Il-Mitokondrion: Mira promettenti għall-Mard tal-Kliewi

Astratt:Disfunzjoni mitokondrijali hija importanti fil-patoġenesi ta 'diversi mard tal-kliewiu l-mitokondrija potenzjalment iservu bħala miri terapewtiċi li jeħtieġu aktar investigazzjoni. Alterazzjonijiet filbijoġenesi mitokondrijali, żbilanċ bejn proċessi ta 'fużjoni u fissjoni li jwasslu għalframmentazzjoni mitokondrijali, stress ossidattiv, rilaxx ta 'ċitokromuc u DNA mitokondrijali li jirriżultaw f'apoptożi, mitofaġija, u difetti filmetaboliżmu tal-enerġijahuma l-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi ewlenin sottostanti r-rwol ta 'disfunzjoni mitokondrijalifimard tal-kliewi. Bħalissa, diversi strateġiji jimmiraw lejn il-mitokondrija biex itejbu l-funzjoni tal-kliewi u t-trattament tal-kliewi. L-aġenti użati f'dawn l-istrateġiji jistgħu jiġu kklassifikati bħala attivaturi tal-bijoġenesi, inibituri tal-fissjoni, antiossidanti, inibituri tal-mPTP, u aġenti li jtejbu l-mitophagy u d-drogi protettivi tal-cardilipin. Diversi mediċini li jbaxxu l-glukożju, bħall-agonisti tar-riċetturi tal-peptide-1 simili għal glukagon (GLP-1-RA) u inibituri tal-ko-trasportatur tas-sodju-glukożju-2 (SGLT{-2) ​​huma magħrufa wkoll li għandhom influwenzi fuq dawn il-mekkaniżmi. F'din ir-reviżjoni, aħna niddelinjaw ir-rwol ta 'disfunzjoni mitokondrijali fil-mard tal-kliewi, l-għażliet attwali ta' trattament li jimmiraw il-mitokondrija li jaffettwaw il-kliewi u r-rwol futur tal-mitokondrija fil-patoloġija tal-kliewi.

Kliem ewlieni:disfunzjoni mitokondrijali; korriment akut fil-kliewi; mard kroniku tal-kliewi

Agħfas HAWN BIEX JIKSEB CISTANCHE TA' KWALITÀ GĦOLJA GĦALL-PROTEZZJONI TAL-KLIEI

1. Introduzzjoni

Korriment akut tal-kliewi (AKI) huwa l-telf f'daqqa tal-funzjoni tal-kliewib'żieda fil-krejatinina u n-nitroġenu urea fid-demm (BUN) li sseħħ fi żmien ftit sigħat jew ftit jiem [1]. Minbarra l-kliewi, l-AKI jista 'wkoll ikollu impatt negattiv fuq sistemi oħra ta' organi inklużi l-moħħ, il-qalb u l-pulmuni, u jikkawża morbidità sinifikanti [2]. Il-mard kroniku tal-kliewi (CKD) huwa definit minn tibdil fl-istruttura jew il-funzjoni tal-kliewi li jdum perjodu twil ta' żmien (jiġifieri, tliet xhur jew aktar) [3]. L-etjoloġiji tas-CKD jinkludu dijabete, pressjoni għolja, glomerulonefrite, nefrite tubulointerstizjali kronika, mard ereditarju jew ċistic, mard tal-qalb, u puplesija [4,5]. AKI u CKD huma marbuta mill-qrib peress li l-AKI huwa kontributur importanti għall-iżvilupp ta 'CKD u CKD jippredisponi lill-pazjenti għal AKI [3]. Iż-żewġ kundizzjonijiet jirrappreżentaw problema tas-saħħa pubblika globali u għalhekk għarfien aħjar tal-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi sottostanti AKI u CKD huwa meħtieġ biex intejbu l-istrateġiji terapewtiċi tagħna u niżviluppaw aġenti ġodda għal dan il-mard.

Il-kliewi għandha t-tieni l-ogħla livell ta 'użu ta' mitokondrija u ossiġnu wara l-qalb u għalhekk hija waħda mill-organi l-aktar li jeħtieġu l-enerġija fil-ġisem tal-bniedem [3,6]. Il-mitokondrija huma organelli intraċellulari li huma kruċjali fil-ġenerazzjoni ta 'adenosine triphosphate (ATP), ir-regolamentazzjoni ta' diversi proċessi kataboliċi u anaboliċi, iż-żamma ta 'kalċju intraċellulari, omeostasi redox u produzzjoni ta' speċi ta 'ossiġnu reattiv (ROS), termoġenesi, u r-regolamentazzjoni ta' proliferazzjoni u mogħdijiet apoptotiċi intrinsiċi [3,7]. Għalhekk, il-manutenzjoni xierqa tal-mitokondrija hija essenzjali għall-funzjoni normali taċ-ċelluli.

Disfunzjoni mitokondrijali għandha rwol importanti fil-patoġenesi ta 'diversi mard tal-kliewi u l-mitokondrija potenzjalment iservu bħala miri terapewtiċi li jeħtieġu aktar investigazzjoni. Alterazzjonijiet fil-bijoġenesi mitokondrijali, żbilanċ bejn proċessi ta’ fużjoni u fissjoni li jwasslu għal frammentazzjoni mitokondrijali, stress ossidattiv, rilaxx ta’ ċitokromu ċ u DNA mitokondrijali li jirriżultaw f’apoptożi, mitofaġija, u difetti fil-metaboliżmu tal-enerġija huma l-oqsma primarji ta’ riċerka dwar ir-rwol ta’ disfunzjoni mitokondrijali fil- mard tal-kliewi [3,7]. Diversi aġenti li jimmiraw proċessi mitokondrijali differenti reċentement ħarġu bħala approċċi terapewtiċi potenzjali fil-patoloġija tal-kliewi. Skont il-mekkaniżmi tagħhom, dawn il-komposti jistgħu jiġu kklassifikati bħala attivaturi tal-bijoġenesi, inibituri tal-fissjoni, antiossidanti, inibituri tal-pori ta 'transizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali (mPTP), kif ukoll aġenti li jtejbu l-mitofaġija u mediċini li jipproteġu l-kardjolipin [3,7]. Barra minn hekk, diversi mediċini li jbaxxu l-glukożju bħal inibituri tal-ko-trasportatur tas-sodju-glukożju-2 (SGLT-2) ​​u agonisti tar-riċetturi tal-peptidi-1 simili għal glukagon (GLP-1-RA ) intwera li jaġixxu fuq dawn il-proċessi mitokondrijali [8].

F'din ir-reviżjoni, aħna niddelinejaw ir-rwol tal-mitokondrija fil-mard tal-kliewi. Inizjalment aħna nispjegaw il-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi sottostanti disfunzjoni mitokondrijali fil-mard tal-kliewi. Imbagħad niddiskutu l-approċċi terapewtiċi potenzjali li jimmiraw proċessi mitokondrijali differenti biex jippreservaw u jirrestawraw il-funzjoni mitokondrijali kif ukoll itejbu t-trattament ta 'pazjenti b'mard tal-kliewi filwaqt li jenfasizzaw il-provi kliniċi attwali li jinvestigaw dawn it-terapiji mmirati lejn il-mitokondrija. Barra minn hekk, nispjegaw l-iżviluppi ġodda fil-mediċina mitokondrijali.

2. Mitokondrija bħala Regolatur Ewlieni tal-Mard tal-Kliewi: Il-Bażi Patofiżjoloġika

Disfunzjoni mitokondrijali reċentement ġiet marbuta mal-patofiżjoloġija ta 'diversi forom ta' mard tal-kliewi u potenzjalment tipprovdi approċċ alternattiv għat-trattament tal-patoloġija tal-kliewi. Alterazzjonijiet fil-bijoġenesi mitokondrijali, żbilanċi bejn proċessi ta’ fużjoni u fissjoni li jwasslu għal frammentazzjoni mitokondrijali, stress ossidattiv, rilaxx ta’ cytochrome c u DNA mitokondrijali li jirriżultaw f’apoptożi, mitofaġija, u difetti fil-metaboliżmu tal-enerġija huma l-fokus primarju tar-riċerka dwar ir-rwol ta’ disfunzjoni mitokondrijali fil- mard tal-kliewi. Importanti, disfunzjoni mitokondrijali strutturali u funzjonali sseħħ b'mod sinifikanti aktar kmieni minn kwalunkwe disfunzjoni renali li tinkixef kif muri mill-iskoperta ta 'difetti ta' ultrastruttura mitokondrijali 3 sigħat wara l-injezzjoni ta 'gliċerol li tippersisti sa 144 siegħa f'mudelli ta' ġrieden AKI indotti mill-gliċerol [9,10] . Barra minn hekk, il-protezzjoni mitokondrijali permezz ta 'diversi mekkaniżmi wriet li hija protettiva kontra l-AKI jekk tingħata qabel il-bidu ta' ħsara fil-kliewi jew protettiva kontra t-tranżizzjoni tas-CKD jekk tingħata wara ħsara fil-kliewi [11-13]. Għalhekk, l-apprezzament tad-dinamika mitokondrijali huwa tal-akbar importanza għall-fehim, il-prevenzjoni u t-trattament aħjar tal-mard tal-kliewi (Figura 1).

2.1. Alterazzjonijiet tal-Bijoġenesi Mitokondrijali

Il-koattivatur gamma 1-alpha (PGC-1) tar-riċettur attivat minn proliferatur tal-peroxisome, medjatur kruċjali tal-metaboliżmu mitokondrijali u l-bijoġenesi, ġie implikat fil-patofiżjoloġija tal-AKI u CKD. PGC-1 huwa espress b'mod predominanti fil-kortiċi renali u fil-junction kortikomedullari, żoni tal-kliewi bl-ogħla domanda metabolika u respirazzjoni ċellulari [14]. PGC-1 hija involuta direttament fir-regolamentazzjoni ta' fatturi ta' traskrizzjoni multipli li jieħdu sehem fil-bijoġenesi u l-metaboliżmu mitokondrijali, inkluż riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome (PPAR), riċettur tal-ormon sterojdi ERR1, proteina repressur tat-traskrizzjoni YY1, fattur nukleari eritrojdi { {10}}fattur relatat 2 (NRF2), u fattur respiratorju nukleari 1 (NRF1) [15]. PGC-1 ġie implikat fil-patofiżjoloġija tal-AKI, it-tranżizzjoni AKI-to-CKD, u CKD permezz tal-effetti tiegħu fuq fosforilazzjoni ossidattiva, beta-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi, u bijoġenesi mitokondrijali [16].

Figura 1. Il-modi tal-mogħdija patofiżjoloġika f'disfunzjoni mitokondrijali f'mard tal-kliewi inkluż bijoġenesi mitokondrijali anormali, żbilanċ ta 'fużjoni-fissjoni, DNA mitokondrijali (mtDNA) li jaġixxi bħala mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs), rispons tal-proteini mhux mitwija, stress ossidattiv u mitofaġija anormali. PTEN, kinase indott 1; mtDNA, DNA mitokondrijali; SODsuperoxide dismutase; GSH, glutathione; SRT1, sirtuin 1; PGC-la, riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome ko-attivatur gamma 1 alfa; PPAR-a, riċettur alphaERRl attivat mill-proliferatur tal-peroxisome, riċettur 1 relatat mal-estroġenu; NRE, fattur respiratorju nukleari; MFN, mitofusin; OPAL, atrofija ottika tal-proteina 1; DRP1, proteina 1 relatata mad-dinamina; UPR, rispons tal-proteini mhux mitwija; DAMP, mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara; cGAS, GMP-AMP synthase ċikliku; ROS, speċi ta' ossiġnu reattiv; Cytoc, ċitokromu ċ; u TRAP1, proteina assoċjata mar-riċettur tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur 1. Vleġeġ li jippontaw 'il fuq jindikaw "żieda". vleġeġ 'l isfel jindikaw "tnaqqis".

2.1.1. PGC-1 u AKI

Disfunzjoni mitokondrijali hija kważi universalment skoperta fl-issettjar ta 'AKI, filwaqt li l-ossiġenazzjoni tat-tessuti ma tidhirx li tinbidel f'każijiet bħal dawn [14]. Nefħa mitokondrijali hija karatteristika komuni u bikrija tal-iskemija renali filwaqt li l-biċċa l-kbira tal-forom ta 'AKI, inklużi tipi tossiċi, infjammatorji u iskemiċi ġew assoċjati ma' akkumulazzjoni ta 'trigliċeridi kortikali li eventwalment jistgħu jsiru perossidazzjoni [17-19]. L-aktar karatteristiċi komuni jinkludu tnaqqis fil-fużjoni u frammentazzjoni miżjuda tal-mitokondrija, żieda fir-rilaxx taċ-ċitokromu Ċ u ROS u aggravar tal-apoptożi, produzzjoni indebolita tal-proteini tal-katina tat-trasport tal-elettronika, depolarizzazzjoni indebolita tal-membrana interna mitokondrijali, u tnaqqis fin-nikotinamide adenine dinukleotikondrijali mitokondrijali. (NAD+) livelli [20–23]. Tali bidliet fid-dinamika mitokondrijali jistgħu jiġu evitati jew imnaqqsa bl-attivazzjoni tas-sirtuin 1 (SIRT1) jew is-soppressjoni tal-proteina 1 relatata mad-dinamina tal-medjatur tal-fissjoni (DRP1) kif muri minn studju li sar fuq mudelli murini ta’ AKI indott minn cisplatin, li fih l-adenosine Agonist tal-proteina kinażi attivata bil-monofosfat (AMPK) 5-aminoimidazole4-carboxamide-1- -D-ribofuranoside (AICAR), jew l-aġent antiossidant ALCAR, restawraw kemm l-espressjoni SIRT3 kif ukoll il-funzjoni renali [21, 24]. Barra minn hekk, mudelli murini knockout SIRT3-esperjenzaw forom aktar severi ta 'AKI meta ngħataw cisplatin [21].

L-espressjoni PGC-1 intweriet li titnaqqas fl-issettjar ta 'AKI flimkien mal-molekuli downstream tagħha, kif evidenzjat minn studji li saru fuq mudelli ta' ġrieden settiċi, li juru korrelazzjoni diretta bejn il-livelli ta 'espressjoni u l-grad ta' insult li huwa maqlub bir-riżoluzzjoni ta' insult [14]. Barra minn hekk, studji wrew li l-mudelli tal-ġrieden knockout PGC-1 huma aktar suxxettibbli għall-AKI minn diversi kawżi filwaqt li l-espressjoni eċċessiva speċifika tat-tubuli renali ta’ PGC-1 ġiet marbuta mar-reżistenza għall-AKI, speċjalment f’każijiet ta’ cisplatin indott. AKI u korriment ta' iskemija-riperfużjoni [25-27]. Bl-istess mod, attivaturi upstream ta 'PGC-1 inkluż AICAR, li hija molekula attivatur żgħira ta' AMPK, u resveratrol, li huwa attivatur ta 'sirtuin, naqqsu s-severità ta' AKI [28-30]. Livelli ta' tali attivaturi ta' PGC-1 huma wkoll imnaqqsa fl-AKI kif mistenni [31,32].

2.1.2. PGC-1 u Mard Glomerulari

Ir-regolamentazzjoni tal-PGC-1 ġiet investigata b'mod wiesa' f'pazjenti u mudelli ta' annimali ta' mard glomerulari, speċjalment mard tal-kliewi dijabetiku. Kampjuni tal-kortiċi renali minn pazjenti b'mard tal-kliewi dijabetiku juru espressjoni mnaqqsa ta' PGC-1 li tista' tkun attribwibbli għar-regolazzjoni 'l isfel tar-regolaturi tal-PGC-1, bħal sirtuins u FOXO1 [33-35]. Studji ta' sekwenzar tal-RNA wrew li permezz tal-espressjoni ta' RNA twil li ma jikkodifikax, imsejjaħ ġene 1 regolat b'taurina (Tug1), attivatur upstream ta' PGC-1 kien imnaqqas fil-glomeruli u l-podoċiti dijabetiċi filwaqt li kien speċifiku għall-podoċiti. espressjoni żejda ta 'Tug1 irriżulta f'bidliet istoloġiċi mtejba b'rispons għall-ipergliċemija [36]. Medjatur ieħor tal-PGC-1 fil-mard tal-kliewi dijabetiku huwa l-PKM2, enzima li tikkatalizza l-aħħar pass tal-glikolisi, li hija regolata 'l isfel f'dawn il-pazjenti filwaqt li mudelli ta' annimali knockout PKM2-speċifiċi għall-podoċiti urew karatteristiċi istopatoloġiċi agħar [ 37].

Peress li l-attivazzjoni ta' mogħdijiet 'l isfel tal-PGC-1 tirriżulta fi tnaqqis fil-proteinurja permezz ta' żieda fl-espressjoni ta' nephrin u synaptopodin, ir-rwol potenzjali ta' PGC- 1 ġie investigat f'mudelli tal-ġrieden b'sindromu nefrotiku [38,39]. Barra minn hekk, PGC-1 ġie implikat fil-patofiżjoloġija tal-fibrożi renali permezz ta 'diversi mogħdijiet [40-42]. Madankollu, hemm ħtieġa ċara għal studji futuri għal fehim aħjar tal-patofiżjoloġija eżatta sottostanti

2.2. Żbilanċ tal-Fużjoni-Fisjoni mitokondrijali

Il-frammentazzjoni mitokondrijali permezz tal-iżbilanċ bejn il-proċessi ta 'fużjoni u fissjoni hija avveniment ewlieni fil-patofiżjoloġija ta' AKI, transizzjoni minn AKI għal CKD, u CKD. Il-fissjoni mitokondrijali għandha rwol matul id-diviżjoni taċ-ċelluli u l-apoptożi filwaqt li l-fużjoni mitokondrijali hija involuta fl-ottimizzazzjoni tal-funzjoni mitokondrijali u t-tnaqqis fl-istress tal-organelli [43]. Il-fissjoni mitokondrijali tinbeda bir-reklutaġġ ta' DPP-1 mal-membrana mitokondrijali ta' barra permezz tar-riċetturi tagħha, fattur ta' fissjoni mitokondrijali (MFF), proteina tad-dinamika mitokondrijali MID49 u/jew MID51 fil-junction mitokondrija-retikulu endoplasmiku, segwita mill-oligomerizzazzjoni ta' DPP-1 biex tifforma struttura qisha ċirku biex tikkostrinġi u tiffaċilita l-fissjoni flimkien mad-dinamina-2 [44–46]. Min-naħa l-oħra, il-fużjoni mitokondrijali tinvolvi l-fużjoni ta' membrani ta' barra ffaċilitati minn mitofusin-1 u 2 (MFN{-1/2) u l-fużjoni ta' membrani ta' ġewwa medjata minn OPA1 [47].

Il-proteina DPP-1, li hija involuta fil-fissjoni tal-mitokondrija, hija regolata 'l fuq filwaqt li żewġ proteini, jiġifieri MFN u OPA1, li huma involuti fil-fużjoni mitokondrijali, huma regolati 'l isfel f'mard tal-kliewi [11,48]. Barra minn hekk, l-oligomerizzazzjoni ta 'Bax u Bak segwita mill-interazzjoni mal-membrana ta' barra mitokondrijali tirriżulta f'żieda fil-permeabilità tal-membrana ta 'barra mitokondrijali u r-rilaxx ta' fatturi pro-apoptotiċi, bħal cytochrome c [49-51]. Modifiki farmakoloġiċi jew ġenetiċi jipprevjenu l-frammentazzjoni mitokondrijali wrew li huma reno-protettivi f'mudelli ta 'annimali ta' AKI b'rispons għal iskemija-riperfużjoni jew aġenti nefrotossiċi [12,52-54]. Bl-istess mod, il-frammentazzjoni mitokondrijali ġiet irrappurtata li hija markatur potenzjali għall-valutazzjoni tal-progressjoni tal-marda f'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti f'mudelli tal-annimali [55].

2.3. DNA mitokondrijali bħala DAMPs

Id-DNA mitokondrijali (mtDNA) rilaxxat bħala riżultat ta 'frammentazzjoni mitokondrijali taġixxi bħala molekula ta' mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs) u twassal għall-attivazzjoni ta 'risponsi immuni intrinsiċi u adattivi u infiltrazzjoni ta' tessut permezz ta 'ċelluli infjammatorji [56]. mtDNA iwassal għall-attivazzjoni tal-mogħdija ta' cyclic guanosine monophosphate–adenosine monophosphate (GMP-AMP) synthase (cGAS) stimulatur tal-ġeni tal-interferon (STING) li tikkawża rispons tal-proteini mhux mitwija [33,57,58]. Dan ir-rispons jirriżulta fl-attivazzjoni ta 'mPTP li twassal għal apoptożi u r-rilaxx ta' interferon-gamma, li jirriżulta fl-infiltrazzjoni ta 'tessuti permezz ta' makrofaġi pro-infjammatorji [56].

Barra minn hekk, mtDNA huwa vulnerabbli ħafna għall-istress ossidattiv, prinċipalment minħabba n-nuqqas ta 'protezzjoni tal-histone u l-post qrib tal-produzzjoni ROS. Il-mitofaġija u l-awtofaġija huma mogħdijiet predominanti tad-degradazzjoni tal-mtDNA, għalkemm mhumiex l-uniċi mogħdijiet [59]. Intwera li l-mtDNA ossidizzat ikun bil-ħsara f'mudelli ta' annimali b'korrimenti ta' iskemija-riperfużjoni ftit wara riperfużjoni, AKI indotta minn sepsis, u AKI indotta minn cisplatin, li huwa evidenti mil-livelli elevati ta' 8-hydroxy-2- deoxy guanosine bħala markatur għall-ħsara ossidattiva tad-DNA [60-63].

2.4. Mitofaġija

Il-mitofaġija hija proċess selettiv tal-awtofaġija li fih jitneħħew il-mitokondrija akkumulata li ma tiffunzjonax. L-ewwel sinjal huwa t-telf tal-potenzjal tal-membrana interna mitokondrijali [64]. Wara ħsara mitokondrijali, is-serine/threonine-protein kinase PINK1, li b'mod kostituttiv qed jiġi importat fil-matriċi mitokondrijali, jiġi reklutat fil-membrana mitokondrijali ta 'barra. PINK1 akkumulat jirrekluta molekuli ta 'parkin fil-membrana mitokondrijali ta' barra u jippromwovi l-attività E3 ligase tiegħu permezz ta 'fosforilazzjoni, li jirriżulta fil-bini ta' ktajjen poly-ubiquitin fuq il-membrana ta 'barra li jaġixxi bħala sit potenzjali ta' rbit għall-proteini involuti fil-proċess ta 'awtofaġija/mitofaġija [65, 66].

L-effetti ta 'korrimenti ta' iskemija-riperfużjoni fuq mudelli tal-ġrieden, li fihom 30 min ta 'iskemija bilaterali tal-kliewi hija segwita minn 24 siegħa ta' riperfużjoni, kienu kontroversjali. Anke jekk studju żvela li dan it-tip ta’ korriment jirriżulta f’żieda fil-proċess tal-awtofaġija kkaratterizzat min-numru ta’ mitokondrija miġbuda fl-awtofagosomi u l-ammont ta’ proteini mitokondrijali degradati fuq ċelluli tubulari prossimali renali, studju ieħor wera riżultati kontradittorji li jsostnu tnaqqis fl-awtofaġija u mitofaġija [67–69]. L-upregulation ta 'mitophagy intweriet f'mudelli ta' annimali ta 'AKI indott minn aġent nefrotossiku jew indott minn sepsis [70,71]. Mudelli ta 'ġrieden Parkin-knockout juru riżultati istopatoloġiċi u kliniċi agħar wara espożizzjoni ta' cisplatin jew medju ta' kuntrast jew sepsis [72].

Ir-rwol tal-mitofaġija fis-CKD ġie evalwat ukoll fi studji multipli. Tnaqqis fil-formazzjoni tal-vesikuli awtofaġiċi flimkien mar-regolazzjoni 'l isfel ta' PINK1 u espressjoni tal-parkin intwera f'mudelli dijabetiċi ta 'mard tal-kliewi fuq suġġetti tal-ġrieden [73,74]. L-espressjoni ta 'molekula oħra, jiġifieri optineurin, li tinduċi mitofaġija u għalhekk twassal għal tnaqqis fil-formazzjoni ta' ROS u risponsi pro-infjammatorji, titnaqqas f'pazjenti b'mard tal-kliewi dijabetiku kif muri minn kampjuni ta 'bijopsija [75]. Bl-istess mod, indeboliment tal-mitofaġija ġie illustrat f'podoċiti meta esposti għal ambjent għoli ta 'glukożju jew fil-kampjuni minn mudelli ta' ġrieden ta 'mard tal-kliewi dijabetiku indott minn streptozotocin [76,77]. Barra minn hekk, mitofaġija difettuża kienet implikata wkoll fil-patofiżjoloġija ta 'mard kroniku tal-kliewi mhux dijabetiku [78,79].

Anki jekk il-mitofaġija ġiet pperċepita bħala mekkaniżmu protettiv bit-tneħħija ta 'mitokondrija difettuża mingħajr ir-rilaxx ta' molekuli pro-apoptotic jew pro-infjammatorji inklużi cytochrome c jew mtDNA, jista 'jsir disfunzjonali hekk kif il-marda tal-kliewi timxi 'l quddiem.

2.5. Stress Ossidattiv u Difiża Antiossidanti

Enżimi antiossidanti ewlenin jinkludu superoxide dismutase (SOD), catalase, peroxiredoxin, u glutathione peroxidase [80]. L-enzimi antiossidanti huma regolati 'l isfel u inibiti b'rispons għal korriment ta' iskemija-riperfużjoni, kif muri minn mudell tal-ġurdien ta 'fibrożi tal-kliewi, filwaqt li supplimentazzjoni b'aġenti mimetiċi SOD minn jum 2 sa 14 tirriżulta fi tnaqqis fil-fibrożi tal-kliewi [81]. Sejbiet simili ta 'tnaqqis fil-fibrożi tal-kliewi intwerew f'mudelli ta' annimali ta 'AKI indotta minn cisplatin permezz ta' aġenti mimetiċi SOD [82]. Barra minn hekk, formazzjoni eċċessiva ta 'ROS u mekkaniżmi antiossidanti difettużi jwasslu wkoll għal ħsara strutturali lill-proteini u l-membrani mitokondrijali li jikkawżaw ir-rilaxx ta' kontenut mitokondrijali fiċ-ċitosol jew deterjorament ulterjuri ta 'enzimi antiossidanti. Enżima antiossidant oħra, imsejħa catalase u li tinsab fil-peroxisomes, intweriet li titnaqqas f'mudelli AKI permezz ta 'tnaqqis fin-numru u l-funzjoni tal-peroxisomes, u tista' tkun riversibbli permezz tal-amministrazzjoni ta 'espressjoni eċċessiva ta' NAD speċifiċi għat-tubuli prossimali. -proteina deacetylase SIRT1 dipendenti [83,84]. Barra minn hekk, cardiolipin jinsabu fil-membrana mitokondrijali ta 'ġewwa, u jipprevjenu r-rilaxx taċ-ċitokromu ċ fiċ-ċitosol li huwa perossidat u jsir ma jiffunzjonax b'reazzjoni għall-istress ossidattiv [85]. Molekula li tingħaqad b'mod selettiv mal-kardjolipin u tipprevjeni l-perossidazzjoni tagħha, jiġifieri Szeto-schiller peptide 31 (SS-31), intweriet li tipproteġi kontra diversi tipi ta' tranżizzjoni AKI u AKI għal CKD [86 ,87].

Minbarra r-rwoli distruttivi tagħhom, ROS iffurmati fi ħdan il-mitokondrija għandhom il-potenzjal li jirregolaw mogħdijiet multipli ta 'sinjalazzjoni, inkluża l-attivazzjoni tal-passaġġ inflammasome NLRP3-. Dan iwassal għal rispons infjammatorju, inkluż ir-rilaxx ta 'ċitokini u reklutaġġ ta' ċelluli immuni pro-infjammatorji għat-tessut, il-fattur 1 li jinduċi l-ipoksja (HIF1) li jwassal għal anġjoġenesi, u l-passaġġ tat-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir (TGF) li jwassal għat-tessut fibrożi [88-90].

2.6. Rispons tal-proteini mhux mitwija

Il-proteini mitokondrijali huma kodifikati kemm mid-DNA nukleari kif ukoll mid-DNA mitokondrijali u tali proteini huma suxxettibbli għal deġenerazzjoni prinċipalment minħabba stress ossidattiv. Simili għas-sistema ta 'regolazzjoni tal-proteini ċitosoliċi, is-sistema ta' kontroll tal-proteini mitokondrijali hija dipendenti fuq il-proteini chaperone involuti fit-tiwi tal-proteini u proteases li jneħħu proteini mhux mixtieqa [91]. Mutazzjonijiet fil-ġene TRAP1 li jikkodifika għal proteina chaperone mitokondrijali, li hija espressa ħafna fit-tubuli prossimali u l-parti oħxon axxendenti ta 'Henle, hija implikata fil-patofiżjoloġija ta' diversi anormalitajiet konġenitali tal-kliewi u l-apparati urinarji, bħall-assoċjazzjoni VACTERL [92] . Barra minn hekk, alterazzjonijiet fl-espressjoni ta 'TRAP1 ġew irrappurtati f'mudelli ta' annimali ta 'AKI [93,94]. Madankollu, l-istudji li jinvestigaw ir-rwol tar-risponsi tal-proteini mhux mitwija mitokondrijali fil-patofiżjoloġija tad-disturbi renali huma prematuri u l-ħtieġa għal studji futuri hija ċara.

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop