L-Effetti Protettivi Ta 'l-Aċidu Pakimiku f'Korriment Akut fil-Kliewi
Mar 25, 2022
Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
GUI-PING JIANG,YUE-JUANLIAO, L-LI HUANG,XU-JIAZENG & XIAO-HUI LIAO
Astratt
Korriment akut tal-kliewi(AKI) hija marda klinika komuni. Ferroptosis, tip ġdid ta 'mewt taċ-ċelluli regolatorja, iservi rwol regolatorju importanti fl-AKI (Korriment akut tal-kliewi). Aċidu pakidermiku(PA), triterpenojd tat-tip lanostane minn Poria cocos, ġie rrappurtat li huwa protettiv kontra AKI(Korriment akut tal-kliewi). Madankollu, il-mekkaniżmu protettiv ta 'PA(Aċidu pakimiku) f'AKI(Korriment akut tal-kliewi)għadu mhux mifhum bis-sħiħ. L-istudju preżenti kellu l-għan li jinvestiga l-effett u l-mekkaniżmu molekulari tal-PA(Aċidu pakimiku) dwar ferroptosis f'korriment ta' iskemija-riperfużjoni renali in vio. Total ta' 30 ġrieden ġew injettati intra-peritonealment b'5,10 u 20 mg/kg PA(Aċidu pakimiku) għal 3 ijiem. Klipp tal-pediku renali bilaterali intuża għal 40 minuta biex jinduċi korriment ta 'iskemija-riperfużjoni renali u jistabbilixxi l-mudell. Ir-riżultati wrew li t-trattament b'PA(Aċidu pakimiku) tnaqqis fil-krejatinina fis-serum u nitroġenu urea fid-demm, u ħsara patoloġika renali mtejba. Il-mikroskopija elettronika tat-trażmissjoni ma wriet l-ebda tibdil karatteristika fil-ferroptożi fil-mitokondrija tat-tessut renali fid-doża għolja PA(Aċidu pakimiku) grupp u edema ħafifa biss. Barra minn hekk, kura b'PA(Aċidu pakimiku) żiedet l-espressjoni tal-glutathione u naqas il-livelli ta 'espressjoni ta' malondialdehyde u cyclooxygenase 2. Trattament b'PA(Aċidu pakimiku) tejbu l-livelli ta’ espressjoni tal-proteina u mRNA tal-proteini relatati mal-ferroptożi, glutathione peroxidase 4 (GPX4), familja ta’ trasportatur tas-solute 7 (trasportatur katjoniku ta’ amino acid,y plus system) membru 11 (SLC7All), u heme oxygenase 1 (HO{{6). }}) fil-kliewi, u żiedet il-livelli ta 'espressjoni ta' membri tal-mogħdija tas-sinjalar 2 bħal 2 (NRF2) derivati minn erythroid nukleari. Meħuda flimkien, ir-riżultati tal-istudju preżenti jissuġġerixxu li PA(Aċidu pakimiku) għandu effett protettiv fuq iskemija-riperfużjoni indottakorriment akut fil-kliewifil-ġrieden, li jistgħu jkunu assoċjati ma 'l-inibizzjoni ta' ferroptosis fil-kliewi permezz ta 'attivazzjoni diretta jew indiretta ta' NRF2, u regolazzjoni 'l fuq ta' l-espressjoni tal-proteini relatati mal-ferroptożi downstream, GPX4, SLCTA11, u HO-1.
dr vita opc fda approvatgħalkliewi
Agħfas HAWN GĦALL-PARTI Ⅰ
Diskussjoni
Studji preċedenti wrew li PA(Aċidu pakimiku) ittejjeb il-ħsara renali fl-AKI(Korriment akut tal-kliewi)u mard kroniku tal-kliewi permezz ta 'stress anti-infjammatorju u antiossidant (21,22). Madankollu, kemm jekk PA(Aċidu pakimiku) jinibixxi ferroptosis għadu ma ġiex investigat. Sa fejn nafu tagħna, l-istudju preżenti kien l-ewwel wieħed li investiga l-effett tal-PA (Aċidu pakimiku) dwar ferroptosis fl-IRI-AKI(Korriment akut tal-kliewi).Fl-istudju preżenti, intuża l-ikklampjar bilaterali tal-pediku renali fil-ġrieden għal 40 min segwit minn riperfużjoni għal 24 siegħa biex jiġi stabbilit b'suċċess IRI u jinduċi AKI(Korriment akut tal-kliewi). Ir-riżultati wrew li l-livelli ta 'Scr u BUN kienu elevati b'mod sinifikanti fil-grupp tal-mudell, u t-tubuli tal-kliewi kienu mħassra b'mod sinifikanti, abbażi tat-tbajja' H&E u l-punteġġ ta' Paller. Għalhekk, l-IRI-AKI(Korriment akut tal-kliewi)inbena mudell. Notevolment, l-amministrazzjoni tal-PA(Aċidu pakimiku) naqas b'mod sinifikanti l-livelli tas-serum ta' Scr u BUN msaħħa bl-IRI, u ttaffi l-ħsara fil-kliewi b'mod dipendenti fuq id-doża.
GPX4 jaqdi rwol importanti fil-ferroptosi (30). Molekuli żgħar, bħall-elastin, RSL-3, u RSL-5(13), permezz ta' mogħdijiet ta' sinjalar differenti, jinibixxu direttament jew indirettament l-attività GPX4, u b'hekk inaqqsu l-kapaċità antiossidant taċ-ċelluli, u jikkawżaw tagħbija żejda u membrana ta' speċi ta' ossiġnu reattivi reazzjonijiet tal-perossidazzjoni tal-lipidi, u fl-aħħar mill-aħħar jagħmlu ħsara lill-integrità tal-membrana taċ-ċelluli u jikkawżaw ferroptosi taċ-ċelluli (13). Fil-ġrieden knockout GPX4, defiċjenza GPX4 twassal għal insuffiċjenza renali akuta spontanja u rata akbar ta 'mortalità bikrija, filwaqt li ferroptosis ta' ċelluli epiteljali tubulari renali hija l-kawża ewlenija ta 'insuffiċjenza renali fil-ġrieden knockout GPX4 (30). Għalhekk, iż-żieda fl-attività GPX4 effettivament jinibixxi ferroptosis. Is-sinteżi ta 'GSH, kofattur meħtieġ għall-funzjoni GPX4, iżżid direttament l-attività GPX4. Is-sintesi tal-GSH hija influwenzata miċ-ċistina. It-trasport taċ-ċistina mill-ispazju extraċellulari għall-ispazju intraċellulari jiddependi ħafna fuq it-trasportatur invers taċ-ċistina/glutamate (sistema xc-) fuq il-membrana taċ-ċellula. Dan it-trasportatur huwa eterodimer magħmul minn żewġ subunitajiet, SLC7Al1(xCT) u SLC3A2. Prinċipalment jittrasporta glutamate għall-ispazju extraċellulari u jimmedja d-dħul taċ-ċisteina fiċ-ċellula (28). L-inibizzjoni tal-attività tas-sistema xc-taffettwa s-sinteżi ta 'GSH billi jinibixxi l-assorbiment ta' cystine, u b'hekk iwassal għal inattività ta 'GPX4, tnaqqis fil-kapaċità antiossidant taċ-ċelluli, akkumulazzjoni ta' speċi ta 'ossiġnu reattivi għall-lipidi, u fl-aħħar mill-aħħar ħsara ossidattiva u ferroptosi (31) . Yang et al (32) ikkonfermaw li prostaglandin-endoperoxide synthase 2(PTGS2), li jikkodifika COX-2, huwa markatur adattat għall-perossidazzjoni tal-lipidi li sseħħ waqt ferroptosi regolata GPX4-. Għalhekk, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' PTGS2 ġiet ssuġġerita li tkun markatur downstream ta 'ferroptosis. It-titjib tas-sistema xc-, il-promozzjoni ta 'l-assorbiment ta' cystine, iż-żieda tal-produzzjoni ta 'GSH, u ż-żieda fl-attività ta' GPX4 jistgħu jinibixxu l-ferroptosi u jnaqqas il-ħsara renali (32,33). Ir-riżultati tal-istudju preżenti wrew li s-sistema xc-attività naqset, is-sinteżi GSH naqset, l-attività GPX4 naqset, l-espressjoni MDA u Cox-2 żdiedet, u ferroptosis seħħet fl-IRI-AKI(Korriment akut tal-kliewi)ġrieden. Barra minn hekk, kura b'PA(Aċidu pakimiku) żiedu b'mod sinifikanti l-livelli ta' espressjoni ta' GSH, xCT, u GPX4, u naqqas il-livelli ta' espressjoni ta' MDA u Cox-2, u b'hekk issuġġerixxa li t-trattament b'dożi moderati u għoljin ta' PA(Aċidu pakimiku) isaħħaħ l-attività tas-sistema xc‑, jippromwovi l-assorbiment taċ-ċistina, iżid il-produzzjoni ta’ GSH, iżid l-attività GPX4 u jinibixxi l-ferroptożi.
NRF2, fattur ta 'traskrizzjoni li jinduċibbli mill-istress, ħareġ bħala regolatur ewlieni kemm tal-perossidazzjoni tal-lipidi kif ukoll tal-ferroptożi (23). Notevolment, għadd ta 'proteini u enzimi (bħal GPX4, xCT, u s-subunitajiet katalitiċi u modifikaturi tal-glutamate-cysteine ligase) huma responsabbli għall-prevenzjoni tal-perossidazzjoni tal-lipidi, u għalhekk il-bidu ta' ferroptosis, huma ġeni fil-mira NRF2 (23). NRF2 jaqdi rwol ewlieni fir-regolazzjoni tal-metaboliżmu tal-ħadid/heme (34). Wara l-attivazzjoni ta 'NRF2, NRF2 upregulates proteini relatati mal-metaboliżmu tal-ħadid involuti fil-ferroptosis, bħal ferritin (Katina ħafifa Ferritin u Ferritin heavy polypeptide 1), il-proteini tal-ħażna tal-ħadid intraċellulari (35), chelatase tal-ħadid, u HO-1 (36). Adedoyin et al (37) irrappurtaw li HO-1 fiċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi prossimali jistgħu jirreżistu ferroptosis indotta minn Erastin fl-AKI.(Korriment akut tal-kliewi), għalhekk, jonqos AKI(Korriment akut fil-kliewiy). Barra minn hekk, NRF2 jirregola proteases involuti fis-sintesi u l-metaboliżmu GSH, bħal subunitajiet katalitiċi u regolatorji tal-glutamine-cysteine ligase, glutathione synthase, u subunità tat-trasportatur cystine/glutamate xCT (38-40). GPX4 huwa ġene regolatorju fil-mira ta' NRF2 (41). Li et al (42) wrew li trattament minn qabel b'Roxadustat (FG-4592) jnaqqas il-ħsara fil-kliewi kkaġunata mill-aċidu foliku permezz tal-anti-ferroptożi permezz tal-mogħdija Akt/GSK-3/NRF2. Ir-riżultati tal-istudju preżenti wrew li l-għoti ta’ dożi moderati u għoljin ta’ PA(Aċidu pakimiku) ippromwova direttament jew indirettament l-attivazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar NRF2, irregola l-livelli ta’ espressjoni tal-proteini regolati downstream ferroptosis, GPX4, xCT, u HO-1, żied il-livelli ta’ GSH fit-tessut renali, u naqqas il-livelli tal-lipidu assoċjat mal-ferroptosi proteina tal-perossidazzjoni, COX-2 u l-indikatur tal-ossidazzjoni tal-lipidi, MDA.
Meħuda flimkien, ir-riżultati tal-istudju preżenti jissuġġerixxu li PA(Aċidu pakimiku) jistgħu jtejbu l-funzjoni renali u jnaqqas il-ħsara renali f'IRI-AKI(Korriment akut tal-kliewi)ġrieden. Dan l-effett protettiv jista 'jkun assoċjat ma' l-inibizzjoni ta 'ferroptosis fil-kliewi permezz ta' attivazzjoni diretta jew indiretta ta 'NRF2, u regolazzjoni 'l fuq tal-proteini downstream relatati mal-ferroptosis, GPX4, xCT, u HO-1 (Fig. 6). Madankollu, l-istudju preżenti mhuwiex mingħajr limitazzjonijiet. L-effett tal-PA(Aċidu pakimiku) dwar ferroptosis ma ġietx studjata b'mod estensiv. Għalhekk, studji prospettivi għandhom jużaw elastin, inibitur selettiv tas-sistema xc-, biex jinibixxu l-attività ta 'xCT fil-ġrieden, u sussegwentement jivverifikaw jekk l-inibizzjoni ta' xCT tinduċix ferroptosis fiċ-ċelloli tal-kliewi tal-ġrieden, u b'hekk iwassal għal AKI.(Korriment akut tal-kliewi)u jekk PA(Aċidu pakimiku) jinibixxi l-ferroptożi prinċipalment permezz tal-mogħdija xCT-GPX4. Għandhom isiru aktar studji mekkanistiċi in vitro. Barra minn hekk, PA għandu jintuża biex jikkura ċelluli epiteljali tubulari renali biex jivverifika l-effett ta 'PA(Aċidu pakimiku) dwar ferroptosis in vitro.
Figura 6. Dijagramma skematika tal-mekkaniżmi molekulari proposti għal PA(Aċidu pakimiku) li jirregola l-ferroptożi fl-IRI‑AKI(Korriment akut tal-kliewi).PA(Aċidu pakimiku) jistgħu jtejbu l-funzjoni tal-kliewi u jnaqqas il-ħsara renali f'IRI-AKI(Korriment akut tal-kliewi)ġrieden billi jattiva l-passaġġ tas-sinjalar NRF2, GSH, u proteini downstream relatati mal-ferroptożi (GPX4, xCT, u HO-1) biex jinibixxu l-ferroptożi fil-kliewi. PA,aċidu pakidermiku; IRI, korriment ta' iskemija-riperfużjoni; AKI(Korriment akut tal-kliewi); NRF2, fattur nukleari erythroid derivat 2 bħal 2; GSH, glutathione; GPX4, glutathione peroxidase 4; HO-1, heme oxygenase 1; xCT, sistema tat-trasportatur tal-glutamate; Glu, aċidu glutamiku; Cys, cysteine.
Referenzi
1. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerda J, u Chawla LS: Epidemjoloġija globali u riżultati ta 'korriment akut tal-kliewi. Nat Rev Nephrol 14: 607-625.2018.
2. Kaddourah A.Basu RK.Bagshaw SM u Goldstein SL: Investigaturi KONXJI: Epidemjoloġija ta' korriment akut tal-kliewi fi tfal u adulti żgħażagħ morda b'mod kritiku. N Engl J Med 376: 11-20.2017.
3. Chertow GM, Burdick, Honor M, Bonventre JV, u Bates DW: Korriment akut tal-kliewi, mortalità, tul ta 'żjara, u spejjeż f'pazjenti rikoverati l-isptar. J Am Soc Nephrol 16:3365-3370,2005.
4. Susantitaphong P, Cruz DN, Cerda J, Abulfaraj M, Alqahtani F Koulouridis I u Jaber BL; Grupp Konsultattiv ta' Korriment Akut tal-Kliewi tas-Soċjetà Amerikana tan-Nefroloġija: Inċidenza Dinjija ta' AKI(Korriment akut tal-kliewi): Meta-analiżi. Clin JAm Soc Nephrol 8:1482-1493, 2013.
5. Ronco C, Bellomo R, u Kellum JA: Korriment akut tal-kliewi. Lancet 394:1949-1964,2019.
6. James MT, Bhatt M, Pannu Nand Tonelli M: Riżultati fit-tul ta 'korriment akut fil-kliewi u strateġiji għal kura mtejba. Nat Rev Nephrol 16: 193-205,2020.
7. Han SJ u Lee HT: Mekkaniżmi u miri terapewtiċi ta 'korriment iskemiku akut fil-kliewi. Kidney Res Clin Pract 38: 427-440, 2019.
8. Priante G, GianeselloL, Ceol M, Del Prete D, and England F: Cell death in the kidney.Int J Mol Sci 20:3598,2019.
9. Martin-Sanchez D,Poveda J,Fontecha-Barriuso M, Ruiz-Andres O, Sanchez-Nino MD, Ruiz-Ortega M, Ortiz A u Sanz AB:Targeting of regulated necrosis in kidney disease. Nefrologia 38: 125-135.2018.
10. Kers J.Leemans JCand Linkermann A: Ħarsa ġenerali lejn il-mogħdijiet ta 'nekrożi regolata f'korriment akut tal-kliewi. Semin Nephrol 36:139-152,2016.
11. Pefanis A, Perino FL, Murphy JM, u Cowan PJ: Necrosis regolata f'korriment ta' iskemija-riperfużjoni fil-kliewi. Kidney Int 96:291-301,2019.
12. Hu Z, Zhang H, Yang SK, Wu X, He D, Cao K, u Zhang W: Rwol emerġenti ta 'ferroptosis f'korriment akut tal-kliewi. Oxid Med Cell Longev 2019:8010614,2019.
13. Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R, Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, et al:Ferroptosis: Forma dipendenti fuq il-ħadid ta 'mewt taċ-ċelluli nonapoptotic. Ċellula 149: 1060-1072,2012.
14. Li J, Cao F, Yin HL, Huang ZJ, Lin ZT, Mao N, Sun B, u Wang G: Ferroptosis: Passat, present, and future.Cell Death Dis 11:88,2020.
15. Linkermann A, Skouta R, Himmerkus N, Mulay SR, Dewitz C, De Zen F,Prokai A,Zuchtriegel G,Krombach F, Welz PS,et al:Il-mewt taċ-ċelluli tubulari tal-kliewi sinkronizzata tinvolvi ferroptosi. Proc Natl Acad Sci USA 111: 16836-16841,2014.
16. Ling H, Zhang Y, Ng KY, u Chew EH: L-aċidu pakimiku jfixkel l-invażjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider billi jrażżan l-espressjoni tal-matriċi metalloproteinase-9 dipendenti mill-fattur nukleari kB. Breast Cancer Res Treat 126: 609-620.2011.
17. Li FF, Yuan Y, Liu Y, Wu QQ, Jiao R, Yang Z, Zhou MQ, u Tang QZ: L-aċidu pakimiku jipproteġi kardjomijoċiti H9c2 mill-infjammazzjoni u l-apoptosi indotti minn lipopolysaccharide billi jinibixxi l-kinase 1/2 regolata minn sinjal extraċellulari u mogħdijiet p38. Mol Med Rep 12: 2807-2813,2015.
18. Li JY, Wu HX, u Yang G: L-aċidu pakimiku jtejjeb is-sopravivenza u jnaqqas il-ħsara akuta fil-pulmun fil-firien settiċi kkaġunati minn ligazzjoni u titqib taċ-ċekali.Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:1904-1910.2017
19. Li TH, Hou CC, Chang CL, u Yang WC: Proprjetajiet anti-ipergliċemiċi ta 'estratt mhux raffinat u triterpenes minn Poria cocos. Evid Based Complement Alternat Med 2011: 128402,2011.
20. Shah VK, Choi JJ, Han JY, Lee MK, Hong JT, u Oh KW: L-aċidu pakimiku jtejjeb l-imġieba ta 'rqad indotta minn pentobarbital permezz ta' sistemi GABAA-erġiċi fil-ġrieden.Biomol Ther(Seoul)22: 314-320. 2014.
21. Cai ZY, Sheng ZX, u Yao H: L-aċidu pakimiku jtejjeb il-ħsara akuta fil-kliewi kkaġunata minn sepsis billi jrażżan l-infjammazzjoni u jattiva l-passaġġ Nrf2/HO-1 fil-firien. Eur Rev Med Pharmacol Sci 21:{{5} },2017.
22. Chen DQ, Feng YL, Chen L, Liu JR, Wang M, Vaziri ND, u Zhao YY: L-aċidu porikojku A jtejjeb l-inibizzjoni tal-melatonin tal-AKI(Korriment akut tal-kliewi)-to-CKD transizzjoni billi tirregola l-assi Gas6/AxINFxB/Nrf2. Free Radic Biol Med 134: 484-497,2019.
23. Dodson M, Castro-Portuguez R, u Zhang DD: NRF2 għandu rwol kritiku fil-mitigazzjoni tal-perossidazzjoni tal-lipidi u l-ferroptosi. Redox Biol 23:101107,2019.
24. Kunsill Nazzjonali tar-Riċerka (US) Istitut għar-Riċerka dwar l-Annimali tal-Laboratorju: Gwida għall-Kura u l-Użu ta 'Annimali tal-Laboratorju. Washington(DC): National Academies Press(US);1996.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK232589/doi: 10.17226/5140.
25. Wei Qand Dong Z: Mudell tal-ġurdien ta' ħsara fil-kliewi akuta iskemika: Noti tekniċi u tricks.Am J Physiol Renal Physiol 303:F1487-F1494,.2012.
26. Paller MS, Hoidal JR, u Ferris TF: Radikali ħielsa mill-ossiġnu f'insuffiċjenza renali akuta iskemika fil-far. J Clin Invest 74:1156-1164, 1984.
