L-Hippocampus, il-Cortex Prefrontal, u l-Cortex Perirhinal Huma Kritiċi Għall-Memorja tal-Ordni Inċidentali

Għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Astratt

Riċerka konsiderevoli fl-annimali gerriema u l-bnedmin tindika li l-ippokampus u l-kortiċi prefrontali huma essenzjali biex jiftakru relazzjonijiet temporali fost l-istimoli, u l-akkumulazzjoni ta 'evidenza tissuġġerixxi li l-kortiċi perirhinal jistgħu jkunu involuti wkoll. Madankollu, il-parametri sperimentali jvarjaw sostanzjalment bejn l-istudji, li jillimitaw il-kapaċità tagħna li nifhmu bis-sħiħ il-kontribuzzjonijiet fundamentali ta 'dawn l-istrutturi. Studji preċedenti jvarjaw fit-tip ta 'temporalmemorjajenfasizzaw (eż., ordni, sekwenza, jew separazzjoni fil-ħin), l-istimoli u r-reazzjonijiet li jużaw (eż., sekwenzi uniċi jew ripetuti ta’ prova, u imġieba inċidentali jew ippremjata), u l-grad sa fejn jikkontrollaw għal fatturi potenzjali ta’ konfużjoni ( eż., effetti jew ordni primarji u riċentidefiċits tal-memorjasekondarju għall-oġġettnuqqasijiet fil-memorja).Biex ngħinu fl-integrazzjoni ta' dawn is-sejbiet, żviluppajna ttestjar ta' paradigma ġdidmemorja inċidentaligħal serje ta 'avvenimenti unika ta' prova u fl-istess ħin evalwati l-ordni u l-memorja tal-oġġett f'annimali b'ħsara lill-ippokampus, il-kortiċi prefrontali jew il-kortiċi perirrinali. Sibna li dan l-approċċ il-ġdid wassal għal ordni robusta umemorja tal-oġġett, u dik il-ħsara hippocampal, prefrontal u perirhinal selettivamentindebolita tordna memorja. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-ippokampus, il-kortiċi prefrontali u l-kortiċi perirhinali huma parti minn netwerk wiesa’ ta’ strutturi essenzjali għat-tagħlim inċidentali tal-ordni tal-avvenimenti f’memorja episodika.

Leila M.Allen,RachelA.Lesyshyn, Steven J.O'Dell, Timothy A. Allen, Norbert J. Fortin

1Center for the Newrobiology of Learning and Memory, University of California, Irvine, CA 92697 2Dipartiment tan-Newrobiology and Behavior, University of California, Irvine, CA 92697 3Programm tan-Newroxjenza Konjittiva, Dipartiment tal-Psikoloġija, Florida International University , Miami, FL 33199

INTRODUZZJONI

Il-kapaċità li torganizza b'mod temporanju esperjenzi personali fil-memorja hija aspett li jiddefinixxi l-memorja episodika, Ġew żviluppati diversi approċċi biex jinvestigaw il-memorja għal "meta" avvenimenti jseħħu f'annimali gerriema u bnedmin (eż. Hannesson et al., 2004a,b; Dere et al., 2005; Babb and Crystal,2006; Kart-Teke et al.,2006; Barker et al.,2007; Fouquet et al., 2010; Allen et al.,2014) u evidenza konsiderevoli tindika l-hippocampus(HC) għandu rwol ċentrali f'din il-kapaċità (Eichenbaum,2013; Davachi & DuBrow, 2015). Pereżempju, f'annimali gerriema, leżjonijiet HC ifixklu l-memorja tal-ordni temporali, iżda mhux il-memorja tal-oġġett(Chiba et al 1994; Fortin et al.2002; Kesner et al.2002;DeVito & Eichenbaum,2011;Barker&Warburton,201l;2013). In-newroni HC isaħħu u jerġgħu jilagħbu s-sekwenzi spazjali fl-ordni li sparaw waqt it-tagħlim, li jissuġġerixxu memorja għal sekwenzi ta' postijiet spazjali (Skaggs & McNaughton, 1996; Farooq et al., 2019). Instabu wkoll li jisparaw b'mod affidabbli f'mumenti speċifiċi. waqt lakuni bejn stimoli ("ċelluli tal-ħin"; Pastalkova et al., 2008; MacDonald et al.,2013)u biex jiddifferenzjaw bejn oġġetti ppreżentati fil-pożizzjoni sekwenzjali korretta jew mhux korretta ("ċelluli sekwenza"; Allen et al..2016) . Bl-istess mod, fil-bnedmin, studji tal-MRI wrew li l-HC huwa attivat b'mod sinifikanti waqt il-kodifikazzjoni jew l-irkupru ta 'forom differenti ta' informazzjoni temporali dwar l-esperjenzi tiegħu (Cabeza et al., 1997; Hayes et al.,2004; Kumaran & Maguire,2006; Lehn. , et al., 2009; Ross et al., 2009; Ekstrom et al., 2011; Tubridy & Davachi, 2011; Hsieh et al., 2014; Davachi & Dubrow, 2015; Reeders et al., 2018).

Ikklikkja għal Cistanche zokk u Cistanche għall-memorja

Il-kortiċi prefrontali (PFC) hija struttura oħra maħsuba li għandha rwol ewlieni fl-organizzazzjoni temporali tal-memorji. F'annimali gerriema, feriti u inattivazzjonijiet temporanji tal-PFC medjali jfixklu d-diskriminazzjonijiet tal-ordni temporali għal oġġetti u postijiet spazjali (Mitchell & Laiacona, 1998; Hannesson, et al.2004a,b;Barker, et al.,2007;DeVito & Eichenbaum, 2011;Jayachandran; et al., 2019). Barra minn hekk, in-newroni PFC medjali juru sparar sostnut fid-distakk bejn l-istimoli, li jista 'jgħin biex jgħaqqad l-assoċjazzjonijiet ta' stimulu matul iż-żmien (eż. Cowen & McNaughton,2007; Gilmartin & McEchron,2005). Hemm ukoll evidenza biżżejjed minn studji umani li jimplikaw funzjonijiet komparabbli tal-PFCin (ara St. Jacques, et al.,2008; Jenkins & Ranganath,2010; Preston & Eichenbaum;2013; Hsieh &Ranganath, 2015; Reeders et al.,2018).

Minbarra l-HC u l-PFC, il-kortiċi perirhinal (PER) jista 'wkoll ikollu rwol importanti. Għalkemm il-PER ġie assoċjat l-aktar mal-memorja tal-oġġett (Murray et al,2000, Bussey et al,2002; Murray et al,2007; Barker& Warburton,2011; Feinberg et al,2012), l-akkumulazzjoni ta’ evidenza tissuġġerixxi li tista’ tikkontribwixxi wkoll għall-ordni. memorja. Pereżempju, PER huwa maħsub li jiffaċilita rappreżentazzjonijiet unitizzati ta 'avvenimenti li jseħħu matul iż-żmien, li jgħaqqad karatteristiċi temporanjament mhux kontinwi f'oġġett perċettiv wieħed fil-memorja (Allen et al, 2007; Kholodar-Smith et al,2008a; Kent & Brown,2012). In-newroni PER juru sparar persistenti ikkawżat minn stimulazzjoni sinaptika f'Vitra u jistgħu jdumu għal aktar minn minuta wara li tieqaf l-istimulazzjoni, li jissuġġerixxi li n-newroni PER huma kapaċi jgħaqqdu avvenimenti f'lakuni temporali (Navaroli et al.,2012). Aktar reċentement, intwera li s-sajlenser l-attività sinaptika fi projezzjonijiet PFC-PER medjali jabolixxi l-memorja għal sekwenzi ta 'rwejjaħ imħarrġa sew (Jayachandran et al, 2019).

Madankollu, huwa importanti li wieħed jinnota li hemm varjazzjoni konsiderevoli fil-paradigmi użati fl-esperimenti ta 'hawn fuq, li jagħmilha diffiċli li wieħed jifhem bis-sħiħ il-kontribuzzjonijiet speċifiċi tal-HC, PFC, u PER. L-ewwel, il-paradigmi jvarjaw fit-tip ta’ memorja temporali li jenfasizzaw, inkluża l-memorja għall-ordni relattiva tal-avvenimenti (eż., B seħħet qabel D) għas-sekwenza speċifika li seħħew fiha (eż., A kien segwit minn B, imbagħad minn C, imbagħad D)jew għas-separazzjoni temporali bejn l-oġġetti (eż. A seħħet~5 minuti ilu, B~l min ilu; ara Friedman,1993; Allen & Fortin,2013). It-tieni, xi paradigmi jinvolvu inċidentali

tagħlim, aspett ewlieni tal-memorja episodika (Zhou et al., 2012), filwaqt li oħrajn (primarjament f'annimali gerriema) jippremjaw preżentazzjonijiet ta 'stimolu jew jordnaw sentenzi. It-tielet, xi paradigmi jinvolvu serje ta 'avvenimenti unika ta' prova, karatteristika ewlenija tal-memorja episodika, filwaqt li oħrajn jinvolvu preżentazzjonijiet ripetuti tal-istess avvenimenti. Fl-aħħarnett, xi paradigmi, tipikament ukoll f'annimali gerriema, jinvolvu listi qosra ta' stimuli (2 jew 3 oġġetti) sabiex sondi tal-ordni jridu jinkludu l-ewwel u/jew l-aħħar oġġetti tal-kampjun. F'dawn il-każijiet, il-ġudizzji tal-memorja temporali ma jistgħux jikkontrollaw għall-effetti ta' primatja jew riċenti, li jistgħu jirriżultaw f'differenzi fis-saħħa tal-memorja bejn l-oġġetti, u għall-fatt li jistgħu jsolvu billi jiftakru wieħed biss mill-oġġetti tal-kampjun (eż., l-annimal jista' jiftakar l-aħħar oġġett biss u mbagħad tevitaha fit-test tas-sonda).

L-għan tal-istudju preżenti huwa li jgħin fl-integrazzjoni tas-sejbiet preċedenti billi jevalwa fl-istess ħin il-kontribut ta 'HC, PFC, u PER kemm għall-ordni kif ukoll għall-memorja tal-oġġett bl-użu ta' paradigma ġdida fil-far. L-ewwel, billi nibnu fuq approċċi preċedenti ta 'preferenza spontanja, żviluppajna kompitu li jittestja l-ordni inċidentali u l-memorja tal-oġġett għal serje ta' avvenimenti uniċi għal prova. Notevolment, il-kompitu juża serje twila ta 'avvenimenti (5 preżentazzjonijiet ta' riħa), li ttaffi l-influwenza tal-primat u l-effetti ta 'reċedenza, inaqqas il-possibbiltà li tuża memorja għal oġġett wieħed biss sabiex sentenzi, u toffri wkoll parallel aħjar ma' studji umani. It-tieni, wettaqna ħsara selettiva lil HC, PFC, jew PER u qabblu direttament il-prestazzjoni ta 'kull grupp fuq ordni u memorja tal-oġġett għall-istess serje ta' avvenimenti. Sibna li l-approċċ il-ġdid tagħna wassal għal memorja robusta ta 'ordnijiet u oġġetti u li HC, PFCor PER ħsara selettivament imfixkla l-memorja tal-ordni. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li netwerk wiesa 'ta' strutturi huwa kritiku għat-tagħlim inċidental tal-ordni tal-avvenimenti fil-memorja episodika.

METODI

Suġġetti

Is-suġġetti kienu firien irġiel Long Evans li jiżnu 250-300 g mal-wasla (n= 52). Il-firien kienu miżmuma individwalment f'gaġeġ tal-polikarbonat rettangolari ċari u miżmuma fuq ċiklu ta' 12-il siegħa dawl-dlam (dwal mitfija fit-8:00 am). L-ittestjar tal-imġieba kollu sar matul il-fażi mudlama (perjodu attiv) taħt kundizzjonijiet ta’ dawl aħmar ambjentali. L-aċċess għall-ikel u l-ilma ma kienx ristrett qabel l-operazzjoni. Wara l-kirurġija, il-firien kienu ikel ħafif ristrett biex iżommu 85 fil-mija tal-piż tal-ġisem tagħhom b'xejn b'aċċess ħieles għall-ilma matul l-ittestjar. Il-metodi kirurġiċi u tal-imġieba kollha kkonformaw mal-Kumitat Istituzzjonali għall-Kura u l-Użu tal-Annimali tal-Università ta 'Kalifornja Irvine.

Kirurġiji

Leżjonijiet eċċitotossiċi ġew prodotti bl-użu ta 'infużjonijiet lokali ta' NMDA (Sigma, St.Louis, MO). Anestesija ġenerali ġiet indotta (5 fil-mija) u miżmuma minn isoflurane(1-2.5 fil-mija) imħallat ma 'ossiġnu (800 ml/min). Il-firien imbagħad tpoġġew fl-apparat stereotassiku (Stoelting Instruments, Wood Dale, IL) u l-qorriegħa ġiet anestetizzata b'Marcaine⑧(7.5 mg/ml, {{10}}.5 ml, sc). Il-kranju kien espost wara inċiżjoni tal-linja tan-nofs u saru aġġustamenti biex jiżguraw bregma, lambda, u siti ± 0.2 mm laterali għal-linja tan-nofs kienu livell. Matul il-kirurġija, il-firien kollha ngħataw glycopyrrolate (0.2 mg/ml, 0.5 mg/kg, sc) biex jgħinu jipprevjenu diffikultajiet respiratorji u 5 ml soluzzjoni Ringer b'5 fil-mija dextrose (sc) għall-idratazzjoni. Wara li tneħħiet l-għadam li jinsab fuq is-siti tal-infużjoni ( ara hawn taħt), NMDA ġie infuż fil-moħħ bl-użu ta 'siringa ta' 33-gauge 10μ (Hamilton Company, Reno, NV) misjuqa minn pompa ta 'infużjoni motorizzata (World Precision Instruments, Sarasota. FL) immuntata fuq driegħ manipulatur stereotaxic. Il-labra baqgħet fis-sit tal-injezzjoni għal 5 minuti wara l-infużjoni tad-droga biex tippermetti d-diffużjoni. Il-koordinati dorsoventrali (DV) ġew imkejla mid-dura mater. Is-suġġetti ġew assenjati b'mod każwali għal wieħed mill-ħames gruppi: HClesion, leżjoni PFC PER leżjoni, leżjonijiet ta 'kontroll tal-kortiċi viżwali sekondarji (V2), jew kontrolli mħaddma b'mod falz.

Leżjonijiet HC （n{{0}}）.一Is-sezzjoni tal-għadam li tinsab fuq is-seba' siti tal-infużjoni HC ġiet resected bilateralment u baqgħet idratata f'salina sterili waqt l-infużjonijiet. Is-sezzjoni tal-għadam ġiet ritornata wara l-infużjonijiet. Tliet siti bilaterali dorsali HC kienu mmirati kif ġej:-2.2 A/P,±1.0M/L,-3.0DV;{{7} }.0A/P, ± 1.8/L,-2.8 D/V;{-4.0A/P, ± 2.8 M/L, -2.6 D/V. Erba' siti ventrali bilaterali HC kienu mmirati kif ġej:-4.8 A/P,±4.8 ML,6.5 D/V;-4.8 A/P,±4.5 M/L,{{29 }}.3D/V;-5.7 A/P,±4.9 M/L,-2.8,D/V;-5.7A/,±5.1 ML, -5.7 {41}}.8 D/V. Kull sit HC ġie infuż b'200-225 nLof NMDA(85 mM;50mg/mL) fi 200-250nL/min.

Leżjonijiet PFC (n {{0}}).—Toqob żgħar ġew imtaqqbin dorsali għas-siti tal-infużjoni li jimmiraw il-kortiċi prelimbic tal-PFC.PFC ġie infuż bilateralment b'25{{10}} nL NMDA (85 mM;50mg/mL)f'200 L/min(3.2A/R,±0.75 M/L,-3.0 D/V minn dura)simili għal Sharpe u Killcross(2012). PER leżjonijiet （n=11）. 一Ġew imtaqqbin żewġ toqob b'mod bilaterali（~-4 u-7mm A/P, ~ 1 mm medjali mal-linja temporali) għall-viti tal-ankra biex iżommu tessut li jxerred (Kholodar-Smith et al.2008a) . Il-muskoli temporali mbagħad inġibdu 'l bogħod biex jesponu l-għadam temporali u parietali sakemm l-arkata zigomatika kienet viżibbli. L-ispreader tat-tessuti ġie mwaħħal bejn il-viti ta 'l-ankra u l-wiċċ ta' ġewwa tal-muskoli temporali. L-għadam li kien fuq il-kortiċi temporali (~ 2 mmx5 mm) ġie resected u l-framment tqiegħed f'salina sterili. Il-framment tal-għadam ġie rritornat wara l-infużjonijiet. Is-siringa (labra mingħajr qlub; Hamilton Company, Reno, NV) kienet pożizzjonata f'angolu ta '45 grad mill-wiċċ vertikali tal-kortiċi temporali, bl-għajn tal-labra tħares ventrali u posterjuri biex tidderieġi l-fluss ta' NMDA lejn PER. Infużjonijiet NMDA (85 mM; 50mg/mL) saru f'7-8 siti (80 nL għal kull infużjoni; 70nL/min; spazjati ugwalment f'~0.5 mm) li jkopru l-firxa rostrocawdali ta' PER minn-2.8 to-7.6 A/Prelativeto bregma(Burwell, 2001). Saru seba' injezzjonijiet meta arterja kbira tad-demm kien preżenti f'sit maħsub għall-infużjoni. Il-ponta tal-labra kienet imdaħħla ~ 1.5 mm fil-kortiċi relattiva għad-dura.

Kontrolli tal-kortiċi viżwali sekondarji (V2) (n=8).-Toqob żgħar ġew imtaqqbin dorsali għas-siti tal-infużjoni V2. Is-siti V2 ġew infużi b'250 nL NMDA (85mM) f'200 L/min (-4 .5 A/P,±2.5 M/L;-0.8 D/V minn dura). Kontrolli mħaddma b'mod falz (n=10).—Dawn is-suġġetti għaddew mill-istess proċeduri kirurġiċi bħall-grupp ta 'leżjoni korrispondenti tagħhom (għadd: HC,4; PFC,4; PER,2), ħlief li ma saret l-ebda infużjoni NMDA. Wara leżjonijiet, inċiżjonijiet ġew suturati u lebsin b'antibijotiku topiku. Il-firien ġew ritornati fil-gaġeġ tad-dar tagħhom u mmonitorjati sakemm qamu. Ġurnata wara l-kirurġija, il-firien ingħataw analġeżiku (Flunixin, 50 mg/ml, 2.5 mg/kg sc.) u antibijotiku topiku ġie applikat fis-sit tal-inċiżjoni. Il-firien tħallew jirkupraw mill-kirurġija għal madwar ġimgħatejn qabel l-ittestjar tal-imġieba.

Stimuli ta' riħa

Odoranti ġew ippreżentati fuq żibeġ tondi tal-injam ta '1" (Woodworks Ltd. Haltom City, TX), kull fwejjaħ bi ħwawar tad-dar (ara Feinberg et al., 2012). Żibeġ kienu scented għal 48 siegħa f'taħlita ta' ramel tal-bitħa u wieħed. ħwawar.Għal kull far, irwejjaħ intgħażlu b'mod pseudorandom biex jibbilanċjaw irwejjaħ fuq pożizzjonijiet serjali bejn is-suġġetti u biex jiġu evitati rwejjaħ ripetuti.L-irwejjaħ intgħażlu mil-lista li ġejja: allspice, anise, ħabaq, weraq tar-rand, kardamomu, karfus, kannella, qronfol, kosbor , kemmun, ħaxix ħażin tax-xibt, bużbież, ġinġer, qoxra tal-lumi, noċemuskata, klin, salvja, marjoram, nagħniegħ, qoxra tal-larinġ, paprika, sagħtar, u turmeric Ir-ramel kien inkluż biex iddilwixxi l-odoranti u jservi bħala riħa ta’ sfond konsistenti għaż-żibeġ kollha . Il-lista tar-riħa, kif ukoll il-konċentrazzjonijiet tar-riħa fir-ramel, ġiet determinata b'mod empiriku bl-użu ta' koorti indipendenti ta' firien naive biex jgħinu jiżguraw livelli ugwali ta' preferenza intrinsika għall-irwejjaħ individwali (dejta mhux murija). Il-firien kienu familjari ma' żibeġ tal-injam qabel l-ittestjar minn iqiegħdu diversi żibeġ bla riħa fil-gaġeġ tad-dar tagħhom għal mill-inqas jumejn qabel l-ittestjar tal-imġieba (Spinetta et al.,2008; O'Dell et al.,2011; Feinberg et al.,2012). Il-familjarità maż-żibeġ tal-injam żgurat li, waqt l-ittestjar, l-annimali ffukaw l-investigazzjoni tagħhom fuq ir-riħa miżjuda maż-żibeġ sperimentali.

Ittestjar tar-riħa u tal-memorja tal-oġġett

Firien naive ġew immaniġġjati fil-qosor għal 3-5 jiem wara l-wasla inizjali u matul il-proċeduri ta' mġiba. Is-sessjonijiet kollha ta 'mġieba saru fi ħdan il-gaġġa tad-dar ta' kull far individwali. L-ittestjar tal-imġieba beda wara l-irkupru ta 'wara l-kirurġija u seħħ matul il-fażi mudlama (perjodu attiv) taħt kundizzjonijiet ta' dawl aħmar ambjentali. Il-firien inżammu f'85 fil-mija tal-piż tagħhom b'xejn waqt l-ittestjar tal-imġieba għaliex sibna li l-firien pilota kienu jinvestigaw żibeġ itwal u b'mod aktar konsistenti meta jkunu ristretti ftit għall-ikel (ara wkoll Feinberg, et al. 2012). Siegħa qabel l-ittestjar tal-imġieba, id-delu tal-ikel u l-fliexken tal-ilma tneħħew biex il-firien jiġu akklimatizzati għall-kundizzjonijiet tal-ittestjar. Serje ta 'ħames irwejjaħ ġew ippreżentati bħala sekwenza ta' avveniment, b'kull preżentazzjoni ta 'riħa separata b'intervall ta' 20 min (ara Figura IA). Kull xoffa ġiet ippreżentata fiċ-ċentru tal-kwadrant l-aktar ta 'quddiem tal-gaġġa u l-ħinijiet ta' investigazzjoni (definiti bħala xamm u whisking fi ħdan ~ I ċm tax-xoffa) ġew irreġistrati fuq kompjuter laptop bl-użu ta 'softwer ODLog. Importanti, biex jiġi żgurat it-teħid ta' kampjuni ekwivalenti ta' l-irwejjaħ kollha fis-serje, l-ammont ta' ħin mgħoddi biex jittieħed kampjun ta' l-ewwel riħa (disponibbli għal total ta' 30 s) iddetermina kemm ħin kull far tħalla jieħu kampjun ta' kull riħa sussegwenti (eż., jekk far qattgħu 4 s jinvestigaw ir-riħa A, aħna niżguraw li l-irwejjaħ B permezz E ġew kull kampjun għal 4 s). Sessjonijiet ta' ttestjar li fihom far ma esplora l-ebda riħa tal-kampjun għall-istess livell bħall-ewwel riħa (f'tieqa ta' żmien ta' 5 minuti) ma ġewx inklużi fl-analiżi. Biex tiġi evitata l-kontaminazzjoni inkroċjata, kull xoffa ġiet mormija wara kwalunkwe preżentazzjoni waqt it-teħid tal-kampjuni jew l-ittestjar, u l-esperimentatur biddel l-ingwanti kull darba li ntużat xoffa ġdida.

Il-memorja għall-ordni li fiha ġew ippreżentati l-irwejjaħ, u l-memorja għall-irwejjaħ infushom, imbagħad ġew evalwati bl-użu ta 'sonda tal-ordni u sonda tal-oġġett (ara Figura IA). Is-sonda tal-ordni ġiet amministrata 60 min wara l-lista tal-kampjun u kienet tinvolvi l-preżentazzjoni ta 'żewġ irwejjaħ mil-lista (B vs.D). Ix-xogħol pilota tagħna indika li l-firien jistgħu wkoll iwettqu sondi ta 'ordni oħra 'l fuq minn livelli ta' ċans (eż. A vs. C, C vs.D), iżda dik il-prestazzjoni tista 'tvarja (simili għal sejbiet f'Fortin et al., 2002). Għalhekk, hawn intgħażel tqabbil ta 'riħa waħda biex timmassimizza l-qawwa statistika. B'mod konsistenti max-xogħol preċedenti (eż., Dere et al., 2005), aħna stennejna li l-annimali jesprimu memorja għall-ordni li fiha ġraw l-avvenimenti billi ninvestigaw b'mod preferenzjali l-oġġett li deher aktar kmieni fis-serje. Is-sonda tal-memorja tal-oġġett ġiet amministrata 20 min wara s-sonda ordnata (~ 80 min wara l-lista tal-kampjun) u kienet tinvolvi l-preżentazzjoni ta 'żewġ irwejjaħ: ir-riħa tan-nofs mil-lista u riħa ġdida (C vs X). Is-sonda tal-oġġett hija kontroll importanti biex jiġi żgurat li l-firien ftakru fl-irwejjaħ ippreżentati fuq il-lista, li hija espressa bħala investigazzjoni preferenzjali tan-novella/riħa (fuq ir-riħa li ltaqgħu magħhom qabel). Innota li kemm għal sondi tal-ordni kif ukoll tal-oġġett, żibeġ tqiegħdu fl-istess kwadrant tal-gaġġa bħax-xoffa tal-kampjun u pożizzjonati madwar 3 ċm 'il bogħod minn xulxin (ara Figura 1B), bil-pożizzjoni tax-xellug/lemin kontrobilanċjata bejn il-firien. Il-ħin tal-esplorazzjoni għal kull xoffa ġie rreġistrat f'ODLog.

Kondizzjoni tas-sekwenza ppreżentata malajr

Ittestjajna wkoll l-istess gruppi f'verżjoni aktar ta 'sfida tal-paradigma, li fiha s-sekwenza ta' oġġetti hija ppreżentata aktar malajr (~ 45s bejn l-oġġetti). Il-proċeduri kollha, inklużi l-intervalli taż-żamma qabel is-sondi tal-memorja tal-ordni u tal-oġġett (60 u 80 min, rispettivament), kienu identiċi mod ieħor.

Kondizzjoni tal-kontroll tas-saħħa tal-memorja

Għaddejna esperiment ta 'kontroll f'koorti separata ta' annimali naive biex nikkunsidraw il-possibbiltà li l-prestazzjoni fuq is-sonda ordnata tiddependi sempliċement fuq differenzi fil-qawwa tal-memorja ta 'oġġetti meħuda bħala kampjun. Hawnhekk, il-firien ingħataw serje ta 'ħames irwejjaħ, b'kull preżentazzjoni ta' riħa separata b'intervall ta '20 min li jaqbel mal-parametri tal-kompitu prinċipali. Sussegwentement, kull far ġie ppreżentat riħa mis-sekwenza flimkien ma' riħa ġdida (eż.,As.V,VBS.W,Cvs.X,Dvs.Y,E.vs.Z).L-intervall bejn l-aħħar riħa tal-kampjun u l- test tas-sonda kien 60 min. Kull far irċieva ħames sessjonijiet (b'mod kontrobilanċjat), li fihom saru l-paraguni kollha (paragun wieħed għal kull sessjoni). Pożizzjoni tas-sekwenza waħda biss ġiet ittestjata għal kull sessjoni, kuljum, b'mill-inqas jum ta' mistrieħ bejn is-sessjonijiet tal-ittestjar. Kull sessjoni kienet tinvolvi sett ġdid ta 'rwejjaħ li ma jikkoinċidux.

Analiżi tad-dejta

Il-valuri DI jvarjaw minn aktar minn 100 sa-100 fil-mija . Valuri pożittivi jikkorrispondu għal preferenza lejn ir-riħa preċedenti fis-sonda ordnata, u r-riħa ġdida fis-sonda tal-oġġett. Punteġġi negattivi jikkorrispondu għal preferenza lejn ir-riħa aktar tard fis-sonda ordnata, jew ir-riħa li nstabet qabel fis-sonda tal-oġġett. Punteġġ ta 'żero jindika l-ebda preferenza għall-ebda riħa (ċans"). Punteġġi DI differenti b'mod sinifikanti minn żero huma interpretati bħala evidenza ta' ordni jew memorja ta 'oġġett, rispettivament. Kull annimal ġie ttestjat tliet darbiet fuq kull kompitu (bl-użu ta' settijiet differenti ta 'rwejjaħ) u il-punteġġ medju ta' kull far intuża għall-analiżi tad-dejta.

L-istatistika twettqet bl-użu ta 'Prism 8. Id-dejta tal-grupp ġiet analizzata bl-użu ta' analiżi tal-varjanza (ANOVAs) b'testijiet posthoc li jikkontrollaw in-numru ta 'paraguni mwettqa (bl-użu ta' testijiet Holm-Sidak jew il-korrezzjoni Bonferroni). Id-dejta tal-grupp hija espressa bħala l-medja ± żball standard tal-medja (SEM). Is-sinifikat statistiku ġie determinat bl-użu ta’ p<>

Istoloġija

Il-firien ingħataw doża eċċessiva ta’ sodium pentobarbital (Euthasol, 390 mg/ml, 150 mg/kg, ip) u kienu mxerrda transcardially b’100 ml PBS segwit minn 200 ml ta’ 4 fil-mija paraformaldehyde (pH 7.4; Sigma-Aldrich, St. Louis , MO), L-imħuħ ġew imwaħħla wara l-lejl f'4 fil-mija paraformaldehyde u wara tqiegħdu f'soluzzjoni ta '30 fil-mija ta' sukrożju għall-krijoprotezzjoni. Imħuħ iffriżati ġew sezzjoni fuq mikrotomu li jiżżerżaq (50 um; orjentazzjoni koron) f'erba 'settijiet ta' sezzjonijiet immedjatament biswit għal tebgħa cresyl vjola speċifika għall-ġisem taċ-ċelluli u tebgħa NeuN speċifika għan-newron. Il-metodi eżatti għal kull tebgħa huma deskritti fid-dettall x'imkien ieħor (ara Materjali Supplimentari minn Kholodar-Smith et al.,2008a).

Analiżi tal-leżjoni

Bl-użu ta 'softwer Image J u Photoshop (verżjoni CS6), il-firxa tal-ħsara newrotossika lill-HC, PER, PFC, u V2, kif ukoll il-kortiċi entorrinali laterali, il-kortiċi infralimbiċi u l-kortiċi cingulati anterjuri ġew stmati abbażi ta' sezzjonijiet serjali mtebbgħin b'NeuN .

RIŻULTATI

Il-firxa tal-leżjoni

Leżjonijiet HC.-Suġġetti leżjonati HC kellhom leżjonijiet kbar u kompluti għall-HC kollu filwaqt li l-fibri tal-madwar ġew meħlusa (Figura 3A). Kien hemm nuqqas ċar ta 'tessut HC matul il-firxa rostral-kawdali tal-imħuħ. Analiżi taż-żona tal-leżjoni bidimensjonali saret bl-użu ta 'sezzjonijiet imtebbgħin b'NeuN. B'mod ġenerali, 85.5±2.52 fil-mija ta 'l-ippokampus kien feruti. Ma kien hemm l-ebda differenza fil-ħsara prodotta fl-emisfera tax-xellug (85.72±2.77 fil-mija) meta mqabbla mal-emisfera tal-lemin (85.36±2.26 fil-mija ;tio=0.17,p=0.87, paired-samples t -test).

Leżjonijiet PFC.-Suġġetti PFClesioned kellhom leżjonijiet kbar għall-kortiċi prelimbic (PL), u sa ċertu punt infralimbic kortiċi (IL; Figura 3B). PL, IL, u ACC ġew inklużi f'analiżi kwantitattiva taż-żona tal-leżjoni bidimensjonali. PL kien l-aktar ħsara (40.34 ± 3.25 fil-mija), segwit minn IL (18.23 ± 5.85 fil-mija) u kien hemm ftit li xejn ħsara lill-ACC (5.03 ± 1.60 fil-mija). L-ammont ta 'ħsara lill-PL huwa simili għal dak li nstab qabel b'teknika ta' leżjoni simili (DeVito & Eichenbaum, 2011), madankollu, l-estent tal-ħsara lir-reġjuni extra-PL tnaqqset ħafna f'dan l-istudju. Għalhekk, minkejja ħsara minuri barra mir-reġjun, kwalunkwe effett ta 'dawn il-leżjonijiet x'aktarx jirrifletti primarjament il-funzjoni PL. Bl-użu ta' t-test ta' kampjuni f'pari, ma sibna l-ebda differenza sinifikanti fil-ħsara fil-PL għall-emisferu tax-xellug (37.96±3.55 fil-mija) meta mqabbel mal-emisfera tal-lemin (42.72±3.86 fil-mija ;t{{26} }.40,p=0.09).

PER leżjonijiet.-F'suġġetti leżati PER, il-ħsara kienet iċċentrata fit-tessut kortikali li jdawwar is-sulcus rhinal tan-nofs ta 'wara (Figura 3C) b'58.32±4.27 fil-mija tal-firxa sħiħa ta' PER lesioned (A/P -2. 0 sa-7.2). Il-maġġoranza tal-ħsara seħħet fil-PER(A/P-4.0 sa-7.2), fejn il-ħsara medja b'mod ġenerali kienet 80.23±4.54 fil-mija . Bl-użu ta' t-test ta' kampjuni f'pari, sibna li ma kien hemm l-ebda differenza fil-ħsara lill-PER ta' wara fl-emisferu tax-xellug (76.34±5.30 fil-mija) meta mqabbel mal-emisfera tal-lemin (84.13 ±5.08 fil-mija ;t10=-1.62 ,p=0.14). Kien hemm ukoll ħsara minuri fil-parti tal-kortiċi entorrinali laterali (LEC) li tinsab immedjatament ventrali għaż-żona 35 ta 'PER (36.71±4.21 fil-mija). L-ammont ta 'ħsara huwa simili għal dak li nstab qabel meta tintuża din it-teknika ta' leżjoni (Kholodar-Smith et al.,2008a; Feinberg et al.2012).

Leżjonijiet V2.-Firien ta 'leżjoni V2 servew bħala kontroll negattiv biex juru li l-ħsara lill-kortiċi li tinsab fuq l-HC, f'reġjun mhux assoċjat qabel mal-memorja tas-sekwenza, ma taffettwax il-prestazzjoni fil-kompitu tagħna. Il-ħsara kienet fil-biċċa l-kbira ristretta għal V2, b'40.38±3.27 fil-mija ħsara b'mod ġenerali fil-firien. F'erbgħa mill-firien, kien hemm ħsara minuri għal CAl unilateralment, u f'żewġ firien kien hemm ħsara minuri CAl bilateralment. Madankollu, din il-ħsara ma dehritx li taffettwa l-prestazzjoni tagħhom fuq sondi tal-ordni jew tal-oġġett.

Leżjonijiet sham.—HC, PFC, u PER sham (n=4,4, u 2, rispettivament)firien ma wrew l-ebda evidenza notevoli ta 'ħsara fil-moħħ kif evalwat bi tbajja' istoloġiċi NeuN. Għalhekk, shams ġew interpretati bħala li għandhom kapaċitajiet newrali sħaħ u normali matul l-esperimenti kollha ta 'mġieba u ġew ikkombinati għal analiżi sussegwenti.

Memorja tal-ordni u tal-oġġett

Kif mistenni, il-livelli ta 'prestazzjoni kienu ugwalment għoljin f'annimali mħaddma b'mod falz u V2. annimali feruti, għalhekk għaqqadna biex jiffurmaw il-grupp ta 'Kontroll.

Prestazzjoni fuq sondi tal-memorja tal-ordni.

ANOVA one-way intużat biex jiġu eżaminati differenzi fl-Indiċi tad-Diskriminazzjoni (DI) fuq is-sonda ordnata bejn gruppi ta 'leżjonijiet. Kien hemm effett ewlieni sinifikanti tal-Grupp (Fy, 48=5.084, p=0.0039), u paraguni posthoc wera li l-grupp ta 'kontroll kien differenti b'mod sinifikanti mill-gruppi HC, PFC, u PER (Holm -Sidak testijiet p's<0.05).one-sample-tests showed="" that="" the="" control="" group="" was="" significantly="" different="" from="" chance(di="0;" t17=""><0.0001),but the="" lesioned="" groups="" were="" not(hc:tu0="0.8667,p=0.4064;PFC:to" =1.941,p="0.0783;PER:t10=1.310,p=0.2196)." to="" limit="" the="" number="" of="" posthoc="" tests,="" pairwise="" comparisons="" among="" hc,="" pfc,="" and="" per="" groups="" were="" not="" directly="" tested;="" instead,="" group="" differences="" were="" examined="" using="" a="" group="" x="" probe="" interaction="" (see="" below).="" see="" figure="" 2a="" for="" a="" graphical="" representation="" of="" these="">

Prestazzjoni fuq sondi tal-memorja tal-oġġett.

A one-way ANOVA on item memory performance did not show a significant difference across groups(Group effect: F3.48= 1.167,p=0.3320), and no group was significantly different from the control group (Holm-Sidak tests p's>0.05). Bl-użu ta' testijiet t ta' kampjun wieħed kontra l-ażżard (DI=0), il-gruppi kollha wrew preferenza sinifikanti għar-riħa ġdida (riħa X) meta mqabbla mar-riħa ppreżentata fis-sekwenza (irwejjaħ; il-p kollha<0.001). see="" figure="" 2b="" for="" a="" graphical="" representation="" of="" these="">

Tqabbil dirett ta 'sondi ta' ordni u oġġetti.

Intuża ANOVA b'miżuri ripetuti f'żewġ direzzjonijiet biex iqabbel il-prestazzjoni tal-grupp bejn it-tipi ta 'sonda. Sibna effetti ewlenin sinifikanti ta' Grupp (F,48=5.80,p=0.002) u Probe (F1.48=32.55,p<0.001).however, the="" group="" x="" probe="" interaction="" did="" not="" reach="" significance="" (f3,48="1.96," p="0.133)indicating" that="" the="" pattern="" of="" results="" did="" not="" significantly="" differ="" across="" lesion="" groups,="" post-hoc="" comparisons="" revealed="" that="" di="" scores="" were="" significantly="" lower="" on="" the="" order="" probes="" relative="" to="" the="" item="" probes="" for="" the="" hc,="" pfc="" and="" per="" groups="" (bonferroni-corrected="" one-sample="" t-tests;=""><0.017), whereas="" the="" control="" group="" showed="" no="" significant="" difference.="" these="" findings="" strongly="" suggest="" that="" the="" deficit="" observed="" is="" selective="" to="" order="" memory="" and="" cannot="" be="" attributed="" to="" a="" secondary="" impairment="" in="" item="" memory.="" these="" data="" are="" displayed="" in="" the="" form="" of="" difference="" scores="" (dlorder-ditem)="" in="" figure="">

Kundizzjonijiet ta' kontroll u analiżi

Preżentazzjoni rapida tal-lista tal-kampjuni.

Biex tiddissoċja l-prestazzjoni bejn il-gruppi, aħna ttestjajna l-istess annimali fuq verżjoni aktar ta 'sfida tal-kompitu li fiha l-lista tal-kampjuni ġiet ippreżentata aktar malajr (~ 45s bejn l-oġġetti). Sibna li l-gruppi kollha wrew memorja qawwija tal-oġġett (effett tal-Grupp mhux sinifikanti: F3,41=1.48,p=0.24; il-gruppi kollha li juru t-test ta' kampjun wieħed hawn fuq 0 ,p's<0.05).however, none="" of="" the="" groups,="" including="" the="" control="" group,="" showed="" clear="" order="" memory="" under="" this="" condition(non-significant="" group="" effect:="" f,41="1.09,p=0.365;" mean="" di="" for="" all=""><0.2), which="" makes="" it="" difficult="" to="" further="" interpret="" these="">

Saħħa tal-memorja.

We ran a control experiment in a separate cohort of naive animals to determine whether the memory strength of the different sample odors was significantly different at the time of the ordered probe. We found no significant differences in item memory across odor positions (F4.20=0.88,p=0.49), suggesting that all positions are remembered equally well (i.e., they have the same memory strength). Furthermore, all odor positions were significantly greater than chance exploration times for the novel odor(DI>0). Għalhekk, huwa improbabbli ħafna li s-saħħa tal-memorja tista 'tikkont għal sentenzi tal-memorja tal-ordni fil-paradigma tagħna.

Teħid ta' kampjuni ta' riħa.

L-ewwel xoffa ta 'riħa tal-fażi tal-kampjun kienet disponibbli għall-far għal total ta' 30s. B'mod ġenerali, il-firien investigawha b'mod attiv għal 4.14±1.49s (medja ± 1 std; medja fuq 3 sessjonijiet għal kull suġġett). Dan il-ħin tat-teħid tal-kampjuni tqabbel bejn sessjonijiet u gruppi ta 'leżjonijiet bl-użu ta' ANOVA b'miżuri ripetuti. Sibna li l-firien naqsu l-ħin tat-teħid tal-kampjuni tagħhom matul it-tliet sessjonijiet (medja ta '4.82s, 4.67s, u 4.13s rispettivament; effett ewlieni sinifikanti tal-ħin tat-teħid tal-kampjuni; F,.138=24.06,p<0.001), but="" that="" this="" effect="" did="" not="" differ="" across="" groups(non-significant="" session="" lesion="" interaction;f9,138="1.18,p=0.31).There" was="" a="" significant="" main="" effect="" of="" group="" (f146="3.339," p="0.027)," though="" the="" means="" were="" very="" close(3.85s,4.39s,="" 5.00s,="" and="" 3.88s="" for="" controls,="" hc,="" pfc,="" and="" per,="" respectively).="" a="" post-hoc="" holm-sidak="" test="" revealed="" slightly="" longer="" sample="" times="" in="" pfc="" animals="" relative="" to="" controls=""><0.037), but="" no="" other="" group="" differences="" were="" observed(p's="">0.05). Din id-differenza fil-grupp żgħir x'aktarx li ma ħawwad ir-riżultati tagħna; għalkemm dan seta 'wassal għal prestazzjoni kemmxejn ogħla ta' ordni u memorja ta 'oġġett fil-grupp PFC. Importanti, dak l-effett huwa essenzjalment fattur mill-punteġġi tad-differenza murija fil-Fig 2C. Il-kontroll ewlieni hawnhekk huwa li, għal kull annimal, aħna qabbilna l-ħin tal-investigazzjoni fi ħdan preżentazzjoni ta 'sekwenza.

Diskussjoni

Bl-użu ta 'paradigma ġdida ta' memorja inċidentali, aħna vvalutajna l-effetti ta 'ħsara selettiva lill-HC, PFC, jew PER fuq l-ordni u l-memorja tal-oġġett. Sibna li kull wieħed mit-tliet gruppi feruti kien indebolit b'mod sinifikanti fuq il-memorja tal-ordni relattiva għall-kontrolli u li d-defiċits kienu ta 'kobor komparabbli. Importanti, sibna wkoll li l-gruppi kollha ta 'leżjoni wrew memorja ta' oġġetti normali, li jindika li l-kapaċità tagħhom li jiftakru l-oġġetti ppreżentati baqgħet intatta (jiġifieri, id-defiċit tagħhom kien speċifiku għal inkapaċità li jiftakru l-ordni tagħhom). Filwaqt li dawn l-istrutturi qabel kienu wrew li huma importanti għal forom differenti ta 'memorja temporali, kien hemm varjazzjoni konsiderevoli fit-talbiet tal-kompitu bejn l-istudji u għalhekk il-ħtieġa li jiġu vvalutati l-kontribuzzjonijiet tagħhom fl-istess esperiment. L-istudju preżenti jgħin biex jintegra dawn is-sejbiet preċedenti billi juri li l-HC, PFC, u PEReach għandhom rwol ewlieni biex jiftakru sekwenzi ta 'avvenimenti uniċi ta' prova, karatteristika fundamentali tal-memorja episodika.

L-integrazzjoni tal-karatteristiċi ewlenin tal-memorja episodika f'paradigma waħda

Il-memorja episodika tinvolvi li niftakru s-serje ta’ esperjenzi tal-ħajja tagħna ta’ kuljum, li inċidentalment jiġu kkodifikati u rkuprati kif meħtieġ (Tulving, 1972; Allen & Fortin, 2013). Għalhekk, meta timmudella l-memorja episodika fl-annimali, huwa importanti li tinqabad in-natura inċidentali tal-kodifikazzjoni episodika (eż., Dere et al., 2005; Zhou et al, 2012). Biex nagħmlu dan, żviluppajna verżjoni inċidentali ta’ paradigma li aħna preċedentement użat biex jevalwa l-ordni u l-memorja tal-oġġett, li fiha l-annimali ġew ippremjati b'mod espliċitu waqt it-teħid ta 'kampjuni tal-oġġetti u t-testijiet tas-sonda (Fortin et al, 2002).

Din il-paradigma tmur lil hinn mill-isforzi preċedenti billi tintegra f'approċċ wieħed karatteristiċi ewlenin ta' mudelli oħra ta' memorja episodika (eż., Chiba et al., 1994; Mitchell & Laiacona, 1998; Fortin et al, 2002; Kesner et al., 1994; al, 2002; Hannesson et al., 2004a, b; Babb and Crystal, 2006; DeVito & Eichenbaum, 2011; Barker & Warburton, 2011; Warburton et al, 2013). L-ewwel, biex tiffoka fuq il-kodifikazzjoni u l-irkupru inċidentali, il-preżentazzjonijiet tar-riħa ma ġewx ippremjati matul il-lista tal-kampjuni jew it-testijiet tas-sonda. Minflok, ħadna vantaġġ mit-tendenza tal-annimali gerriema li preferenzjali nesploraw stimuli ġodda biex jevalwaw il-memorja, approċċ li żviluppa u vvalida minn oħrajn (ara Ennaceur, 2010). B'mod aktar speċifiku, meta ppreżentati b'żewġ stimuli, sibna li l-annimali ta 'kontroll preferenzjali esploraw l-aktar kmieni miż-żewġ oġġetti fuq is-sonda ordnata, u r-riħa ġdida fuq is-sonda tal-oġġett, li użajna bħala indikatur tal-ordni u l-memorja tal-oġġett, rispettivament. Aħna nemmnu li l-preferenza għar-riħa ta' qabel hija strateġija etoloġikament rilevanti relatata mal-aħjar imġieba ta' għalf (eż., il-far huwa aktar probabbli li jsib ikel jew ilma mimli f'pożizzjoni aktar bikrija minn waħda aktar tard minħabba li jkun għadda aktar żmien; se Allen & Fortin ,2013). Din l-imġiba tista 'tkun appoġġjata billi jiġu assoċjati oġġetti speċifiċi mal-pożizzjoni sekwenzjali tagħhom jew ir-rappreżentazzjoni tal-kuntest temporali jew permezz ta' assoċjati mqabbda b'mod sekwenzjali (eż. Allen et al.2014.Jayachandran et al,2019; Long & Kahana,2019). It-tieni nett, biex tiffoka l-kodifikazzjoni fuq l-istimolu tax-xamm, irwejjaħ ġew ippreżentati fuq żibeġ tal-injam li inkella huma identiċi fl-attributi sensorji l-oħra kollha u kull xoffa ntużat darba biss biex tiġi evitata l-kontaminazzjoni mal-annimal jew il-friex (ara Feinberg, et al., 2012). ;O'Dell, et al.2012;Spinetta, et al.,2008).Barra minn hekk, iż-żibeġ kollha ġew ippreżentati fl-istess post, u l-konfigurazzjonijiet tax-xellug-lemin fuq it-testijiet tas-sonda ġew kontrobilanċjati bejn l-annimali u s-sessjonijiet, biex jagħmlu post spazjali irrilevanti għall-prestazzjoni. It-tielet, biex tikkontrolla l-possibbiltà li l-memorja tal-ordni tista 'tkun sempliċement minħabba differenzi fil-qawwa tal-memorja bejn iż-żewġ oġġetti, aħna żgurajna li l-ħin tal-investigazzjoni kien ekwivalenti bejn irwejjaħ (għal kull lista u annimal). Fl-aħħarnett, użajna lista ta 'kampjuni itwal minn paradigmi oħra (f'dan il-każ, 5 preżentazzjonijiet ta' riħa). L-użu ta 'ħames oġġetti fil-lista tal-kampjuni ppermettewna niffukaw is-sondi tal-ordni u tal-oġġett tagħna fuq it-tliet oġġetti tan-nofs, li wrew li huma ta' saħħa tal-memorja komparabbli fl-esperiment ta 'kontroll tagħna (Dl's of ~ 0.6), u nevitaw sondi tal-ordni li jinvolvu l- l-ewwel jew l-aħħar kampjun ta' oġġetti (li jistgħu jiġu konfużi minn effetti ta' primatja jew riċenti).

Sejba waħda ta 'mġieba mhux mistennija kienet li l-verżjoni rapida tal-kompitu (~ 45 s bejn l-oġġetti waqt it-teħid ta' kampjuni) naqset milli turi memorja ta 'ordni affidabbli fil-kontrolli. Filwaqt li x-xogħol pilota tagħna wera li din il-verżjoni mgħaġġla tista 'tirriżulta f'memorja ta' ordni skoperta, il-grupp ta 'kontroll fl-istudju preżenti ma kienx differenti b'mod sinifikanti minn ċans. Ħarsa aktar profonda lejn il-prestazzjoni ta 'annimali ta' kontroll individwali tissuġġerixxi li sottogrupp ġab ruħu bħall-annimali pilota tagħna filwaqt li l-bqija naqsu milli juru l-effett, li rriżulta f'żieda fil-varjabbiltà. L-użu fil-futur ta 'dan il-kompitu jista' jibbenefika milli jvarja b'mod sistematiku t-tul tal-intervalli biex jgħin iddawwal ir-relazzjoni bejn id-dewmien tal-oġġett u l-affidabbiltà/saħħa tal-memorja tal-ordni li tirriżulta.

Kontribuzzjonijiet ta 'HC, PFC, u PER għall-memorja għall-ordni ta' avvenimenti....

Fis-sonda ordnata, sibna li l-kontrolli, grupp li jgħaqqad HC, PFC, u PER shams kif ukoll leżjonijiet V2 (kontroll negattiv), urew preferenza sinifikanti għar-riħa li seħħet aktar kmieni fis-sekwenza (riħa B), li tissuġġerixxi li għandhom memorja intatta għall-ordni tal-ġrajjiet. Madankollu, firien li ngħataw leżjoni jew lil HC, PFC, jew PER kollha wrew nuqqas ta 'preferenza jew għal riħa B jew D, u għalhekk l-ebda evidenza ta' memorja tal-ordni. Fuq is-sonda tal-oġġett, il-gruppi kollha wrew preferenza sinifikanti għar-riħa ġdida (riħa X), li tissuġġerixxi li kellhom memorja komparabbli għall-oġġetti ppreżentati fil-lista u, għalhekk, li d-defiċit tal-memorja tal-ordni ma kienx sempliċiment konsegwenza ta’ falliment. biex tiftakar l-irwejjaħ ippreżentati. Din is-sejba ta 'memorja ta' oġġetti meħlusa wara ħsara HC, PFC, jew PER hija konsistenti mar-rapporti preċedenti. Pereżempju, qabel intwera li HC jew PFC mhumiex meħtieġa għal diskriminazzjoni ta' novità (Feinberg et al.,2012; Barker, et al,2007; Fortin, et al.,2002; Mitchell & Laicona,1998). Barra minn hekk, f'kompitu relatat, il-leżjonijiet PER ma wasslux għal defiċits fil-memorja ta' rikonoxximent tar-riħa għat-tip ta' odoranti użati hawn (rwejjaħ tad-dar) fi kwalunkwe mill-intervalli ta 'żamma ttestjati (5 min sa 48 siegħa), għalkemm rikonoxximent ta' soċjali/irwejjaħ kienet indebolita f'intervalli twal ta 'żamma (Feinberg, et al.2012).

Is-sejbiet tagħna huma konsistenti ma 'studji ta' leżjonijiet preċedenti fil-annimali gerriema, li implikaw l-HC sabiex memorja bl-użu ta 'varjetà ta' paradigmi (Kesner & Novak, 1982; Chiba, et al 1994; Mitchell & Laiacona, 1998; Fortin, et al, 2002; Kesner , et al.2002;DeVito &Eichenbaum,201l;Barker & Warburton,2011;2013) u bi studji newropsikoloġiċi u newroimaġini fil-bnedmin (Cabeza et al,1997;Hayes et al,2004; Kumaran &Maguire,2006;Lehn, et al. ,2009;Ross et al.,2009;Ekstrom et al.2011;Tubridy &Davachi,2011;Hsieh et al.,2014;Davachi& Dubrow,2015;Reederset al.,2018; għal reviżjoni Long & Kahana,2019). Is-sejbiet tagħna jibnu fuq dawn l-istudji preċedenti billi juru li l-HC għandu rwol ewlieni fil-kodifikazzjoni inċidentali u l-irkupru ta 'sekwenzi ta' nonspatialepisodes, wara li tikkontrolla l-influwenza konfużjoni ta 'l-effetti ta' primacy u reċedenza. Kif l-HC iwettaq din il-funzjoni għad irid jiġi determinat. Intwera li n-newroni HC jipprovdu informazzjoni dwar il-kuntest temporali li fih seħħew l-avvenimenti (eż. Manns et al.,2007; MacDonald et al,2013; Allen et al.2016) u l-HC huwa maħsub li juża dan it-tip ta’ sinjal spazjotemporali. biex jiffurmaw memorji episodiċi billi torbot informazzjoni dwar avvenimenti individwali mal-kuntesti spazjali u temporali li seħħew fihom (Allen & Fortin,2013; Knierim,2015; Eichenbaum,2017). L-eluċidazzjoni ta 'dan il-proċess se teħtieġ ir-reġistrazzjoni ta' attività elettrofiżjoloġika matul il-kodifikazzjoni inċidentali u l-irkupru ta 'sekwenza ta' avvenimenti.

Il-PFC ġie implikat ukoll fil-memorja tal-ordni kemm f'ħidmiet ta' diskriminazzjoni ġeografika kif ukoll ta' oġġetti f'annimali gerriema (Barker et al.,2007;Hannesson et al,2004a,b;DeVito & Eichenbaum, 2011;Mitchell &Laicona,1998;Fuster,2001)u bnedmin (Staresina & Davachi,2009;Jenkins & Ranganath,2010;Tubridy & Davachi,2011;Allen & Fortin,2013).Id-dejta tagħna hija konsistenti ma’ dan u tikkontribwixxi għall-korp dejjem jikber ta’ evidenza li PFC huwa meħtieġ għall-memorja inċidentali għal sekwenzi ta’ episodji mhux spazjali. Sejbiet reċenti jissuġġerixxu li PFC jista 'jkun involut fil-kontroll ta' kif is-sekwenzi jiġu rkuprati minn ħwienet tal-memorja HC dipendenti fuq talbiet ta 'mġieba attwali (Jayachandran et al,2019: Schmidt et al.2019). Studji futuri li jużaw inattivazzjonijiet temporanji f'dan il-kompitu jistgħu jkunu utli biex jispjegaw ir-rwol speċifiku ta 'PFC fil-kodifikazzjoni u l-irkupru ta' sekwenzi ta 'avvenimenti uniċi għal prova.

Għalkemm it-terminali PFC tal-midalja tas-sajlenser fil-PER intwera li jfixklu l-memorja tas-sekwenza (Jayachandran et al.,2019), dan huwa l-ewwel rapport li juri li leżjonijiet għal PER jikkawżaw defiċit speċifiku għall-memorja tal-ordni inċidentali. Dan l-effett huwa konsistenti ma 'evidenza preċedenti li PER huwa implikat biex jgħaqqad memorji temporali fil-kondizzjonament tal-biża' ta 'traċċa u stimoli mhux kontinwi li jgħaqqdu (Kholodar-Smith, et al.,2008a,b; Navaroli,2012). Barra minn hekk, Barker et al. (2007) irrapportaw li l-firien b'leżjonijiet PER għandhom defiċits fil-memorja tal-ordni, iżda s-selettività ta 'dak l-effett ma kinitx ċara peress li sabu wkoll defiċits sinifikanti fil-memorja ta' rikonoxximent. Hemm ukoll it-tħassib li l-istudju tagħhom isserraħ fuq ir-rikonoxximent tal-oġġett, li huwa sensittiv għal leżjonijiet PER (eż., Murray & Richmond.2001; Bussey et al.,2005), u li s-sekwenza tagħhom kienet magħmula biss minn żewġ oġġetti li jistgħu jiġu konfużi. mill-effetti ta’ primat u riċenti. L-effetti PER osservati hawnhekk jiċċaraw li r-rwol ta 'PER fil-memorja jestendi lil hinn mill-perċezzjoni ta' oġġett b'ħafna karatteristiċi billi juri li l-effetti ta 'leżjonijiet jistgħu jkunu speċifiċi għall-memorja għall-ordni, PER huwa magħruf li huwa involut fil-modulazzjoni tal-fluss ta' informazzjoni fost HC, PFC , u reġjuni entorrinali (eż. Paz et al 2007), u dan ir-rwol modulatorju jista 'jkun ewlieni għall-kodifikazzjoni u l-irkupru ta' sekwenzi ta 'avvenimenti.

Konklużjonijiet

Aħna żviluppajna paradigma ġdida ta 'ordni inċidentali u memorja ta' oġġetti li tintegra karatteristiċi ewlenin minn mudelli oħra ta 'memorja episodika u wrejna li l-HC, PFC, u PER huma kollha kritiċi għall-memorja tal-ordni. Filwaqt li dawn huma sejbiet importanti, in-nuqqas ewlieni tal-istudju huwa li l-mudell tar-riżultati ma kienx differenti b'mod sinifikanti fit-tliet gruppi ta 'leżjonijiet u, għalhekk, ma tefax dawl fuq il-kontribuzzjonijiet rispettivi ta' dawn l-istrutturi. L-inkapaċità tagħna li nsibu differenzi bejn il-gruppi ta 'leżjonijiet kienet primarjament minħabba d-disinn sperimentali, li kien jinkludi ħafna gruppi. Filwaqt li dan id-disinn ippermetta li nittestjaw ir-rwol ta 'kull struttura fi ħdan l-istess esperiment (għan ewlieni tal-istudju), il-paraguni bejn il-pari bejn il-gruppi feruti ma kinux prattiċi minħabba l-ħtieġa li jiġi kkontrollat ​​in-numru ta' testijiet posthoc imwettqa. Konna nittamaw li l-verżjoni ppreżentata malajr ta 'dan il-kompitu tista' tgħin biex tiddifferenzja r-rwoli ta 'dawn l-istrutturi fuq skali ta' żmien, iżda sfortunatament, dik il-verżjoni alternattiva ma rriżultatx f'memorja ta 'ordni robusta fis-suġġetti ta' kontroll. Fattur ieħor li seta 'wkoll ikkontribwixxa għan-nuqqas ta' differenzjazzjoni fost l-effetti HC, PFC, u PER huwa l-użu tagħna ta 'leżjonijiet ta' qabel it-taħriġ, li affettwaw l-istadji kollha tal-memorja (jiġifieri, konsolidazzjoni tal-kodifikazzjoni, u rkupru). Studji futuri li jużaw inattivazzjonijiet temporanji jistgħu jkunu aktar xierqa biex jiżvelaw indebolimenti differenzjali, billi jipprovdu opportunità biex jimmiraw stadju speċifiku Kollettivament, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-HC, PFC, u PER huma parti minn netwerk wiesa 'ta' strutturi essenzjali għat-tagħlim inċidentali tal-ordni. ta’ ġrajjiet fil-memorja episodika. L-eluċidazzjoni tan-natura speċifika tal-kontribuzzjonijiet rispettivi tagħhom, kif ukoll il-mekkaniżmi newrali sottostanti tagħhom, se jeħtieġu aktar investigazzjoni.