It-triq għall-progress ta' l-istudji prekliniċi ta' mard newrodeġenerattiv relatat ma' l-età: perspettiva fuq mudelli gerriema u derivati ​​mill-hiPSC Parti 2

Minbarra l-mudelli transġeniċi żviluppati minn laboratorji akkademiċi individwali, l-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa (NIH) bħalissa qed imexxu l-Proġett ta’ Skoperta tal-Miri u Validazzjoni Preklinika tal-Aċċelerating Medicines Partnership-AD (AMP-AD), li huwa konsorzju ta’ għotjiet multi-istituzzjonali u multi-dixxiplinarji. li kollettivament għandhom l-intenzjoni li jħaffu l-pipelines għall-iskoperta tad-droga għall-AD (https://www.nia.nih.gov/research/dn/amp-ad-target-discovery-and-preclinicalvalidation-project).

Bl-iżvilupp mgħaġġel tal-bijoteknoloġija, it-teknoloġija transġenika ġiet applikata gradwalment għall-qasam bijoloġiku. It-teknoloġija transġenika hija teknoloġija ta 'inġinerija ġenetika li tintroduċi ġeni barranin f'organiżmi biex jagħmluhom juru karatteristiċi speċifiċi. Madankollu, kien hemm kontroversja dwar ir-relazzjoni bejn il-mudelli transġeniċi u l-memorja.

Xi riċerkaturi jemmnu li l-mudelli transġeniċi jista 'jkollhom effett pożittiv fuq il-memorja. Pereżempju, xi esperimenti fuq annimali transġeniċi wrew li billi jinbidlu ċerti ġeni, il-kapaċità tat-tagħlim u l-memorja tal-annimali jistgħu jittejbu. Dawn ir-riżultati sperimentali juru li t-teknoloġija transġenika tista 'potenzjalment ittejjeb il-kapaċità konjittiva tal-bniedem.

Għalkemm dawn ir-riżultati tar-riċerka huma interessanti ħafna, jeħtieġ ukoll li nkunu kawti għaliex ir-riżultati wara dawn il-proċessi sperimentali mhumiex riżultat ta 'promozzjoni umana jew applikazzjoni mgħaġġla. Irridu nwettqu aktar riċerka dwar din it-teknoloġija biex nifhmu r-riskji potenzjali tagħha għall-ambjent u l-bnedmin, u nkejlu l-impatt soċjali possibbli tagħha. Fl-istess ħin, irridu nammettu wkoll li t-titjib tal-memorja mhux biss jiddependi fuq il-ġeni iżda wkoll fuq is-saħħa fiżika u drawwiet ta 'għajxien b'saħħithom jistgħu jiksbu stat ta' memorja tajjeb permezz ta 'kanali normali.

Fil-qosor, għandna nħarsu 'l quddiem lejn l-aspetti pożittivi tat-teknoloġija transġenika u nirregolawha u nevalwawha b'mod xieraq. Permezz tal-użu razzjonali tat-teknoloġija transġenika, nistgħu nibdlu l-ġenoma tagħna, li tgħinna nsolvu xi problemi mediċi u ambjentali filwaqt li nippromwovu l-progress tal-bniedem f'ħafna oqsma, inkluż it-titjib tal-memorja. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u kontra t-tixjiħ, li jistgħu jgħinu jnaqqsu l-ossidazzjoni u r-reazzjonijiet infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tal- sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.

Ikklikkja taf modi biex ittejjeb il-funzjoni tal-moħħ

Partikolarment rilevanti għal din ir-reviżjoni hija l-fergħa ta 'AMP-AD, imsejħa l-inizjattiva ta' Żvilupp u Evalwazzjoni ta 'Organiżmu Mudell (MODEL-AD). MODEL-AD għandu l-għan li jiġġenera linji ta 'ġurdien transġeniċi ġodda li jimmudellaw b'mod preċiż il-fenotipi AD u jservu bħala pjattaforma mtejba għall-pipeline ta' l-iżvilupp tad-droga u mudelli aktar tradotti u bijoloġikament rilevanti għall-validazzjoni preklinika DMT.

L-inizjattiva MODEL-AD hija magħmula miċ-Ċentru fl-Iskola tal-Mediċina tal-Università ta 'Indiana, Il-Laboratorju ta' Jackson, Sage Bionetworks, l-Iskola tal-Mediċina tal-Università ta 'Pittsburgh, u ċentru fl-Università ta' California Irvine.

Flimkien, dan il-konsorzju għandu l-ħsieb li jistabbilixxi l-ġenerazzjoni li jmiss ta 'mudelli AD in vivo bbażati fuq data umana b'mod rigoruż u kkontrollat ​​ħafna. B'hekk, għandha l-għan li tallinja l-karatteristiċi patofiżjoloġiċi ta' ADmodels ma' stadji korrispondenti ta' mard kliniku bl-użu ta' bijomarkaturi li jistgħu jiġu tradotti bħala mezz biex tiżdied it-tradutibilità tas-sejbiet prekliniċi.57

Sal-lum, ġew iġġenerati 54 mudell ta' ġrieden AD, inklużi ġrieden fAD, APOE, APP, MAPT/tau, kif ukoll mudelli LOAD ibbażati fuq akkumulazzjoni Ab u varjanti oħra identifikati qabel relatati mat-TAGĦBIJA (https://www.model-ad.org /strain-table/), li huma disponibbli permezz tal-JAX/IU/Pitt AD Precision ModelsCenter.

Mudelli kimiċi-tossini ta 'AD

Minbarra l-mudelli transġeniċi aktar reċenti, mudelli ta 'annimali gerriema AD kienu storikament ibbażati fuq espożizzjoni għal komposti tossiċi li jikkawżaw newrodeġenerazzjoni selettiva li twassal għal indebolimenti konjittivi u fl-imġieba simili għal dawk osservati f'pazjenti AD.

Filwaqt li varjetà ta 'mudelli ta' espożizzjoni għat-tossini ġew impjegati fl-istudju kemm ta 'AD u PD, mudelli AD fil-biċċa l-kbira ġew sostitwiti mill-mudelli transġeniċi aktar reċenti diskussi hawn fuq.

Mudelli bbażati fuq kimiċi ta 'ADinduce patoloġija li tixbaħ AD billi tuża jew komposti li jfixklu b'mod selettiv u riversibbli l-attività tan-newroni kolinerġiċi jew tossini li jfixklu b'mod permanenti l-proċessi tal-omeostasi ċellulari li jwasslu għal mewt taċ-ċelluli, bħall-aċidu okadaic u diversi klassijiet ta' metalli tqal 58 (Tabella 2). Għalkemm dawn il-mudelli jipproduċu xi defiċits newroloġiċi u komportamentali li jixbħu s-sintomi tal-AD, inklużi t-tagħlim indebolit u l-memorja, fil-biċċa l-kbira tagħhom m'għandhomx leżjonijiet patoloġiċi tal-AD (jiġifieri, il-plakki tal-Ab u l-NFTs).

Mudelli ta’ annimali li jiffokaw b’mod espliċitu fuq it-tfixkil tan-newroni kolinerġiċi huma bbażati fuq l-ipoteżi kolinerġika issa xi ftit datata ta’ AD.59 F’dawn il-mudelli, antagonisti tar-riċetturi muskariniċi, pereżempju, il-kompost scopolamine, huma kkonsenjati f’reġjuni mmirati tal-moħħ, bħall-HP, biex jimblokka attività acetylcholine endoġena u jinduċu nuqqasijiet konjittivi fit-tagħlim u l-memorja.60

Mudelli oħra ta 'intervent kimiku ta' ADinvolvew l-amministrazzjoni lokali jew periferali ta 'newrotossini li jwasslu għal mewt taċ-ċelluli newronali mhux speċifiċi61-64 (Tabella 2).

Mudelli Transġeniċi tal-PD

Kif inhu l-każ għall-AD, mudelli ta 'ġrieden transġeniċi ta' PD jippermettu l-istudju ta 'karatteristiċi ta' mard kliniku indotti permezz ta 'manipulazzjoni ta' loci ġenetiċi assoċjati ma 'forom Mendeliani tal-marda, u mijiet ta' linji uniċi issa huma kummerċjalment disponibbli għax-xiri.

Bħal AD, il-maġġoranza tal-każijiet kliniċi ta’ PD huma kklassifikati bħala sporadiċi, b’forom li jintirtu tal-marda jammontaw għal inqas minn 1% tal-każijiet kollha. PD, filwaqt li alternazzjonijiet fil-ġeni PRKN, PINK1, u DJ-1 huma assoċjati mal-forom awtosomali-reċessivi90 (Tabella 1).

Iż-żewġ ġeni l-aktar immirati b'mod komuni f'mudelli PD transġeniċi huma SNCA u LRRK2.91,92 Mutazzjonijiet f'dawn il-ġeni jikkawżaw PD familjali u kienu assoċjati wkoll mal-forma sporadika ta' PD permezz ta' GWAS.93

Barra minn hekk, ir-rwol tal-espressjoni żejda tal-SNCA f’PD familjali (każijiet ta’ tri/duplikazzjoni) u sporadiku ġie stabbilit sew.94

Sal-lum, il-biċċa l-kbira tal-mudelli transġeniċi li jimmanipulaw SNCA mhux biss jintroduċu l-mutazzjonijiet missense familjari iżda wkoll jimpjegaw strateġija ta’ espressjoni eċċessiva billi jdaħħlu kopji multipli tal-ġene SNCA tal-bniedem jew tal-ġurdien biex jimitaw il-produzzjoni ta’ a-synuclein (a-syn), jew waħedhom jew flimkien, ma’ mutazzjoni missens familjali.95–97

Mutazzjoni missense f'LRRK2 hija l-aktar mutazzjoni rrappurtata b'mod komuni assoċjata ma' PD familjari,98 u ġew iġġenerati diversi ġrieden transġeniċi bbażati fuq varjetà ta' mutazzjonijiet LRRK2 magħrufa.

Il-mutazzjoni GS2019S, per eżempju, tirriżulta f'mutazzjoni ta 'gwadann ta' funzjoni b'attività kinase msaħħa. defiċits nominali tal-muturi; madankollu, id-defiċits preċiżi u l-karatteristiċi kliniċi jvarjaw sostanzjalment fost il-mudelli.89,92,100

Minbarra l-ġeni SNCA u LRRK2, ġew iġġenerati diversi linji transġeniċi oħra f'liema ġeni oħra assoċjati mal-PD huma mmirati (Tabella 1). Billi ħafna minn dawn il-mudelli jbiddlu b'suċċess l-espressjoni u l-aggregazzjoni ta 'a-syn, il-biċċa l-kbira juru ftit jew xejn newrodeġenerazzjoni, u konsegwentement, il-funzjonijiet tal-mutur jibqgħu relattivament bla ħsara92 (Tabella 1).

Analiżi bir-reqqa ta 'aggregati a-syn prodotti f'ħafna minn dawn il-linji transġeniċi kompliet żvelat li l-inklużjonijiet iffurmati ma jixbħux lill-korpi Lewy li jseħħu b'mod naturali (LBs) osservati fl-imħuħ PD postmortem iżda minflok, juru kompożizzjoni strutturali unika.101

In-nuqqas ta' mudelli transġeniċi li jirriproduċu kemm l-aspetti molekulari kif ukoll newrodeġenerattivi tal-PD huwa probabbli minħabba taħlita ta' diversi fatturi. Ewlenin fost dan it-tħassib huwa li n-natura u l-firxa tal-involviment tal-ġeni marbuta mal-familja, u l-forma l-aktar komuni sporadika tal-marda għadha mhix ċara, u jpoġġi f'dubju r-rilevanza ta 'mudelli bbażati fuq il-manipulazzjoni ta' dawn il-ġeni għall-maġġoranza l-kbira tal-każijiet tal-PD.

Limitazzjoni oħra hija li l-mudelli transġeniċi jirriżultaw f'espressjoni żejda tat-transġene li ma jimitax livelli fiżjoloġiċi u għalhekk, jistgħu jintroduċu artifacts. Barra minn hekk, il-forma sporadika tal-marda x'aktarx tinvolvi alterazzjonijiet f'ħafna ġeni, bis-suxxettibilità tiġi affettwata aktar minn komponenti ambjentali, li jissuġġerixxi li mudelli transġeniċi monoġeniċi jista 'jkollhom utilità limitata.

B'mod ġenerali, ħafna mill-istess kwistjonijiet li jolqtu l-mudelli transġeniċi AD jgħoddu għall-mudelli tal-PD: hemm nuqqas attwali ta 'fehim tar-rwol preċiż tal-ġeni marbuta mal-familja fl-etjoloġija tal-PD u l-punt sa fejn jikkontribwixxu għall-forom sporadiċi tal-marda.

Dawn il-kwistjonijiet għamluha diffiċli ħafna li jiġi prodott mudell ta 'PD atransġeniku, li jirriproduċi fedelment l-akkumulazzjoni ta' a-syn u l-formazzjoni ta 'LB, imbagħad, wassal għal mudell ta' newrodeġenerazzjoni u indebolimenti fl-imġieba li jaqblu ma 'dawk osservati f'popolazzjonijiet kliniċi.

Il-mudelli transġeniċi attwali jirrikapitulaw biss xi wħud minn dawn il-karatteristiċi u bħala riżultat, wrew li għandhom ftit validità ta 'tbassir għall-valutazzjoni tal-effettività ta' DMTs potenzjali. B'kuntrast, mudelli kimiċi-tossini tal-PD għadhom utilizzati ħafna minħabba l-kapaċità tagħhom li jirriproduċu fedelment il-karatteristika selettiva tan-newrodeġenerazzjoni DA tal-PD.

Mudelli kimiċi-tossini tal-PD

Matul l-aħħar nofs seklu, varjetà wiesgħa ta 'komposti tossiċi ġew impjegati biex jimmudellaw il-mudell ta' newrodeġenerazzjoni osservata fil-PD. Minn dawn, ħarġu erba 'mudelli ta' korriment kimiku bħala l-aktar utilizzati għar-riċerka preklinika, u l-effetti tagħhom ġew ikkaratterizzati b'mod estensiv.

Dawn jinkludu 6-hydroxydopamine (6-OHDA), analogu tal-katekolamina; 1-metil-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), analogu sintetiku tal-opjojdi;rotenone, pestiċida; u paraquat, erbiċida102 (Tabella 2). Mudell ieħor ta' PD mhux transġeniku huwa bbażat fuq l-injezzjoni ta' fibrili preformati (PFFs; proteini a-syn monomeriċi rikombinanti kkonvertiti fil-forma aggregata fibrillari) fl-imħuħ tal-annimali, li jqanqal iperfosforilazzjoni ta' proteini a-syn endoġeni u jqanqal patoloġija bħal LB fl-SN pars compacta (SNpc)87,88 (Tabella 2).

Dawn il-mudelli bbażati fuq it-tossini jistgħu jinduċu, bi gradi differenti, aggregazzjoni a-syn u newrodeġenerazzjoni selettiva ta 'newroni DA fil-mogħdija nigrostriatal, nuqqas notevoli tal-kontropartijiet tal-mudell transġeniku tagħhom.

Il-mogħdijiet involuti fl-iskattar tal-mewt taċ-ċelluli u l-estent tat-telf tan-newroni DA, madankollu, ivarjaw sostanzjalment fost il-mudelli, li ġew riveduti fid-dettall x'imkien ieħor. funzjoni fiżjoloġika normali, li tikkawża firxa wiesgħa ta 'abbiltajiet tal-mutur indeboliti.

Madankollu, it-telf tan-newroni nigrostriatali DA mhuwiex, fih innifsu, mhux mudell ta’ PD per se iżda minflok jimita Parkinsoniżmu aktar ġenerali kkaratterizzat minn spettru usa’ ta’ sintomi tal-mutur.104

Sa dan il-punt, filwaqt li xi mudelli bbażati fuq it-tossini, inklużi PFF, MPTP kronika, u amministrazzjoni ta 'rotenone, jistgħu jinduċu aggregati a-syn u formazzjoni bħal LB, huma distinti mill-inklużjonijiet karatteristiċi LB fil-PD, u d-distribuzzjoni ġenerali ta' dawn l-aggregati ma jirriflettix il-mudell osservat fil-PDbrains.102

Dawn il-mudelli huma wkoll limitati fil-kapaċità tagħhom li jimmudellaw in-natura progressiva tal-PD u t-tixrid tal-patoloġija għal reġjuni oħra tal-moħħ, peress li pazjenti bil-PD isofru wkoll newrodeġenerazzjoni f’reġjuni subkortikali u eventwalment, kortikali fl-aħħar stadji tal-marda.105

Fil-qosor, mudelli bbażati fuq l-espożizzjoni tat-tossini juru xi xebh mal-patoloġiji osservati fil-PD; madankollu, il-mekkaniżmu tal-mewt taċ-ċelluli indotta mit-tossini x'aktarx huwa distint minn dawk sottostanti telf newronali fil-PD. snin.

Dawn il-limitazzjonijiet jissuġġerixxu li l-mudelli bbażati fuq l-espożizzjoni tat-tossini mmirati biex jinduċu mewt selettiva tan-newroni DA fil-passaġġ nigrostriatali jippreżentaw stampa mhux kompluta tal-PD u jipprovdu spjegazzjoni għaliex l-isforzi biex jiġu identifikati DMTs f'dawn il-mudelli naqsu milli jkunu effettivi fi provi kliniċi.12

Mudelli ta 'Vetturi Viral għal PD u ADAVantaġġi ta' Sistemi ta 'Vetturi Viral

Is-sistemi tal-konsenja tal-vettur virali joffru diversi vantaġġi li huma diffiċli biex jinkisbu b'approċċi oħra.108 L-ewwel, is-sistemi tal-vettur virali jipprovdu kontroll b'saħħtu fuq l-espressjoni temporali tal-ġene ta' interess.

It-tieni, it-tixjiħ huwa l-fattur ta 'riskju primarju ta' disturbi fl-ispettru AD-PD, u l-possibbiltà li jitwassal il-vettur fi kwalunkwe punt fil-ħajja tal-annimal jirrappreżenta vantaġġ kbir għad-disinn tal-istudju. immirar preċiż u speċifiku tar-reġjuni tal-moħħ ta’ interess.

Ir-raba ', manipulazzjonijiet preċiżi tad-dożaġġ jistgħu jinkisbu faċilment bl-użu ta' vettori virali. Il-ħames, il-mudell ta 'interess jista' jinħoloq fi speċi ta 'annimali multipli, li jvarjaw minn annimali gerriema żgħar sa primati mhux umani kbar.

Is-sitt, varjazzjonijiet differenti ta 'ġeni jistgħu faċilment isiru biex jinkiseb fenotip ta' interess. Is-seba ', il-versatilità u l-flessibilità ta' pjattaformi ta 'vettur differenti użati għat-trasferiment tal-ġeni medjat minn virali fis-sistema nervuża ċentrali huma vasti.

Is-sistemi virali, inklużi vettori adeno-assoċjati rikombinanti (UAVs) u vettori lentivirali (LVs), jappoġġjaw b'mod effiċjenti u robust l-espressjoni tal-ġeni għal żmien qasir jew fit-tul, rispettivament, kemm lokalment kif ukoll globalment. L-aħħar, is-sistemi bbażati fuq il-vettur virali huma ferm aktar ekonomiċi. , kemm l-isforz kif ukoll l-ispiża, relattiva għal mudelli oħra ta 'mard.

Mudelli tal-Vetturi Viral AD u PD: AAVs u LVs

L-approċċ tal-vettur virali għall-mudell tal-fenotipi AD u PD in vivo ġie utilizzat minn diversi gruppi differenti li jużaw jew rAAVs jew LVs. Mill-ewwel użu tagħhom fil-bidu tal-millennju, varjetà ta 'mudelli bbażati fuq virali ġew żviluppati u utilizzati għall-AD.

Il-mudelli AAV-tawopathy inizjali sfruttaw AAV2/2 biex jesprimu l-proteina humantau P301L fl-imħuħ tal-ġrieden u l-firien. għal mill-inqas 8 xhur wara t-trasduzzjoni. B'mod sinifikanti, aggregati tauand iperfosforilati li jixbħu NFTs instabu fi 3 sa 4 ġimgħat wara t-trasduzzjoni.110,111

Dawn l-istudji pprovdew l-ewwel prova tal-kunċett li l-injezzjoni ta 'AAV-P301L tau tista' tirriżulta f'espressjoni persistenti tal-proteina u l-aggregazzjoni tagħha fil-ġrieden u l-firien.

B'mod konsistenti, injezzjoni ta 'AAV-tip selvaġġ (WT) jew APP triple-mutant irriżulta fil-formazzjoni ta' plakek Ab iżda l-ebda newrodeġenerazzjoni ċara. Dawn is-sejbiet huma f'kuntrast mal-osservazzjonijiet ta' hawn fuq li AAV-WTtau jew AAV-P301L tau kienu kapaċi jikkawżaw newrodeġenerazzjoni sinifikanti ta' newroni piramidali HP.112

F'esperimenti aktar reċenti, l-AAV2/5 intuża biex iwassal WT tau u l-vettur ta' kontroll GFP fl-HP dorsali ta' firien ta' età Fischer 344.113 Iż-żewġ viruses kienu espressi b'mod robust fin-newroni HP u wasslu għal struttura assonali aberranti, ġenerazzjoni assonale, u frammentazzjoni ta' tau f' Axons HP mqabbla ma 'axons li jesprimu l-GFP li dehru normali.

F'mudell ieħor, it-tau P301L espress mill-promotur tas-sinapsin I tal-bniedem ġie kkonsenjat mill-vettur AAV2/9 fil-kortiċi entorrinali laterali, li ppermetta lill-awturi jiskopru forom multipli ta 'varjanti tau fosforilati u aggregati qabel it-telf ta' sinapsi tal-mogħdija perforanti u newrodeġenerazzjoni.114

Din id-dejta tappoġġja l-utilità ta 'approċċi bbażati fuq AAV fl-AD, partikolarment fl-immudellar ta' bidliet patoloġiċi bikrija, bħal deġenerazzjoni assonali u degradazzjoni. Vetturi AAV-BRI-Ab40 intużaw għal espressjoni u sekrezzjoni kkontrollata ta 'peptidi Ab f'annimali gerriema HP.116

Notevolment, annimali injettati AAV-BRIAb42-urew li dawn il-vettori kienu kapaċi jinduċu l-formazzjoni tal-plakka, iżda dan ma deherx bl-espressjoni rAAV2/1-BRIAb40.

Fi studju ieħor, AAV2/2 intuża biex iwassalAb40 u Ab42, framment C-terminal ta 'APP li fih il-peptidi Ab (C100), u mutant V717F ta' C100 lill-ġrieden HP u cerebellumof.

Interessanti, mutanti Ab42 u V717F wrew induzzjoni akbar ta 'mikrogliożi u tfixkil tal-barriera tad-demm-moħħ (BBB) ​​meta mqabbla mal-forom Ab40 iżda ma attivawx il-formazzjoni tal-plakka, induzzjoni tal-astroċiti, jew newrodeġenerazzjoni. L-użu tat-teknoloġija AAV u LV biex jesprimu diversi forom ta’ Ab u l-prekursuri tiegħu se jkompli jkun metodu essenzjali ta’ studju tar-rwol tagħhom f’LOAD.117

Aktar reċentement, LV intuża biex jesprimi TDP-43, Ab42, jew it-tnejn fil-kortiċi tal-mutur tal-firien, li skopra li t-telf ta 'TDP-43 jimplika l-mikroglia bħala kawża tad-deġenerazzjoni sinaptika osservata f'LOAD. 118

Barra minn hekk, lenti-TDP-43 wassal għal alterazzjonijiet fl-ipproċessar tal-APP assoċjati mal-produzzjoni ta' Ab42 u kkaġuna attività ta' caspase u newroinfjammazzjoni, li kienet osservata b'mod simili mal-lenti-Ab42.

L-espressjoni kkombinata kemm tal-proteina TDP-43 kif ukoll Ab42 rriżultat f'riżultat simili għal TDP-43 waħdu iżda bil-karatteristika miżjuda ta' telf newronali, li tissuġġerixxi effett sinerġistiku possibbli bejn iż-żewġ fatturi. Studju ieħor li juża LVs biex jesprimi TDP-43 fil-kortiċi tal-mutur sab metaboliżmu mibdul tal-aminoaċidi, stress ossidattiv, u mewt newronali.119

Dawn ir-riżultati flimkien juru l-utilità tas-sistemi tal-mudell AD bbażati fuq LV biex jiċċaraw fatturi patoġeniċi ewlenin relatati ma 'funzjoni ħażina tal-proteini implikati fl-AD, filwaqt li Ab u tau ġew ittestjati b'mod estensiv ta' LOAD, konsistenti mal-kunċett li ilu miżmum li Ab huwa suspettat ewlieni fil-patoġenesi tal-AD. . Madankollu, il-fallimenti kontinwi fil-provi tad-droga mmirati lejn it-tnaqqis tal-livelli tal-amilojde jitolbu li l-isforz jerġa 'jiffoka fuq ħatja potenzjali oħra.

Diversi studji reċenti wrew li APOEε4 jista’ jikkontribwixxi għat-tossiċità assoċjata mal-fenotip AD, u sal-lum, APOE jibqa’ l-aktar fattur ta’ riskju ġenetiku sinifikanti u replikabbli għall-AD.120

Minħabba r-rwol tal-APOEε4 fil-patoġenesi tal-AD u l-effett protettiv potenzjali tal-isoforma ε2, Hu u l-kollegi121 iġġeneraw mudelli tal-maws bl-użu ta’ iżoformi AAV8-APOE mmexxija minn promotur GFAP espress speċifikament f’astroċiti fir-reġjuni kollha tal-moħħ, li rriżulta f’żieda ġenerali fil-livelli APOE madwar il-moħħ tal-ġurdien.

L-espressjoni żejda ta' APOEε4 medjata mill-viral fil-ġrieden APOEε4-TR żiedet partiċelli ta' lipoproteini APOE mhux lipidati ħażin u naqqset il-kolesterol assoċjat ma' APOE fil-ġrieden APOEε4-TR. Bil-maqlub, espressjoni żejda APOEε2 f'APOEε4-TR ġrieden mtejba APOE lipidation u kolesterol assoċjat.

Barra minn hekk, l-espressjoni żejda ta 'APOEε4 elevata l-livelli ta' Ab endoġenu, filwaqt li l-espressjoni żejda ta 'APOEε2 kellha tendenza li tnaqqas l-Ab endoġenu. Fuq il-bażi ta' din id-dejta, l-awturi jissuġġerixxu li ż-żieda ta' APOEε2 f'APOEε4carriers hija strateġija ta' benefiċċju għall-kura ta' l-AD, filwaqt li ż-żieda ta' APOEε4 f'APOEε4 carriers hija ta' ħsara. Fi studju ieħor, saret injezzjoni intraċerebrali diretta bl-użu ta' AAV biex tesprimi APOEε2.

L-istudju rrapporta li l-espressjoni eċċessiva ta 'APOEε2 naqqset b'mod sinifikanti l-livelli ta' Ab solubbli fil-moħħ (inklużi oligomeriċi) u li ma jinħallux, kif ukoll il-piż tal-amilojde, f'żewġ mudelli tal-ġrieden ta 'amilojdożi tal-moħħ, liema patoloġija tiddependi jew fuq l-espressjoni ta' iżoformi APOEε4 tal-ġurdien jew tal-bniedem.122

Zhao et al.122 urew ukoll li tnaqqis mifrux tal-moħħ Ab jista 'jinkiseb permezz ta' injezzjoni waħda tal-virus permezz ta 'kunsinna intra-talamika ta' AAV li jesprimi APOEε2.

Kollettivament, din id-dejta tissuġġerixxi li l-kunsinna tal-ġeni AAV ta 'APOEε2, bl-użu ta' AAV, tista 'ssalva l-effetti detrimentali ta' APOEε4 fuq il-patoloġija tal-amlojde tal-moħħ; għalhekk, dan l-approċċ jista 'jirrappreżenta triq terapewtika vijabbli għat-trattament jew il-prevenzjoni tat-TAGĦBIJA.

For more information:1950477648nn@gmail.com