'mod predominanti endosome-lysosome li hija involuta f'funzjonijiet ċellulari, inkluża r-regolamentazzjoni tat-traffikar tal-vesikuli billi timmedja l-maturazzjoni ta 'endosomes u autophagosomes. L-avvenimenti tal-fużjoni tal-membrana ta 'VAMP8 u proteini SNARE oħra huma medjati permezz tal-interazzjoni coiled-coil ma' msieħba tal-proteini konnessi permezz tad-dominju SNARE. Dan id-dominju għandu struttura a-helikali, ħafna bħall-dominju fil-C-terminal ta 'APOL1. Meħuda flimkien, dawn l-istudji jissuġġerixxu li l-bidliet konformazzjonali tal-proteini assoċjati mal-mard tal-kliewi, medjati minn varjanti, jistgħu jfixklu l-abbiltà tal-varjant APOL1 li jattiva netwerks ta 'proteini ta' rispons għall-istress tal-podoċiti, li jwasslu għall-iżvilupp u l-progressjoni tas-CKD. Għadu diskuss jekk il-patoġenesi tal-mard tal-kliewi kkawżata minn APOL1-G1 u -G2 hijiex sekondarja għal telf ta' funzjoni fil-preżenza tat-tieni hit, stress għall-podoċiti, jew gwadann tal-funzjoni. APOL1-G0 jidher li huwa dispensabbli għall-iżvilupp tal-kliewi u l-omeostażi, u funzjoni fiżjoloġika—ħlief għall-attività tripanolitika tagħha—ma kinitx evidenti (67,68). APOL1-G0 f'mudelli ta' kultura taċ-ċelluli intwera li jipprovdi immunità innata kontra infezzjonijiet virali bħall-HIV (22), funzjoni li tintilef mill-varjanti assoċjati mal-mard tal-kliewi f'mudell murini ta' nefropatija assoċjata mal-HIV (69). ). Għalhekk, il-proċessi ċellulari protettivi relatati mal-APOL1-G0 jistgħu jiġu "attivati" b'reazzjoni għat-tieni stress estern, li jispjega għaliex mhux l-individwi kollha b'żewġ kopji ta' APOL1-G1 u/jew - Il-varjanti G2 jiżviluppaw mard tal-kliewi. Madankollu, APOL1-G1 u -G2 jidhru li jibdlu l-lokalizzazzjoni ċellulari u l-mudell ta' oligomerizzazzjoni (36) b'ċitotossiċità assoċjata, li ma ġietx salvata minn APOL{1-G0 (70) fi studji in vitro, li jissuġġerixxi gwadann dominanti tal-funzjoni jista' wkoll jimmedjaCKDpatoġenesi.

Evidenza riċenti wriet l-importanza kritika ta 'l-isfond aplotype li jseħħ b'mod naturali tal-ġenotipi APOL1 kollha meta jsiru dawn l-istudji, u ssuġġeriet ukoll li polimorfiżmi ġenetiċi li jinsabu 'l bogħod mis-siti G1 u G2 jinfluwenzaw il-funzjoni tal-proteina (71). Xi waħda minn dawn jistgħu jaffettwaw il-mekkaniżmu tat-tiwi APOL1, jekk mhux it-tinja nnifisha. Dan jenfasizza l-importanza li wieħed jifhem l-istruttura sħiħa ta 'APOL1 minbarra l-istruttura tad-dominju individwali.

Direzzjonijiet Futuri

Se jkunu meħtieġa aktar studji biex jikkaratterizzaw il-funzjoni ċellulari ta' APOL{{0}}G0 u l-mogħdijiet omeostatiċi mfixkla attivati ​​mill-varjanti G1 u G2, li jirriżultaw f'mard tal-kliewi. Wieħed mill-għanijiet ewlenin se jkun li din l-informazzjoni tittraduċi fl-iżvilupp ta' strateġiji terapewtiċi li jimmodifikaw il-kors ta' APOL1-CKD assoċjat. Il-fehim tal-istruttura tridimensjonali tal-proteina ta 'APOL1 se jipprovdi għarfien ewlieni li se jgħinna biex insolvu dan il-puzzle. Madankollu, il-proprjetajiet ċellulari ta 'APOL1 joħolqu diversi sfidi fit-twettiq ta' dawn l-istudji strutturali. L-oligomerizzazzjoni ta 'APOL1 f'forom ta' wt mol għoli hija xkiel kbir għall-użu ta 'studji strutturali bbażati fuq NMR biex isolvu l-istruttura tal-proteina ta' tul sħiħ minħabba li d-daqs kbir tagħha jżid il-koinċidenza spettrali u l-kejl tal-wisa 'tal-linja li jirriżulta minn numru kbir ta' sinjali u bil-mod. taqlib tal-proteina, rispettivament. Madankollu, l-ispettroskopija NMR tibqa 'għodda siewja biex tistudja l-proprjetajiet strutturali ta' oqsma ta 'proteini individwali u tistħarreġ l-imġieba dipendenti fuq il-ħin (imġieba interna-dinamika tal-proteini) tar-referenza u l-varjant APOL1s. Il-proprjetajiet li jinteraġixxu mal-membrana, modifiki wara t-traduzzjoni, u ċitotossiċità joħolqu limitazzjonijiet għall-espressjoni u l-purifikazzjoni tal-proteina APOL1 mitwija b'mod nattiv, li hija meħtieġa għal studji strutturali, inkluż kristallografija tar-raġġi-x u krijo-EM. Għalkemm jeżistu dawn l-isfidi, sforzi biex tiġi definita l-istruttura tal-proteini APOL1 bl-użu ta 'metodoloġiji multipli se javvanzaw il-fehim tagħna tal-mard tal-kliewi medjat mill-varjant APOL1 u jgħinu fl-iżvilupp ta' miri drogati.

Żvelar

L-awturi kollha m'għandhom xejn x'jiżvelaw.

Finanzjament

Xejn.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur

M. Buck ipprovda sorveljanza; M. Buck u SM Madhavan irrevedew u editjaw il-manuskritt; u SM Madhavan ikkonċettwalizza l-istudju u kiteb l-abbozz oriġinali.

Referenzi

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Assoċjazzjoni ta 'varjanti ApoL1 tripanolitiċi b'mard tal-kliewi fl-Amerikani Afrikani. Science 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Mutazzjonijiet missense fil-ġene APOL1 huma assoċjati ħafna mal-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju riskju preċedentement attribwit lill-ġene MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: varjanti ġenetiċi APOL1 f'glomerulosclerosis segmentali fokali u nefropatija assoċjata mal-HIV. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; Investigaturi tal-Istudju AASK Investigaturi tal-Istudju CRIC: Varjanti tar-riskju APOL1, razza, u progressjoni ta 'mard kroniku tal-kliewi. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Allele tar-riskju għal glomerulosclerosis segmentali fokali fl-Amerikani Afrikani jinsab f'reġjun li fih APOL1 u MYH9. Kidney Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Paġna NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: Il-grupp tal-ġeni tal-apolipoprotein L uman: Identifikazzjoni, klassifikazzjoni u siti ta 'distribuzzjoni. Genomics 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: Il-familja ta 'apolipoprotein L ta' ġeni ta 'mewt taċ-ċelluli programmati u immunità evolviet malajr fil-primati f'siti diskreti ta' interazzjonijiet host-patoġenu. Genome Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Il-grupp tal-ġeni tal-apolipoprotein L ħareġ reċentement fl-evoluzzjoni u huwa espress fit-tessut vaskulari tal-bniedem. Genomics 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, apolipoprotein tal-lipoproteina umana ta 'densità għolja ġdida espressa mill-frixa. Identifikazzjoni, klonazzjoni, karatterizzazzjoni, u distribuzzjoni fil-plażma ta 'apolipoprotein L. J Biol Chem 272: 25576–25582, 1997 10.1074/jbc.272.41.25576

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Ħafna mill-ApoL1 jinħeles mill-fwied. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble´ F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI jippromwovi trypanosoma liżi billi tifforma pori fil-membrani liżosomali. Science 309: 469–472, 2005 10.1126/science.1114566

12. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI huwa l-fattur litiku tat-tripanosoma tas-serum uman. Nature 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: mutanti C-terminal ta 'apolipoprotein LI joqtlu b'mod effiċjenti kemm Trypanosoma brucei brucei kif ukoll Trypanosoma brucei rhodesiense. PLoS Pathog 5: e1000685, 2009 10.1371/journal. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: Il-varjanti APOL1 ibiddlu d-dinamika tal-konformazzjoni C-terminal u l-irbit mal-proteina SNARE VAMP8. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: Lokalizzazzjoni APOL1 f'mard tal-kliewi normali u mhux dijabetiku. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: Lokalizzazzjoni ta 'proteina APOL1 u mRNA fil-kliewi tal-bniedem: Tessut mhux morda, ċelloli primarji, u linji taċ-ċelluli immortalizzati. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Knockdown of ApoL1 in zebrafish larvae jaffettwa l-barriera tal-filtrazzjoni glomerulari u l-espressjoni ta 'nephrin. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Mogħdijiet ta 'immunità innata jirregolaw il-ġene tan-nefropatija Apolipo proteina L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoprotein L1, dominju ġdid ta 'omoloġija Bcl-2 3-proteina li torbot il-lipidi biss, jinduċi mewt taċ-ċelluli awtofaġika. J Biol Chem 283: 21540–21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: L-espressjoni transġenika ta 'varjanti ta' riskju APOL1 tal-bniedem fil-podoċiti tinduċi mard tal-kliewi fil-ġrieden. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 tikkonferixxi permeabilità tal-jone li tista' tinbidel bil-pH lill-vesikuli fosfolipidi. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Il-fattur immuni innat apolipoprotein L1 jirrestrinġi l-infezzjoni tal-HIV-1. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: Impact of APOL1 polymorphism and IL-1b priming in the entry and persistance of HIV{ {3}} fil-podoċiti umani. Retroviroloġija 13: 63, 2016 10.1186/ s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Evoluzzjoni tal-fattur tripanolitiku tal-primati APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore' J, Verra F, Konate' A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : L-emoglobina Ċ tipproteġi kontra l-malarja klinika ta' Plasmodium falciparum. Natura 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macharia A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: Epistasi negattiva bejn l-effetti protettivi tal-malarja ta 'alpha 1-talassemija u l-karatteristika taċ-ċelluli sickle. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Il-livelli ta 'apolipoprotein L1 fil-plażma ma jikkorrelatawx ma' CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Livelli tal-plażma tal-varjant tar-riskju APOL1 ma jassoċjawx ma 'mard tal-kliewi f'koorti bbażata fuq il-popolazzjoni. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Varjanti ta 'riskju ta' Apolipoprotein L1 assoċjati ma 'glomerulopatija ta' kollass assoċjata ma' lupus erythematosus sistemiku. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 u APOL1 huma t-tnejn assoċjati man-nefropatija tal-marda taċ-ċelluli sickle. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: APOL1-korriment taċ-ċelluli medjat jinvolvi tfixkil ta' proċessi ta' traffikar konservati. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: Il-varjanti tar-riskju APOL1 itejbu n-nekrożi tal-podoċiti permezz ta 'kompromess tal-permeabilità tal-membrana lisosomali. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Il-varjanti tar-riskju tal-mard tal-kliewi APOL1 jikkawżaw ċitotossiċità billi jnaqqsu. potassju ċellulari u li jinduċu protein kinases attivati ​​mill-istress. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: Il-varjanti tar-riskju APOL1 jikkawżaw ħsara lill-podoċiti permezz tat-tisħiħ tal-istress tar-retikulu endoplasmiku. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Il-varjanti tar-riskju intraċellulari APOL1 jikkawżaw ċitotossiċità akkumpanjata minn tnaqqis fl-enerġija. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Il-varjanti tar-riskju tal-kliewi APOL1 jinduċu mewt taċ-ċelluli permezz ta 'traslokazzjoni mitokondrijali u ftuħ tal-pori ta' transizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: Struttura tal-ossiemoglobina umana f'riżoluzzjoni 2.1 A. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: L-istruttura tal-kristall tad-deoxyhemoglobin tal-bniedem f'riżoluzzjoni 1.74 A. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: L-istruttura tal-kristall b'riżoluzzjoni għolja tad-deoxyhemoglobin S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: Identifikazzjoni ta’ molekula żgħira li tiżdied affinità ossiġnu emoglobina u jnaqqas SS sickling eritroċiti. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 żidiet

affinità ta 'l-ossiġnu ta' l-emoglobina, tnaqqas is-sickling u ttawwal il-half-life RBC f'mudell murini ta 'mard taċ-ċelluli sickle. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; Investigaturi tal-Prova HOPE: Prova randomizzata ta 'fażi 3 ta' voxelotor fil-marda taċ-ċelluli sickle. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Determinanti strutturali tal-permeazzjoni tal-ilma permezz tal-akkwaporin-1. Nature 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Avvanzi fl-immudellar komparattiv ta 'struttura ta' proteini. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, San'nchez R, Melo F, Sali A: Immudellar komparattiv tal-istruttura tal-proteini tal-ġeni u l-ġenomi. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291–325, 2000 10.1146/annwali. Biophys.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Metodu biex jiġu identifikati sekwenzi ta' proteini li jintewaw fi struttura tridimensjonali magħrufa. Science 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Immudellar Ab initio ta 'proteini żgħar permezz ta' simulazzjonijiet iterattivi TASSER. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Tbassir ta 'struttura tal-proteini permezz ta' ottimizzazzjoni globali ta 'funzjoni ta' enerġija potenzjali. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Simulazzjonijiet ta 'dinamika molekulari ta' bijomolekuli. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/ nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras fuq membrani anjoniċi: Orjentazzjoni, Orjentazzjoni... Orjentazzjoni. Simulazzjonijiet u esperimenti riċenti. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Simulazzjonijiet molekulari ta 'kumpless ta' proteini dinamiku: Rwol ta 'pontijiet tal-melħ u interazzjonijiet polari f'transizzjonijiet konfigurattivi. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Perez-Morga D: It-tellieqa għall-armi molekulari bejn it-tripanosomi Afrikani u l-bnedmin. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Nolan DP, Perez-Morga D: Il-fattur tripanolitiku tas-serum uman. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Karatterizzazzjoni strutturali tad-dominji ta 'coiled-coil C-terminal ta' mutanti ta 'tip selvaġġ u assoċjati mal-mard tal-kliewi ta' apolipoprotein L1. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/febs.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: Alterazzjonijiet fl-istrutturi tal-kanal tal-joni tal-membrana tal-plażma jistimulaw l-attivazzjoni tal-inflammasome NLRP3 f'ambjent ta 'riskju APOL1. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwallleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: Akkoppjar ta 'permeabilizzazzjoni tal-membrana lisosomali u mitokondrijali fit-trypanolysis minn APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: Il-konduttanza tal-kanal tal-katjoni u l-gting tal-pH tal-fattur ta 'immunità intrinsika APOL1 huma rregolati minn residwi tal-kisi tal-pori fi ħdan id-dominju C-terminal. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoprotein L-1 varjanti ta 'riskju renali minn kanali attivi fil-membrana tal-plażma li jmexxi ċ-ċitotossiċità. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: Il-varjanti tar-riskju tal-kliewi APOL1 jinduċu fissjoni mitokondrijali. Kidney Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Varjanti ta' riskju renali APOL1 jinduċu disfunzjoni mitokondrijali. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: L-espressjoni żejda ApoL1 tmexxi ċitotossiċità indipendenti mill-varjant. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M. , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 riskju allele RNA jikkontribwixxi għat-tossiċità renali billi jattiva protein kinase R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Biex taqleb jew ma taqlebx: L-interazzjonijiet ta 'ċarġ tal-lipidi-proteini huma determinanti tat-topoloġija finali tal-proteini tal-membrana. J Cell Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Orjentazzjoni mill-ġdid tat-topoloġija tal-akkwaporin-1 matul il-maturazzjoni fir-retikulu endoplasmiku. Mol Biol Cell 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNAREs u traffiku. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNAREs – magni għall-fużjoni tal-membrana. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Infezzjoni minn Trypanosoma evansi umana marbuta ma' nuqqas ta' apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 alleli nulli minn raħal rurali fl-Indja ma jikkorrelatawx mal-glomerulosclerosis. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 jipproteġi l-podoċiti f'mudell tal-ġurdien ta' Nefropatija assoċjata mal-HIV. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: Il-varjanti ta 'APOL1 assoċjati mal-mard tal-kliewi għandhom qligħ ta' funzjoni tossiku dominanti dipendenti mid-doża. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: It-tossiċità tal-varjant tar-riskju ta 'Apolipoprotein L1 (APOL1) tiddependi fuq l-isfond tal-aplotip. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Riċevut: 27 ta' April, 2020, Aċċettat: 4 ta' Novembru, 2020

Staqsi għal aktar: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501