Il-Ġenetika Tal-Mard Poliċistiku tal-Kliewi Awtosomali Reċessiv--ARPKD
Mar 30, 2022
Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Paraskevi Goggolidou *, Taylor Richards
Astratt:
ARPKD huwa ġenetikament wiretmard tal-kliewili jimmanifesta bi tkabbir bilaterali tal-kliewi ċstiċi u fibrożi tal-fwied. Juri firxa ta 'severità, bi 30 fil-mija ta' individwi li jmutu kmieni u l-maġġoranza jkollhom pronjosi tajba jekk jgħixu l-ewwel sena ta 'ħajja. Ir-raġunijiet għal din il-varjabbiltà għadhom mhux ċari. Żewġ ġeni intwerew li jikkawżaw ARPKD meta mutat, PKHD1, mutazzjonijiet li jwasslu għall-biċċa l-kbira tal-każijiet ARPKD u DZIP1L, li huwa assoċjat ma 'ARPKD moderat. Din il-mini-reviżjoni se tesplora l-ġenetika ta 'ARPKD u tiddiskuti modifikaturi ġenetiċi potenzjali u fenokopji li jistgħu jaffettwaw id-dijanjosi.
Kliem ewlieni:Poliċistiku awtosomali reċessivmard tal-kliewi(ARPKD), PKHD1, DZIP1L, Ġeni modifikaturi, Phenocopy Fibrocystin
cistanche tubulosa benefiċċji u effetti sekondarji
1. Introduzzjoni
Poliċistiku Awtosomali ReċessivMard tal-Kliewi(ARPKD) hija forma rari tamard kroniku tal-kliewi(CKD) ikkaratterizzat mill-preżenza takliewi ċstiċi. Il-prevalenza rrappurtata ta' ARPKD hija ġeneralment aċċettata bħala ~1:20,000 fl-Ewropa [1]. L-ARPKD normalment jimmanifesta kmieni fil-ħajja u tipikament jiġi djanjostikat fil-perjodu tat-twelid/perinatali jew fit-tfulija bikrija [1-10]. Madankollu, ġew irrappurtati wkoll individwi b'ARPKD tal-bidu tal-adulti, li jenfasizzaw ammont sinifikanti ta 'varjazzjoni fil-preżentazzjoni tal-marda [2,8-10]. L-ewwel sena hija kritika għal dawk iddijanjostikati kmieni fil-ħajja, b'rata ta 'mortalità osservata ta' ~ 30-40 fil-mija [1]. Madankollu, għal dawk li baqgħu ħajjin f'dan il-perjodu inizjali, ir-rati ta' sopravivenza ta' 1-sena u 10-sena kienu stmati għal 85 fil-mija u 82 fil-mija, rispettivament [1]. L-ebda preġudizzju ta 'etniċità jew sess ma ġie rrappurtat fl-iżvilupp jew il-progressjoni ta' ARPKD [1-6,8-10].
Il-preżentazzjoni fenotipika ta 'ARPKD hija varjabbli ħafna, b'dawk iddijanjostikati kmieni fil-ħajja jimmanifestaw fenotip tal-kliewi aktar sever meta mqabbla ma' dawk tipikament dijanjostikati f'età akbar. Il-fenotip tal-kliewi jinkludi l-formazzjoni ta 'ċisti li jinsabu fit-tubuli distali u l-kanali tal-ġbir tan-nephron [1]. Bħala konsegwenza tal-iżvilupp taċ-ċisti, l-individwi jiżviluppaw kliewi mkabbra u ekoġeniċi li fihom differenzjazzjoni kortikomedullari fqira, iżda jżommu forma tipika tal-kliewi [1,11]. Minħabba l-bidliet fil-kliewi li jseħħu minħabba l-ARPKD, il-kliewi ħafna drabi hija deskritta bħala li għandha mudell ta '"melħ u bżar" fl-ultrasounds [12,13]. Il-funzjoni tal-kliewi se tmur għall-agħar progressivament minħabba l-formazzjoni ta 'ċisti makroskopiċi u fibrożi interstizjali u madwar 50 fil-mija tal-pazjenti eventwalment se javvanzaw għall-istadju CKD 5 sa meta jsiru adulti.
benefiċċji cistanche deżert
Il-mekkaniżmi sottostanti għall-formazzjoni ta 'ċisti fil-kliewi fl-ARPKD huma mifhuma ħażin iżda ġew assoċjati fost mekkaniżmi proposti oħra ma' difetti ċiljari, għalhekk il-karatterizzazzjoni ta 'ARPKD bħala Ciliopathy [14-18]. Ħafna mard li fih iċ-ċisti fil-kliewi jimmanifestaw ukoll, bħal nephronophthisis, sindromu Joubert u sindromu Bardet-Biedl huma kkawżati minn mutazzjonijiet fil-ġeni li l-proteini tagħhom jew lokalizzati jew jeħtieġu cili primarji għas-sinjalar [15,16]. L-ARPKD hija kkawżata minn mutazzjonijiet fil-Kliewi Poliċistiku u l-Mard tal-Fwied 1 (PKHD1) jew b'mod inqas komuni fil-proteina tas-saba taż-żingu 1 (DZIP1L) li interazzjoni DAZ (DZIP1L) [17-20]. Dawn il-ġeni jikkodifikaw il-Fibrocystin (FPC) u DZIP1L rispettivament, it-tnejn li huma lokalizzati f'cilia [17-19]. Il-funzjonijiet tal-FPC mhumiex mifhuma bis-sħiħ. Madankollu, minħabba l-lokalizzazzjoni ċiljari u l-omoloġija strutturali tiegħu, jista 'jaġixxi bħala proteina ta' riċettur ċiljari, filwaqt li DZIP1L jillokalizza fiż-żona ta 'tranżizzjoni ċiljari, fejn għandu rwol fit-trasport ta' prodotti tal-ġeni fl-axoneme ċiljari [17-19]. Bħal ARPKD, il-Mard Poliċistiku tal-Kliewi Awtosomali Dominanti (ADPKD), marda tal-kliewi poliċistika oħra iżda ta’ wirt dominanti, hija kkawżata minn mutazzjonijiet f’PKD1 u PKD2 li jikkodifikaw il-proteini Polycystin 1 (PC1) u Polycystin 2 (PC2) li jiffurmaw kumpless li jillokalizza. għal cili primarji [1,14–16]. PC2 huwa trasportatur tal-joni u l-interazzjonijiet bejn FPC u PC2 intwerew li jseħħu fil-cilia, fejn iż-żewġ proteini jiffurmaw kumpless u jmexxu l-attività tal-kanal PC2 [14,21]. Madankollu, l-importanza eżatta ta 'din ir-relazzjoni fil-manifestazzjoni ta' PKD mhix magħrufa peress li t-telf tad-dominju tal-irbit PC2 f'FPC ma kkawżax PKD fil-ġrieden [14]. FPC u PC1 ma jidhirx li jipparteċipaw f'mogħdijiet ġenetiċi simili skont esperimenti ta' sekwenzar tal-RNA mwettqa f'mudelli murini [22]. Madankollu, ġrieden u firien diġeniċi b'mutazzjonijiet kemm f'Pkhd1 kif ukoll f'Pkd1 għandhom manifestazzjoni aktar rapida u severa ta 'PKD, li jenfasizzaw effett sinerġistiku bejn dawn iż-żewġ ġeni [14,22]. Għalkemm it-telf tal-espressjoni tal-FPC ma affettwax l-espressjoni jew il-lokalizzazzjoni tal-kumpless PC1/PC2, xorta waħda huwa possibbli li PC1, PC2 u FPC jappartjenu għal mogħdijiet ġenetiċi li jinteraġixxu, bil-kompartiment ċiljari jiġi enfasizzat bħala mira komuni disregolata f'mudelli murini. b'mutazzjonijiet f'Pkd1 jew Pkhd1 [14,22]. It-telf ta 'DZIP1L huwa rrappurtat li jinibixxi l-lokalizzazzjoni ta' PC1 u PC2 għall-axoneme ciliary [17]. Min-naħa tiegħu, dan jirriżulta fl-akkumulazzjoni tal-PC1 u PC2 fiż-żona ta 'transizzjoni/korp bażali ċiljari [17]. Interessanti, ma nstabet l-ebda interazzjoni bejn iż-żewġ ġeni ARPKD PKHD1 u DZIP1L [17]. Għalhekk, għalkemm ARPKD juri xebh ma 'ADPKD, b'mogħdijiet ċiljari disregolati, proliferazzjoni, apoptożi u sekrezzjoni ta' fluwidu osservati fit-tnejn, għandhom karatteristiċi istopatoloġiċi distinti u karatteristiċi ċellulari [1,14-16]. Eżempju ta’ dawn id-differenzi huwa s-sinjalar mhux kanoniku Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) disregolat, irrappurtat f’ARPKD [23] iżda mhux ADPKD, li jissuġġerixxi li għalkemm Polycystins, FPC u DZIP1L jistgħu jinteraġixxu u għandhom funzjonijiet relatati ma’ cilia, dawn funzjonijiet mhux bilfors jikkonverġu.
Il-ħsara fil-kliewili jista 'jirriżulta minn ARPKD mhuwiex l-uniku sintomu tal-marda, b'indikazzjoni extra-renali ta' pressjoni għolja u difetti fil-fwied, għalkemm dan tal-aħħar jista 'mhux dejjem jirriżulta f'sintomi kliniċi ovvji [1,8,11,24]. Individwi bi preżentazzjoni tat-twelid ta 'ARPKD jistgħu jippreżentaw b'oligohydramnios, li jista' jagħti lok għall-manifestazzjoni tas-Sindrome Potter [1]. Is-Sindrome ta' Potter huwa assoċjat ma' ipoplażja pulmonari, karatteristiċi tal-wiċċ u difetti fis-sinsla, fir-riġlejn u s-sieq [1]. Il-mewt minħabba tbatija pulmonari tista 'tinqala' wkoll matul il-perjodu tat-twelid [1,24]. Il-fenotip tal-fwied jifforma minħabba malformazzjonijiet tal-pjanċa tal-ductal kmieni fl-iżvilupp u jagħti lok għal dehra aktar tard ta 'fibrożi konġenitali tal-fwied [1,8,24]. Diversi komorbiditajiet potenzjalment letali huma assoċjati mal-preżentazzjoni tal-fwied u jinkludu portalpressjoni għolja, fsada variceal, esophageal tvarja, kolanġite u hypersplenism [1,8,24].
benefiċċji għas-saħħa cistanche: trattament ta 'mard kroniku tal-kliewi
2. PKHD1 u DZIP1L- iż-żewġ ġeni ewlenin fl-ARPKD
PKHD1 huwa ġene li jinsab fil-kromożoma 6p12 u jikkonsisti f'total ta' 86 exons [19,20,25]. Il-ġene jittraduċi diversi iżoformi ta 'proteini ta' daqs varjabbli, li r-rwoli funzjonali tagħhom mhumiex mifhuma għal kollox [26-28]. L-itwal qafas ta 'qari miftuħ ta' PKHD1 huwa twil 67 exons u jikkodifika l-proteina FPC [18,19]. L-espressjoni ta’ PKHD1 tidher mhux biss speċifika għat-tessut iżda wkoll speċifika għat-tip taċ-ċellula, li hija osservata l-aktar komunement fiċ-ċelloli tal-kanal tal-kliewi (kanal tal-ġbir), fwied (kanal tal-bili) u frixa (gżejjer pankreatiċi) u l-prekursuri tagħhom matul l-iżvilupp [18,27-29]. FPC jista 'jkollha rwol essenzjali fl-iżvilupp ta' organi oħra wkoll, bħall-pulmun [26,28]. Isoformi ta 'FPC huma espressi f'diversi kompartimenti subċellulari, inklużi l-cilia primarja, membrana tal-plażma, ċitoplasma, Retikulu Endoplasmiku u Golgi [18,27,29-31].
FPC hija proteina twila ta '4074 amino acid, li tinkludi żewġ komponenti ewlenin [19,20] (Fig. 1). L-ewwel komponent ewlieni ta 'FPC huwa dominju extraċellulari kbir li jinkludi r-reġjun N-terminal u fih oqsma multipli ta' interess, bħal IPT, G8 u Parallel Beta Helices [18,19,32]. It-tieni komponent ewlieni huwa dominju C-terminal intraċellulari ferm iqsar b'sekwenza ta 'lokalizzazzjoni ta' cili, li jista' jmexxi interazzjonijiet interni proteina-proteina bħal dik ma 'PC2 u jista' jiġi rilaxxat għal skop bħalissa mhux magħruf wara qsim proteolitiku bħal Notch. 21,30,33–35]. Il-funzjoni eżatta tal-proteina bħalissa mhix magħrufa. Madankollu, minħabba l-forma u l-lokalizzazzjoni tiegħu, huwa ipoteżit li għandu r-rwol ta 'proteina riċettur u jista' jkun involut fil-kontroll tal-formazzjoni taċ-ċelluli duttali, il-proliferazzjoni, l-apoptożi, l-adeżjoni u s-sinjalar [18–21,23,30,33,35– 37].
Il-manifestazzjoni ta' ARPKD ikkawżata minn mutazzjonijiet f'PKHD1 hija varjabbli ħafna iżda tipikament hija assoċjata kemm mal-mard tal-kliewi kif ukoll tal-fwied. Is-severità takliewimardħafna drabi hija relatata mal-età tal-mewt/dijanjosi, bil-mewt perinatali tkun l-aktar preżentazzjoni severa tal-marda [3–6,8–10,38–42]. Bħalissa m'hemm l-ebda relazzjoni magħrufa bejn il-preżentazzjoni ta 'severikliewimardu mard sever tal-fwied [8]. Il-biċċa l-kbira tal-individwi li jimmanifestaw mard sever tal-kliewi, jekk jassumiw is-sopravivenza perinatali, jiżviluppaw ukoll fenotip sever tal-fwied [8]. Madankollu, kombinazzjonijiet ta 'severikliewimardb'mard ħafif tal-fwied, mard ħafif tal-kliewi b'mard sever tal-fwied u kemm mard ħafif tal-kliewi kif ukoll tal-fwied ġew irrappurtati [8]. Dak li jagħti lok għal din il-varjanza mhux mifhum għal kollox. Madankollu, ġiet identifikata xejra bejn is-severità tal-marda (mewt perinatali vs sopravivenza perinatali) u t-tip ta 'mutazzjonijiet imwettqa minn individwu [3-6,8,9,38,41]. Il-preżenza ta 'żewġ mutazzjonijiet truncating hija assoċjata mal-fenotip l-aktar sever. B'kuntrast, il-preżenza ta 'żewġ mutazzjonijiet missense jew mutazzjoni missense li tintiret flimkien ma' truncation kienet ġeneralment assoċjata ma 'fenotip inqas sever [3-6,8,9,38,41]. Xi mutazzjonijiet missense ġew marbuta ma 'fenotip predominantement sever, iżda m'hemm l-ebda assoċjazzjoni konkreta bejn il-post ta' mutazzjoni fi ħdan PKHD1 u s-severità tal-marda [3–6,8,38,42]. M'hemm l-ebda assoċjazzjoni definittiva wkoll bejn it-tip ta' mutazzjoni u jekk individwu hux se jkollu fenotip tal-fwied dominanti [5].
Fl-ARPKD, il-biċċa l-kbira tal-mutazzjonijiet huma mxerrda fir-reġjun extraċellulari ta 'FPC mingħajr l-ebda raggruppament f'reġjuni speċifiċi ta' FPC relatati ma 'fenotip speċifiku [3-8,40]. Id-determinazzjoni ta 'relazzjoni bejn il-mutazzjonijiet ta' individwu u l-preżentazzjoni tal-marda tagħhom hija kkumplikata mill-frekwenza baxxa tal-biċċa l-kbira tal-mutazzjonijiet u n-natura reċessiva tal-wirt [3,4,6,8]. Dan huwa mxekkel aktar min-natura kumplessa tal-espressjoni PKHD1, in-nuqqas tagħna ta 'fehim tal-istruttura/funzjonijiet tal-proteini tal-FPC u l-varjabbiltà intrafamiljari [3-5,7,8,26]. Ċerti mutazzjonijiet għandhom okkorrenza ogħla fil-popolazzjoni, li wħud minnhom huma attribwiti għal effetti fundaturi [2-7,9,10,38,41-43]. Il-mutazzjoni T36M għandha l-ogħla okkorrenza magħrufa, li tammonta għal madwar 20 fil-mija tal-każijiet kollha ta 'ARPKD u hija tipikament assoċjata ma' fenotip sever [3,5,6,38,40,41,44,45]. L-ewwel algoritmu tal-iskrinjar tal-eson ġie ssuġġerit minn Bergmann u l-kollegi [45] u sabu li meta jeżaminaw l-aqwa 9 frammenti tal-exon tagħhom, setgħu jiskopru 50 fil-mija tal-mutazzjonijiet kollha fi ħdan il-koorti tagħhom. L-effiċjenza ta 'skoperta tagħhom tista' tiġi estiża għal madwar 80 fil-mija meta tkopri l-aqwa 27 exon tagħhom [45]. Okkorrenza komuni f'ħafna minn dawn il-profili exon hija l-preżenza ta 'l-akbar tliet exons (exons 32, 58 u 61) kif ukoll exon 3, fejn isseħħ il-mutazzjoni T36M [9,10,39,44,45]. Riżultati simili dehru f'pubblikazzjonijiet oħra iżda bi frekwenzi exon varjabbli u kopertura perċentwali u jistgħu jissuġġerixxu differenza fid-distribuzzjoni tal-mutazzjoni skont il-popolazzjoni, kif jidher fil-koorti Spanjol, Olandiż, Taljan u Oman [9,10,39,44].
cistanche tubolosa benefiċċji għas-saħħa: ittejjeb il-funzjoni tal-kliewi
Barra minn hekk, għalkemm s'issa m'hemm l-ebda hotspot FPC magħruf assoċjat mar-riżultat tal-marda, ftit studji ppruvaw jidentifikaw mudelli bejn il-pożizzjoni tal-mutazzjonijiet fuq PKHD1 u s-severità tal-marda [3,6,43,46]. Mutazzjonijiet fir-reġjun ta '700-2000 aċidu amminiku fuq FPC ġew ssuġġeriti li jikkawżaw fenotip tal-kliewi aktar ħafif meta mqabbel ma' dawk b'mutazzjonijiet f'reġjuni oħra ta 'FPC [6,46]. Barra minn hekk, individwi b'mutazzjonijiet madwar l-aċidi amminiċi FPC 2600-4074 jistgħu jiżviluppaw fenotip tal-fwied aktar prominenti [43,46]. Madankollu, bħalissa hija meħtieġa riċerka addizzjonali biex tikkonferma dawn ir-relazzjonijiet. L-okkorrenza attwali ta 'mutazzjonijiet li jtemmu l-katina kontra mutazzjonijiet missense bħalissa mhix magħrufa, b'firxa wiesgħa ta' varjabbiltà rreġistrata bejn l-istudji [3,4,6-8,38,41]. Studji li fihom pazjenti tal-kliewi aktar severi għandhom proporzjon aktar sinifikanti ta 'mutazzjonijiet li jtemmu l-katina [4,7,8]. Minkejja titjib fid-dijanjosi ġenetika tal-pazjenti ARPKD, mhux il-mutazzjonijiet kollha jistgħu jiġu identifikati. Xi pazjenti ARPKD jista 'jkollhom mutazzjonijiet f'reġjuni introniċi, siti ta' splicing jew reġjuni regolatorji [5,10,39-42,47]. Xi individwi jista 'jkollhom bidliet fuq skala kbira fl-istruttura ta' PKHD1, b'tali mod li tekniki ta 'sekwenzjar standard ma jiskopruxhom [9,10,39]. Is-suġġett isir aktar ikkumplikat minn fenokopji ARPKD, mutazzjonijiet f'ġeni modifikaturi oħra jew dijanjosi żbaljati.
Mutazzjonijiet f'DZIP1L ġew identifikati biss f'numru żgħir ta 'individwi b'ARPKD moderat [17]. Għalkemm il-manifestazzjoni tal-kliewi assoċjata ma 'mutazzjonijiet f'DZIP1L hija kkaratterizzata aħjar, il-fehim tagħna tal-effett tal-mutazzjonijiet DZIP1L u l-kapaċità tagħhom li jikkawżaw fenotip tal-fwied mhuwiex daqshekk ċar. Il-ġrieden li jġorru mutazzjonijiet f'Dzip1l juru malformazzjonijiet tal-pjanċa tal-ductal iżda m'għandhomx difetti aktar severi fil-fwied [17]. In-nuqqas ta' tali difetti ġie propost li jkun riżultat tal-mewt bikrija tal-ġrieden [17]. Barra minn hekk, koorti żgħira biss ta' pazjenti ARPKD huma rrappurtati li għandhom mutazzjonijiet f'DZIP1L u tal-koorti studjata f'[17], pazjent wieħed biss kien irrapporta difetti fil-fwied fiż-żmien tal-istudju.
3. Fenokopji, ġeni modifikaturi u l-pajsaġġ kumpless tal-mekkaniżmi tal-mard
Għalhekk jirriżulta minn dak li ntqal hawn fuq li qed jitfaċċa pajsaġġ kumpless fl-ARPKD. Fenokopji ARPKD ġew identifikati f'diversi sistemi ta 'mudell, li l-aktar prominenti minnhom huma assoċjati ma' ADPKD bikri [48-50]. Madankollu, ADPKD mhuwiex l-uniku każ irrapportat ta 'fenokopjar ta' ARPKD, b'Nephronophthisis, HNF-1 u aktar reċentement CYS jiġu rrappurtati [48,49,51]. Barra minn hekk, huwa possibbli għal mutazzjonijiet f'PKHD1 li fenokopja ċiliopatiji oħra, l-aktar, mutazzjonijiet PKHD1 ġew irrappurtati f'pazjenti ADPKD li m'għandhomx mutazzjonijiet f'PKD1 u PKD2, li jissuġġerixxu relazzjoni kumplessa bejn id-diversi ġeni, mutazzjonijiet li jagħtu lok għal Ciliopathies [52]. ,53].
Ir-rwol tal-modifikaturi ġenetiċi ħareġ ukoll reċentement, b'xogħol mil-laboratorju tagħna jidentifika ATMIN bħala modifikatur potenzjali ta 'ARPKD [23]. Admin huwa proteina ta 'rispons għall-ħsara fid-DNA li tista' wkoll taġixxi bħala fattur ta 'traskrizzjoni [54]. Intwera li ATM jirregola l-espressjoni ta’ DYNLL1 permezz ta’ ċirku ta’ feedback negattiv fejn ATMIN jorbot direttament mar-reġjun promotur DYNLL1 u meta DYNLL1 jilħaq limitu stabbilit, ir-rabta ta’ DYNLL1 direttament ma’ ATMIN jinibixxi l-kapaċità ta’ ATMIN li jorbot mal-promotur DYNLL1 [55 –57]. Ir-relazzjoni ATMIN DYNLL1 intweriet li hija importanti għall-iżvilupp tat-tessuti u jista 'jkollha rwol fil-formazzjoni ta' ċilja [58]. Admin intwera wkoll li huwa importanti għall-iżvilupp tal-kliewi tal-ġrieden billi jimmodula s-sinjalar Wnt [59]. Il-modulazzjoni tal-amministrazzjoni kellha impatt fuq Pkhd1 u affettwat il-proliferazzjoni u l-adeżjoni ċellulari, li wassal għal sinjalar difettuż mhux kanoniku Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) f'ARPKD [23]. Il-mekkaniżmi tal-interazzjoni Admin-Pkhd1 jistgħu jinvolvu interazzjonijiet ġenetiċi jew intermedjarji oħra ta' proteini jew proċessi ta' regolamentazzjoni traskrizzjoni/traduzzjonali peress li Admin ma jorbotx direttament mal-C-terminal ta' Fibrocystin [23]. Il-ġurdien AtminGpg6, li fenokopja l-ARPKD billi juri fenotip tal-kliewi, tal-fwied u tal-pulmun jista 'jkun għodda utli biex jifhem aħjar il-mekkaniżmi tal-mard u r-rwol tal-modifikaturi ġenetiċi fl-ARPKD [23,58,59]. Għandu jiġi nnutat li f'mudelli ta 'annimali l-isfond ġenetiku jidher li jaffettwa wkoll is-severità tal-mard tal-kliewi ċistika [60], u b'hekk jagħmel l-interpretazzjoni tar-riżultati aktar diffiċli. HNF-1 huwa ġene modifikatur kandidat ieħor fl-ARPKD li jista 'jikkawża dijabete ta' bidu bikri taż-żgħażagħ (MODY5) u żvilupp ta 'ċisti fil-kliewi konġenitali u jista' fenokopja l-ARPKD [48,49]. Barra minn hekk, ġrieden transġeniċi b'mutazzjonijiet f'Hnf1 jiżviluppaw ċisti fil-kliewi u Hnf1 intwera li jirregola b'mod traskrizzjoni Pkhd1 [61,62]. It-telf ta 'Hnf1 jew it-terminal C tiegħu jirriżulta f'regolazzjoni baxxa ta' Pkhd1 fil-ġrieden transġeniċi, li jenfasizza xebh fil-mogħdijiet molekulari tal-formazzjoni taċ-ċisti fil-kliewi fiż-żewġ mardiet [61,62].
Barra minn hekk, bosta mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ġew identifikati li huma regolati ħażin fl-ARPKD u dawn ġew riveduti b'mod eċċellenti f'[14,23,63]. Ix-xogħol tagħna stess kixfet rwol emerġenti għas-sinjalar Wnt/PCP mhux kanoniku fl-ARPKD [23]. Żieda sinifikanti fl-espressjoni WNT5A, VANGL2 u SCRIBBLE ġiet osservata fil-kliewi ARPKD meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom imqabbla mal-età, li flimkien ma' żieda impressjonanti fl-E-cadherin, jindikaw rwol importanti ta 'sinjalazzjoni Wnt mhux kanonika f'ARPKD. Attwalment qed isir xogħol addizzjonali biex dawn il-funzjonijiet jiġu mqassma bir-reqqa u tiġi determinata l-ġerarkija tal-avvenimenti.
cistanche testosterone: jikkura mard tal-kliewi
4. Konklużjoni
Billi l-ARPKD hija marda rari b'mekkaniżmi kawżattivi kumplessi u diversi u inċidenza ta' mard li hija varjabbli fost il-popolazzjonijiet, huwa importanti li jsiru studji lonġitudinali mfassla tajjeb u kkontrollati b'mod xieraq, biex ikunu jistgħu jiddissezzjonaw bis-sħiħ il-mekkaniżmi tal-mard u jkollhom impatt fuq id-dijanjosi, pronjosi, u trattament. Mudelli tal-annimali ARPKD jistgħu jgħinu b'mod sinifikanti f'din id-direzzjoni għalkemm, għalissa, m'hemmx mudell wieħed tal-annimali li jirrikapitola bis-sħiħ l-ARPKD, li jfisser li dawn il-mudelli huma imprezzabbli biex jinformaw il-mekkaniżmi tal-mard, l-applikazzjoni tagħhom jeħtieġ li tiġi ttestjata fi studji umani. Għalkemm huwa maħsub li m'hemm l-ebda preġudizzju sinifikanti dwar is-sess jew l-etniċità fl-ARPKD, jeħtieġ li jsiru studji b'numru kbir u diversità ta 'parteċipanti biex din il-mistoqsija tiġi mwieġba b'mod komprensiv. L-okkorrenza dejjem tikber ta’ reġistri nazzjonali u internazzjonali għal mard rari tista’ tgħin biex tnaqqas din id-differenza fil-ġbir tad-dejta u tista’ wkoll tassisti fit-tfassil ta’ studji lonġitudinali li jinformaw il-pronjosi tal-ARPKD u jgħinu b’approċċi ta’ mediċina personalizzata. Id-dejta miġbura għar-reġistri u l-bijobanek għandha madankollu tkun omoġenja u utli b'mod uniformi sabiex taderixxi ma' standards li jistgħu sussegwentement jippermettu l-kondiviżjoni tad-dejta u l-amalgamazzjoni potenzjali ta' dawn id-dejtabejżis. Għandha titpoġġa enfasi kbira fuq netwerks kollaborattivi fi ħdan u bejn pajjiżi u kontinenti, sabiex tkun tista 'tgħaqqad id-dejta kollha dwar l-ARPKD u tinkiseb il-qawwa fin-numri li teħtieġ marda rari bħal din. It-trasferiment ta 'għarfien minn mard rari simili ieħor bħal Nephronophthisis, jista' jiffaċilita fehim aħjar tal-mekkaniżmi tal-mard u jimminimizza d-dijanjosi ħażina. Għandha tingħata wkoll prijorità lil tbassir tal-progressjoni tal-marda u l-identifikazzjoni ta' bijomarkaturi ġodda li jistgħu jinfurmaw mhux biss il-progressjoni tal-ARPKD iżda wkoll it-trattament. Hemm ħafna sfidi assoċjati max-xogħol fuq marda rari, madankollu, inkisbet bażi soda fl-ARPKD u b'azzjoni kollettiva, il-passi fid-dijanjosi, il-pronjosi u t-trattament tal-ARPKD jistgħu jkunu fil-vista.
Dikjarazzjoni ta' interess konkorrenti
Taylor Richards tirrapporta li appoġġ finanzjarju kien ipprovdut mill-karità PKD tar-Renju Unit. Paraskevi Goggolidou tirrapporta li appoġġ finanzjarju ngħata minn PKD Charity UK. Paraskevi Goggolidou tirrapporta li appoġġ finanzjarju ngħata mill-Istitut tax-Xjenza Bijomedika.
Rikonoxximenti
PG u TR huma ffinanzjati mill-karità PKD tar-Renju Unit (referenza tal-għotja: S Minn: 'The genetics of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease' minnParaskevi Goggolidou *, Taylor Richards ---BBA - Bażi Molekulari tal-Mard 1868 (2022) 166348