Il-Kawża Infettiva U Preventiva tas-Sindrome Down U l-Marda ta' Alzheimer

Kuntatt: emily.li@wecistanche.com

Leslie C. Norins, et al

Astratt

Avvanzi fil-mediċina u żieda korrispondenti fil-lonġevità żvelaw fenomenu mhux mistenni u tal-iskantament: hekk kif jixjieħu, individwi bis-sindromu Down huma f'riskju akbar li jiżviluppawAlzheimermard. Għandu wkoll it-tendenza li jidher fihom aktar kmieni milli jidher tipikament f'każijiet klassiċi. Hemm ukoll evidenza dejjem tiżdied li tissuġġerixxi li l-kawża ewlenija ta 'Alzheimermardhija infezzjoni minn mikro-organiżmi virali, batterjali jew parassitiċi (eż. Herpes Simplex Virus, Toxoplasma gondii, u aktar). Il-kawża tas-sindromu Down hija aċċettata b'mod wiesa 'li hija "Trisomy 21", iżda l-kawża ewlenija ta' dan mhix magħrufa. Nissottometti l-ipoteżi li s-sindromu ta’ Down innifsu huwa kkawżat minn mikrobu kapaċi għall-Alzheimer, li f’ċerti individwi suxxettibbli huwa segwit minnAlzheimer mard, u ż-żewġ mardiet jipproċedu flimkien. Nifhmu r-relazzjoni bejn is-sindromu Down,Alzheimermard, u l-infezzjonijiet jistgħu jkunu pass kritiku lejn il-prevenzjoni taż-żewġ mardiet.

Kliem ewlieni: Il-marda ta' Alzheimer, Sindromu Down, Aġenti infettivi, Patoġeni, Suxxettibbiltà

Ikklikkja biex tikseb aktar informazzjoni dwar Cistanche għall-Marda ta' Alzheimer

Introduzzjoni

Alzheimermard(AD), jammonta għal 60-80 fil-mija tad-dimenzja fl-anzjani (dawk li għandhom 65 sena 'l fuq), u s-sindromu ta' Down (DS) huwa l-aktar disturb kromosomali komuni fit-tfal. It-tnejn għandhom konsegwenzi serji għall-individwi milquta. Fl-Istati Uniti, DS taffettwa madwar 8 minn kull 10,000 twelid ħaj [1]. Madwar id-dinja, 44 miljun ruħ żviluppaw AD jew forma relatata ta’ dimenzja [2]. Madankollu sal-lum m'hemm l-ebda prevenzjoni jew kura għal kwalunkwe kundizzjoni.

Kura medika aħjar f'dawn l-aħħar deċennji kienet tippermetti lit-tfal b'DS biex jgħixu aktar minn dawk fil-bidu tas-snin 1900. Madankollu, din il-lonġevità addizzjonali żvelat fenomenu mhux mistenni u sorprendenti. Wara li jgħaddu 30 sena, 50 fil-mija jew aktar minn dawn l-individwi DS jiżviluppawAlzheimer mard(DS-AD), u sas-60 sena, mill-inqas 70 fil-mija se jiżviluppaw il-marda [3]. Dan jissuġġerixxi li x'aktarx hemm xi rabta jew relazzjoni bejn DS u AD, iżda eżattament dak li s'issa ħarab mis-sejba [4].

L-ipoteżi

L-ipoteżi tiegħi hija li l-infezzjoni minn mikro-organiżmi virali, batterjali u parassitiċi huma responsabbli kemm għal DS kif ukoll għal AD, u nbassar ukoll li jekk tista 'tiġi eliminata kmieni, iż-żewġ kundizzjonijiet jistgħu jkunu evitati.

Il-ħames komponenti ewlenin ta’ dawn l-argumenti huma (a) in-newrodeġenerazzjoni fid-DS-AD hija kważi identika għal dik fl-AD klassika, (b) il-patoġeni (viruses, batterji, u parassiti) huma dejjem aktar suspettati li għandhom rwol fl-AD, (c) ) aġenti infettivi miksuba kmieni fil-ħajja jistgħu apparentement jisparixxu iżda jerġgħu joħorġu snin wara bħala marda differenti minn dik inizjali, (d) ċerti aġenti infettivi, jew reazzjonijiet immuni kontrihom, jinstabu f'livelli ogħla milli mistenni fit-tfal DS jew tagħhom; ommijiet, u (e) mikrobi jistgħu jikkawżaw bidliet fil-kromożomi.

In-newrodeġenerazzjoni fid-DS-AD hija kważi identika għal dik fl-AD klassika

Studji post-mortem tal-imħuħ DS u AD jiżvelaw xebh patoloġiċi kritiċi, partikolarment fir-rigward tal-amyloid- (A). Il-proteina A għandha rwol kritiku fil-progressjoni tal-AD. Fil-fatt, l-ipoteżi tal-kaskata tal-amilojde kienet it-teorija prevalenti wara l-iżvilupp ta 'AD [5]. Il-proteina A hija ffurmata mill-proteina prekursur tal-amilojde akbar (APP). Importanti, il-ġene APP jinsab fuq il-kromożoma 21, u l-karatteristika distintiva ta 'DS hija kopja żejda ta' dan il-kromożoma (magħrufa wkoll bħala Trisomy 21). Għalkemm il-ġene APP jista 'ma jseħħx fir-reġjun kritiku DS, għad teżisti kopja żejda tal-ġene. Dan jista 'jkun għaliex il-proteini A jibdew jakkumulaw aktar kmieni f'individwi b'DS [6].

A jinstab fi ħdan il-plakek extraċellulari u l-ħitan tal-vini tad-demm kemm ta 'pazjenti DS kif ukoll AD, b'akkumulazzjoni ta' A sseħħ aktar kmieni fil-ħajja għal pazjenti DS [7]. Pazjenti DS u AD għandhom livelli simili elevati ta 'proteini assoċjati mal-plakka, u distribuzzjoni simili ta' plakek u tangles newrofibrillari, b'densità akbar f'pazjenti DS [8]. Strutturalment, il-proteina A misjuba fl-AD hija kważi identika għal dik misjuba fid-DS [9].

Il-patoġeni huma dejjem aktar suspettati li għandhom rwol fl-AD

Il-mikrobi rrappurtati miżmuma fil-moħħ ta’ pazjenti AD jinkludu l-virus tal-herpes simplex (HSV) [10,11], spirochetes [12-15], Chlamydia pneumonia [16,17], il-protożoan parassitiku Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori u oħrajn ta’ dan il-ġeneru [21,22], u prioni [23,24]. Il-batterji orali assoċjati mal-mard perjodontali (Fusobacterium nucleatum u Prevotella intermedia) intwerew ukoll li żdiedu f'pazjenti AD meta mqabbla mal-kontrolli [25].

HSV jipprovdi eżempju konvinċenti tat-teorija tal-aġent infettiv tal-AD. Hemm aktar minn mitt pubblikazzjoni li jassoċjaw dan il-virus mad-dimenzja eż. [26-28]. Fi studju ta' koorti retrospettiv ta' 33,448 suġġett, instab riskju ta' 2.5-darbiet akbar li jiżviluppaw dimenzja f'pazjenti b'infezzjonijiet jew HSV-1 jew HSV{-2, u riskju mnaqqas ta' dimenzja kienet assoċjata mal-użu ta 'medikazzjoni kontra l-erpetika biex tikkura dawn l-infezzjonijiet [29]. Barra minn hekk, fi studju ta’ 229,594 individwu, pazjenti b’Herpes zoster kellhom riskju 12 fil-mija ogħla ta’ dimenzja mill-kontrolli, filwaqt li pazjenti bħal dawn ittrattati b’antivirali kellhom riskju 24 fil-mija inqas ta’ dimenzja [30].

Mard li jidher aktar tard fil-ħajja jista 'jkun ikkawżat minn organiżmi li jinvadu snin qabel

Huwa stabbilit sew li ċerti organiżmi miksuba fil-ħajja bikrija jidhru bħala marda waħda inizjalment, iżda mbagħad għexieren ta 'snin wara juru lilhom infushom mill-ġdid bħala kundizzjoni differenti. Eżempju magħruf ta’ dan huwa l-varicella-zoster; il-ġidri r-riħ fil-ġuvni apparentement tfejjaq lilha nnifisha, issir moħbija b'mod inviżibbli fin-nervituri, u mbagħad snin wara tipproduċi xaħx f'dik l-istess persuna, issa anzjana. Treponema pallidum, malli l-ewwel jinfetta adult żagħżugħ, jipproduċi chankre fil-ġilda u raxx sekondarju, iżda mbagħad isir moħbi, xi drabi jidher għexieren ta' snin wara bħala newrosifilide ta' ħsara [31].

Ċitomegalovirus konġenitali (CMV) huwa infezzjoni oħra li sseħħ fit-tfulija jew fit-tfulija bikrija [32]. Filwaqt li ħafna nies jibqgħu bla sintomi tul ħajjithom, problemi tas-saħħa kroniċi u xi kultant severi jiżviluppaw f'madwar wieħed minn kull ħames persuni li jħaddnu dan l-organiżmu [32,33]. Bl-istess mod, il-protożoju parassitiku Toxoplasma gondii, li jinfetta terz tal-popolazzjoni fil-pajjiżi żviluppati, ħafna drabi huwa asintomatiku iżda jista’ jiġi trażmess minn omm għall-fetu (toxoplasmosis konġenitali) waqt jew eżatt qabel it-tqala, li potenzjalment jikkawża korriment (jew twelid mejta) jew serju. problemi viżwali, tas-smigħ, tal-mutur, konjittivi, viżwali jew tas-smigħ fi tifel [18,34].

It-trażmissjoni ta 'aġenti infettivi tista' tibda sa mill-konċepiment jew saħansitra qabel. Instabu sebgħa u għoxrin virus li jikkawżaw viremija fis-semen jew l-isperma tal-bniedem, li wħud minnhom jistgħu jikkawżaw infezzjonijiet akuti (eż., virus Zika u Ebola), u oħrajn li jistgħu jikkawżaw infezzjoni moħbija jew kronika (eż., CMV u HIV) [35 ]. Il-virus Zika jista 'jikkawża mikroċefaija konġenitali, li tista' wkoll tiġi kkuntrattata wara t-twelid. Vajrusis oħra, bħall-Epatite B, C, HPV, u HIV, jistgħu jiġu trasmessi lill-fetu wkoll [35]. Huwa importanti li wieħed iżomm f'moħħu li mhux l-aġenti infettivi kollha suspettati li għandhom rwol kawżali fl-iżvilupp tal-AD huma akkwistati matul it-tfulija, bħal HSV-1 u P. gingivalis. Madankollu, infezzjonijiet, b'mod ġenerali, jibqgħu fattur ta 'riskju għall-AD, u dawn l-infezzjonijiet matul it-tfulija jistgħu jiġu aggravati meta jerġgħu joħorġu mill-kopja żejda tal-ġene APP responsabbli għall-produzzjoni ta' proteini beta-amyloid fuq il-kromożoma 21.

It-tfal DS u ommijiethom għandhom evidenza ta 'ċerti aġenti infettivi

Il-virus HSV-1 ġie skopert fil-moħħ ta' pazjenti b'DS [36]. Madankollu, ta 'min jinnota f'dan l-istudju li antikorpi virali huma wkoll skoperti fil-kontrolli. Individwi DS spiss ikollhom ukoll titri ta 'antikorpi ogħla għall-virus Epstein-Barr mit-tfal tal-kontroll [37]. Fi studju ieħor ta’ 19-il individwu DS b’leżjonijiet perjodontali, it-teħid ta’ kampjuni subgingival wera li 32 fil-mija kellhom il-virus Epstein-Barr tat-tip 1, 26 fil-mija kellhom CMV, 16 fil-mija kellhom HSV, u 11 fil-mija kellhom ko-infezzjoni virali [38].

Fi studju li eżamina l-livelli ta 'antikorpi IgM u IgG kontra Toxoplasma f'120 tifel u tifla b'disturbi newroloġiċi meta mqabbla ma' 120 tifel u tifla b'saħħithom ta 'kontroll, it-tfal DS kellhom elevazzjoni statistikament sinifikanti fis-seropożittività kontra Toxoplasma IgG u IgM [39]. Studju ieħor eżamina s-serum miksub minn 53 omm ta 'tfal DS u 154 omm ta' tfal ta 'kontroll b'saħħithom waqt it-tqala jew waqt il-ħlas; hawnhekk, l-antikorpi IgG għal HSV-2 kienu ogħla b'mod sinifikanti f'ommijiet ta' tfal DS meta mqabbla ma' ommijiet ta' tfal b'saħħithom ta 'kontroll [40]. Għalkemm mhumiex definittivi, dawn ir-riżultati jistgħu jindikaw li HSV-2 (jew viruses oħra) jistgħu jiġu trażmessi minn ommijiet għat-tfal u jikkawżaw Trisomija 21, partikolarment jekk l-individwu bi Trisomija 21 (u, għalhekk, DS) għandu suxxettibbiltà speċifika. lill-patoġenu.

Metodu wieħed għall-istħarriġ tal-mikrobi (batterji u fungi) f'kampjun, 16S rRNA sequencing, sar biex tiġi eżaminata l-mikrobijota tal-musrana ta 'individwi DS meta mqabbla mal-kontrolli. Fi studju żgħir ta’ individwi DS, ġew irrappurtati aberrazzjonijiet, speċjalment inkluż abbundanza ta’ Parasporobacterium, Veillonellaceae, u Sutterella, li l-aħħar minnhom hija korrelata b’mod sinifikanti mal-punteġġ totali tal-Aberrant Behavior Checklist (ABC), indikattiv ta’ rwol potenzjali għal dan. ġeneru fl-imġieba [41]. Interessanti, instab ukoll li Sutterella hija abbundanti b'mod differenzjali f'pazjenti AD versus kontrolli [42].

Aġenti infettivi jistgħu jaffettwaw il-kromożomi

Ladarba l-viruses jiġu trażmessi b'mod konġenitali, jistgħu wkoll jikkawżaw aberrazzjonijiet kromosomali. Il-viruses umani, malli jinfettaw host, jistgħu jintegraw il-ġenoma tagħhom fil-kromożomi ta' dik il-persuna [43]. Dan jista' jseħħ inċidentalment jew bħala parti miċ-ċiklu tal-ħajja virali, li potenzjalment iwassal għal persistenza fit-tul kif ukoll jaffettwa b'mod detrimentali ċ-ċelloli ospitanti. Virus wieħed bħal dan li jikkawża ksur tad-DNA huwa CMV [44]. Barra minn hekk, is-CMV jista 'jinfetta ċelloli fil-feti, u jinduċi aberrazzjonijiet tal-kromożomi li jirriżultaw f'anormalitajiet konġenitali [45]. Il-kromożomi minn pazjenti b'DS jidhru wkoll li huma aktar sensittivi għall-ksur minn kromożomi minn suġġetti ta' kontroll wara infezzjoni ta' varicella-zoster/chickenpox [46].

Waħda mill-okkorrenzi l-aktar stabbiliti sew ta 'integrazzjoni virali fil-kromożomi ospitanti tinvolvi l-herpesvirus uman 6 (HHV-6) [43]. Ir-riċerka tissuġġerixxi li mill-inqas 90 fil-mija tat-tfal huma infettati bl-HHV-6 qabel l-età ta' sentejn [47]. DNA virali tal-HHV-6 jista' saħansitra jgħaddi mil-linja ġerminali; fil-fatt, madwar wieħed fil-mija tan-nies fl-Istati Uniti għandhom DNA virali HHV-6 integrat fil-kromożomi tagħhom, speċifikament fit-telomeri tagħhom [48]. Il-ġenomi integrati jistgħu aktar tard joħorġu bħala viruses infettivi funzjonali fi ħdan l-ospitant u ġew implikati wkoll f'enċefalite, sklerożi multipla, kardjomijopatija idjopatika, mijokardite, u epilessija tal-lobu temporali mesijali [48].

Wieħed mit-tipi ta' HHV-6, HHV-6A, ġie akkużat ukoll b'disregolazzjoni tal-awtofaġija kemm fin-newroni kif ukoll fiċ-ċelloli tal-astroċitoma, li ġiet assoċjata ma' żieda fil-produzzjoni tal-proteina A kif ukoll tal-proteina tau iper-fosforilazzjoni, li t-tnejn huma assoċjati mal-patofiżjoloġija tal-AD [49]. Jekk HHV-6 jew virus ieħor jiġi integrat fil-kromożoma 21 fi tfal b'DS, jista' jkun konċepibbli li joħroġ snin wara biex jikkawża l-AD. Għalhekk, mikrobi u patoġeni, bħall-HHV-6, jistgħu kemm jikkawżaw Trisomy 21 u jerġgħu jidhru aktar tard bħala l-aġent kawżali f'DS-AD.

Diskussjoni

Id-dehra ta 'AD f'tant individwi DS li qed jixjieħu hija ta' dwejjaq. Iżda hija wkoll sfida tar-riċerka. Jistgħu xi wħud mit-tweġibiet għall-kawżalità ta 'AD-DS jiżvelaw il-kawża ewlenija ta' AD klassika fl-anzjani? Jew saħansitra ddawwal kawża ewlenija malleabbli tat-Trisomija 21 innifsu? Sfortunatament, l-investigazzjonijiet sal-lum huma relattivament ftit.

L-iskoperta tal-kromożomi żejda indikattiv tat-Trisomija 21 kienet sejba kbira u għajnuna dijanjostika. Ġibdet ħafna attenzjoni u pubbliċità u spiss jingħad li hija l-"kawża" tad-DS. Madankollu, għad m'hemm l-ebda fehim ċar ta 'kif din l-aberrazzjoni kromosomali tissarraf fis-sinjali u s-sintomi tad-DS innifsu. Ir-riċerkaturi huma konxji sew li l-korrelazzjoni ma tkunx ugwali għall-kawżalità. Għalhekk, minkejja l-fama tagħha, it-trisomija tal-21 kromożoma innifsu jista 'ma jkunx il-kawża ewlenija tad-DS. S'issa, huwa ppruvat biss li huwa markatur tal-laboratorju siewi b'karatteristiċi intriganti.

Analiżi komprensiva tal-mikrobijota li tiddistingwi individwi DS minn kontrolli normali x'aktarx tkun informattiva ħafna. Is-sekwenzjar tal-metaġenomika, li jiskopri l-ispettru sħiħ ta 'mikrobi, inklużi batterji, viruses, fungi, u parassiti misjuba f'kampjun wieħed, ikun utli ħafna għal din l-applikazzjoni [50]. Sa fejn naf jien, ma ġiex applikat qabel.

Hemm varjetà ta 'studji sperimentali oħra li jistgħu jagħtu appoġġ għal din l-ipoteżi. Pereżempju, is-sekwenzjar tad-DNA jista 'jitwettaq f'DS u kontrolli kmieni fil-ħajja biex jiġi eżaminat jekk hemmx DNA virali preżenti. Ikun utli wkoll li jintużaw mudelli ta 'annimali għal din l-ipoteżi. Speċifikament, jista 'jipprovdi evidenza kawżali diretta li l-viruses jistgħu jinduċu DS, punt li huwa diffiċli, jekk mhux impossibbli, li jsir ma' suġġetti umani u data klinika. Dawn huma oqsma ta 'riċerka ewlenin għall-esplorazzjoni. Huwa wkoll punt interessanti li hekk kif in-nisa jixjieħu, huma jżidu ċ-ċansijiet ta 'Trisomija 21 fit-tfal tagħhom [51], u dan jista' jkun minħabba żieda fl-espożizzjoni tal-patoġeni. Dan ukoll jista 'jiġi eżaminat f'ambjent ta' riċerka.

Limitazzjoni waħda tal-ipoteżi attwali hija li l-aberrazzjonijiet tad-DNA kkaġunati mill-virus ma ġewx osservati direttament fuq il-kromożoma 21. Studji futuri jkunu ta’ għajnuna biex jiġi ddeterminat f’mudelli ċellulari jekk il-viruses jew il-mikrobi assoċjati mal-iżvilupp tal-AD jistgħux jikkawżaw aberrazzjonijiet kromożomi, speċifikament fuq kromożoma 21. Jekk aġent infettiv ikun tabilħaqq implikat fil-ġenerazzjoni ta' Trisomy 21, u possibilment DS-AD aktar tard, allura jista' jkun hemm preventivi vijabbli diġà disponibbli. Iddeskrijjt xi wħud minn dawn il-prevenzjonijiet band'oħra [52].

Dawn l-oqsma kollha jeħtieġu aktar evalwazzjoni u riċerka. Is-suspett li aġent infettiv huwa probabbli involut fl-iżvilupp ta 'DS u AD jiftaħ il-bibien għall-esplorazzjoni ta' miżuri preventivi u terapiji possibbli.

Dikjarazzjoni ta' Interess Kompetituri

L-awturi jiddikjaraw li m'għandhom l-ebda interessi finanzjarji konkorrenti magħrufa jew relazzjonijiet personali li setgħu jidhru li jinfluwenzaw ix-xogħol irrappurtat f'dan id-dokument.

Żvelar ta' Appoġġ
Dr Norins huwa l-fundatur u l-prinċipal ta’ Alzheimer's Germ Quest, karità bbażata fi Florida biex tinkoraġġixxi investigazzjoni aktar profonda tar-rwol possibbli tal-mikrobi fiAlzheimermard. Huwa indipendenti, iffinanzjat minnu nnifsu, u ma jfittexx jew jaċċetta donazzjonijiet minn barra. M'għandha l-ebda attivitajiet kummerċjali u l-ebda interazzjonijiet mal-industrija farmaċewtika.

Minn: 'Down syndrome u marda ta' Alzheimer: L-istess kawża infettiva, l-istess preventiva?' minn Leslie C. Norins

---Ipotesi Mediċi 158 (2022) 110745