Tau Medja r-Reżiljenza Konjittiva f'Pazjenti bil-Marda ta' Alzheimer billi Jattiva l-Pathway CGAS-IFN fil-Mikroglia

Il-marda ta 'Alzheimer (AD), l-aktar forma komuni ta' dimenzja li tibda tard, għandha perjodu twil mingħajr sintomi li matulu l-plakki ta 'amyloid-beta u l-aggregati tau jiġu depożitati progressivament, eventwalment jidħlu f'perjodu sintomatiku bi tnaqqis konjittiv u sintomi oħra. Għalkemm il-mekkaniżmu ta 'din it-trasformazzjoni mhux magħruf, huwa konsistenti ma' alterazzjonijiet fir-rispons immuni intrinsiku, il-vini u l-metaboliżmu. Polimorfiżmi ta 'nukleotide waħdieni f'ġeni immuni intrinsiċi huma assoċjati ma' suxxettibilità għal AD sporadiku li jibda tard, li jissuġġerixxi li risponsi immuni intrinsika fqira jikkontribwixxu għal tnaqqis konjittiv.

Ikklikkja għall-kapsuli ta' cistanche tubulosa għall-marda ta' Alzheimer

Il-mogħdijiet ta 'rispons antivirali huma regolati 'l fuq fl-AD u jirregolaw ir-reazzjonijiet tal-mard mikrogliali, inkluż attivazzjoni/soppressjoni immuni, u żbir tas-sinapsi fit-tixjiħ, u mard newrodeġenerattiv. Cyclic GMP-AMP synthetase (cGAS) huwa sensur maġġuri tad-DNA antivirali li jingħaqad mad-DNA bi strand doppju (dsDNA) u jikkatalizza l-formazzjoni ta 'GMP-AMP ċikliku (cGAMP), u b'hekk jattiva l-istimulatur tal-ġeni interferon (STING). STING jirrekluta TANK-binding kinase 1 (TBK1) u jippromwovi l-awtofosforilazzjoni TBK1 biex jattiva l-espressjoni tat-tip-1 interferon (IFN-I).

Studji wrew li l-mogħdija cGAS-STING tmexxi attivazzjoni ta 'ħsara ta' IFN-I f'mard newrodeġenerattiv multiplu, inkluż il-marda ta 'Parkinson (PD), sklerożi laterali amiotrofika (ALS), u l-marda ta' Huntington (HD). L-attivazzjoni ta' cGAS-STING taggrava l-patoloġija tal-amilojde fil-ġrieden 5xFAD. Għalkemm tau jattiva l-mogħdija cGAS-STING u jżid is-sinjalar NF-κB fil-mikroglia in vitro, kif l-attivazzjoni cGAS tippredisponi lill-moħħ għal tnaqqis konjittiv assoċjat ma 'tau għadu mhux magħruf.

Fl-24 ta 'April 2023, it-tim ta' Li Gan f'Weill Cornell Medicine (ko-awturi bħala Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin, u Yige Huang) ippubblika l-artikolu Tau activation of microglial cGAS-IFN reduces MEF2C-mediated cognitive resilience in Nature Neuroscience. F'dan l-istudju, l-awturi esploraw l-attivazzjoni tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni cGAS-STING-IFN fil-mikroglia minn ġrieden b'patoloġija tau P301S u minn pazjenti AD tal-bniedem.

Bl-użu ta 'approċċi ta' sekwenzar ta 'RNA komportamentali, elettrofiżjoloġiċi u nukleari wieħed (sn), nuru li l-knockdown ta' Cgas huwa protettiv qawwi kontra effetti assoċjati ma 'defiċits sinaptiċi u konjittivi indotti min-netwerk traskrizzjoni MEF2C, MEF2C huwa ġene assoċjat mar-reżiljenza konjittiva. Analiżi ta 'sekwenzjar ta' RNA nukleari (sn) b'ċellula waħda ta 'pazjenti AD żvelat ukoll disregolazzjoni tal-ġene IFN-I fil-mikroglia u n-netwerk traskrizzjoni MEF2C fin-newroni.

Kif tiġi attivata l-mogħdija cGAS-STING fil-mikroglia? Bħala sensor ta 'DNA ċitosolika, cGAS jista' jiġi attivat minn tnixxija ta 'DNA mitokondrijali jew nukleari. Ir-riċerkaturi sabu li wara li t-tau jiġi fagoċitizzat, jeżisti fil-mitokondrija u l-liżosomi, u l-fibri tau jistgħu jikkawżaw ir-rilaxx tal-mtDNA fiċ-ċitoplasma. Bit-tnaqqis tal-mtDNA, ir-rispons tal-interferon indott minn tau jiġi attenwat b'mod dipendenti mid-doża b'konċentrazzjoni tal-mtDNA.

Permezz tat-test tal-labirint tal-ilma Morris, ir-riċerkaturi sabu li knockout Cgas tejbet b'mod sinifikanti t-tagħlim spazjali u l-abbiltajiet tal-memorja tal-ġrieden P301S. Difetti indotti minn Tau fil-plastiċità sinaptika tal-hippocampal huma assoċjati ma 'telf ta' memorja assoċjat mal-patoloġija tau. Il-kejl tal-potenzament fit-tul (LTP) indott mill-istimulazzjoni tat-tifqigħ Theta (TBS) fl-ippokampus żvela defiċjenza LTP tard fil-ġrieden P301S, li ġiet salvata mill-knockout tal-ġene Cgas. Aktar kejl PSD-95, markatur ta 'terminals postsynaptic eċċitatorji fir-reġjun CA1 tal-hippocampus, ir-riċerkaturi sabu li knockdown tal-ġene Cgas tjiebet it-tnaqqis PSD-95 indott mill-patoloġija tau fin-newroni piramidali CA1.

Bl-użu ta 'snRNA-seq, sibna li l-protezzjoni mogħtija mill-inattivazzjoni cGAS kienet assoċjata ma' netwerk traskrizzjoni mtejjeb tal-ġene ta 'reżiljenza konjittiva MEF2C. MEF2C huwa ġene tar-riskju AD, u l-varjazzjoni fi ħdan il-locus MEF2C hija assoċjata ma 'differenzi fl-intelliġenza umana. Fl-analiżi snRNA-seq, MEF2C kien wieħed mill-aktar ġeni upregulated fl-espressjoni tal-ġeni differenzjali (DEG) wara knockdown Cgas. Kemm il-knockout tal-gass kif ukoll l-inibitur farmakoloġiku cGAS TDI-6570 indott l-espressjoni tal-ġene fil-mira MEF2C fin-newroni tal-ġrieden tau, li jissuġġerixxu li MEF2C regolat 'il fuq huwa l-bażi tal-mekkaniżmu protettiv konjittiv.

Fost il-ġeni fil-mira MEF2C, il-knockdown ta 'Cgas bidlet b'mod sinifikanti n-netwerks tal-ġeni involuti fil-gwida tal-axon, it-tkabbir tad-dendriti, il-manutenzjoni tas-sinapsi, is-sinjalar tal-kalċju / omeostażi, u l-eċitabbiltà newronali kemm f'newroni tal-hippocampal eċċitatorji kif ukoll inibitorji. Bl-użu tal-agonist STING DMXAA, urejna li l-attivazzjoni tal-assi STING-IFN tirregola l-espressjoni ta 'Mef2c u l-ġeni fil-mira tagħha fin-newroni permezz tar-riċettur ta' interferon-alpha/beta 1 (IFNAR1).

Bħala konklużjoni, dan l-istudju jorbot risponsi antivirali iperattivi cGAS-IFN ma 'reżiljenza konjittiva mnaqqsa relatata ma' MEF2C, li jikkonferma li r-risponsi immuni innati malinni jwasslu għal suxxettibilità akbar għal tnaqqis konjittiv. Fil-mard, l-attivazzjoni żejda ta 'cGAS tippromwovi risponsi mikrogliali IFN-I, tnaqqas l-attività traskrizzjoni newronali MEF2C, u twassal għal telf ta' reżiljenza konjittiva. Il-knockdown ta 'cGAS attenwa r-risponsi mikrogliali IFN-I u jsaħħaħ in-netwerks ta' traskrizzjoni newronali MEF2C u r-reżiljenza konjittiva assoċjata mal-patoloġija tau. L-inibizzjoni ta 'cGAS b'TDI-6570 imsaħħa ġeni fil-mira MEF2C u restawrata l-integrità sinaptika u l-memorja, li tappoġġja l-potenzjal terapewtiku li jimmira l-assi cGAS-MEF2C biex ittejjeb ir-reżiljenza konjittiva kontra d-dimenzja relatata mal-AD.

x'inhu l-mekkaniżmu ta 'Cistanche'seffett kontra l-marda ta 'Alzheimer

Hemm xi riċerka emerġenti li tissuġġerixxi li Cistanche jista 'jkollu effetti kontra l-marda ta' Alzheimer permezz tal-kapaċità tagħha li żżid il-fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF), tnaqqas l-istress ossidattiv, u tippromwovi n-newroprotezzjoni.

Studju wieħed ippubblikat fil-Ġurnal tal-Ethnopharmacology sab li t-trattament b'estratti ta 'Cistanche tubulosa tejbet il-memorja u l-funzjoni konjittiva fil-ġrieden b'sintomi bħall-marda ta' Alzheimer billi żiedu l-livelli ta 'BDNF fl-hippocampus, reġjun tal-moħħ essenzjali għat-tagħlim u l-memorja. BDNF hija proteina li tappoġġja t-tkabbir, is-sopravivenza u d-divrenzjar tan-newroni u hija magħrufa li tonqos f'individwi bil-marda ta 'Alzheimer.

Studji oħra ssuġġerew li Cistanche jista 'jipproteġi l-moħħ kontra l-ħsara mill-istress ossidattiv billi jneħħi r-radikali ħielsa u jsaħħaħ id-difiżi antiossidanti. Jista 'jkollu wkoll effetti newroprotettivi billi jirregola l-infjammazzjoni, jinibixxi l-apoptożi (mewt taċ-ċelluli programmata), u jtejjeb il-funzjoni mitokondrijali.