Timmira ta' Mogħdijiet ta' l-Enerġija fil-Mard tal-Kliewi: Ir-Rwoli Ta' Sirtuins, AMPK, U PGC1 Parti 1
Apr 18, 2023
Astratt
Il-kliewi għandha talbiet metaboliċi straordinarji biex isostnu t-trasport attiv tas-soluti li huwa kritiku għall-filtrazzjoni u t-tneħħija tal-kliewi. Is-saħħa mitokondrijali hija vitali biex tissodisfa dawk it-talbiet u żżomm il-kundizzjoni tal-kliewi. Għexieren ta’ snin ta’ studji rabtu saħħa mitokondrijali fqira mal-mard tal-kliewi. Regolaturi ewlenin tas-saħħa mitokondrijali - 5-proteina kinażi attivata bl-AMP (AMPK), sirtuini, u koattivatur tar-riċetturi attivat mill-proliferatur tal-peroxisome-1alfa (PGC1) - kollha ntwerew li għandhom rwoli sinifikanti fir-reżiljenza renali kontra mard. Din ir-reviżjoni se tiġbor fil-qosor l-aħħar riċerka fl-attivitajiet ta 'dawk ir-regolaturi u tevalwa r-rwoli u l-potenzjal terapewtiku li jiġu mmirati dawk ir-regolaturi f'korriment akut tal-kliewi, mard glomerulari tal-kliewi, u fibrożi renali.
Cistanchehija mediċina tradizzjonali Ċiniża li hija maħsuba li għandha diversi benefiċċji għas-saħħa inklużittejjeb il-funzjoni tal-kliewi. Il-ħaxix huwa maħsub li għandueffett tonifikanti fuq il-kliewiu spiss jintuża fit-trattament tadefiċjenza tal-kliewiu kundizzjonijiet relatati bħalimpotenza, infertilità, u awrina frekwenti. Filwaqt li hemm xi evidenza li tissuġġerixxi li cistanche tista 'tgħinittejjeb il-funzjoni tal-kliewi, hija meħtieġa aktar riċerka biex jifhmu bis-sħiħ l-effetti tagħha fuq il-mard tal-kliewi. Huwa importanti li wieħed jinnota li cistanche m'għandux jintuża bħala sostitut għal trattament mediku u individwi b'mard tal-kliewi għandhom jikkonsultaw mal-fornitur tal-kura tas-saħħa tagħhom qabel ma jużaw xi supplimenti tal-ħxejjex.
Ikklikkja Fuq Cistanche Tubulosa Għall-Mard tal-Kliewi
Għal aktar informazzjoni:
david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501
Kliem ewlieni
mitokondrija; korriment akut fil-kliewi; nefropatija dijabetika; fibrożi; proteinurja
Introduzzjoni
Biex jinżamm livell normali tas-sodju fis-serum, il-kliewi tal-bniedem għandu jiffiltra u jassorbi mill-ġdid kważi 20,000 milliekwivalenti ta 'sodju kuljum, li huwa aktar minn libbra ta' sodju attivament riassorbiti kontra gradjent ta 'mitt darba. Mhux taʼ sorpriża, iċ-ċelloli speċjalizzati li jwettqu dak il-kompitu jeħtieġu ammont kbir ta’ enerġija. Minħabba din id-dipendenza fuq l-enerġija, korp kbir ta 'letteratura staqsiet jekk il-kliewi humiex partikolarment suxxettibbli għal insulti metaboliċi u jekk dawk is-suxxettibiltajiet jistgħux joffru opportunitajiet terapewtiċi. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR ) coactivator-1alpha (PGC1 ), bħala regolatur ewlieni tal-bijoġenesi mitokondrijali, u l-enzimi li jirregolaw PGC1 joffru potenzjal tremend f'dak ir-rigward.
PGC1 huwa membru tal-familja PGC1 ta' koattivaturi tat-traskrizzjoni, flimkien ma' PGC1 u PGC1 -koattivaturi relatati (PRC), li għandhom rwol regolatorju fl-omeostasi metabolika billi "jgħollu" l-attività tar-riċetturi nukleari. PGC1 jaġixxi speċifikament bħala regolatur ewlieni tal-bijoġenesi mitokondrijali. PGC1 ġie deskritt għall-ewwel darba fl-1998 meta grupp interessat fl-obeżità u r-regolamentazzjoni tal-proteini tal-uncoupling tax-xaħam kannella identifika din il-proteina bħala koattivatur tat-traskrizzjoni qawwi għal PPAR .1 Huma wrew li PGC1 huwa espress ħafna wara espożizzjoni għall-kesħa b'żieda simultanja fl-espressjoni ta 'uncoupling. proteini, li jfixklu l-gradjent tal-protoni mitokondrijali biex jiġġeneraw is-sħana. Ftit wara, ġie deskritt rwol ħafna usa 'ta' PGC1. Minbarra li "ħela" l-enerġija tas-sħana metabolika permezz ta 'separazzjoni, PGC1 intwera li jikkontrolla programm multidimensjonali biex iżomm bilanċ totali tal-enerġija billi jżid l-espressjoni ta' ġeni ta 'fosforilazzjoni ossidattiva u jżid il-bijoġenesi mitokondrijali permezz ta' proliferazzjoni ta 'DNA mitokondrijali regolata 'l fuq u espressjoni akbar ta' fatturi ewlenin ta 'traskrizzjoni mitokondrijali, fattur respiratorju nukleari (NRF1/2) u fattur ta 'traskrizzjoni mitokondrijali A (TFAM).2 L-azzjonijiet kollha magħquda, PGC1 ħarġu bħala induttur qawwi tal-kapaċità respiratorja minkejja telf ta' enerġija minn diżakkoppjar.
Regolament PGC1 u Effetturi
Minbarra l-espożizzjoni għall-kesħa, ħafna stimuli oħra intwerew li jinduċu espressjoni PGC1 inkluż eżerċizzju permezz ta 'AMPK, 3 restrizzjoni ta' kaloriji, stress ossidattiv permezz ta 'SIRT1,4, u ipoksja permezz ta' AMPK (Figura 1).5 L-effetti downstream ta 'PGC1 jinvolvu kważi kull aspett tal-funzjoni mitokondrijali. B'mod partikolari, jistimula l-bijoġenesi mitokondrijali permezz ta' traduzzjoni miżjuda ta' TFAM u NRF1/2.6, 7 Iżda PGC1 jikkontribwixxi wkoll għad-difiża kontra l-istress ossidattiv billi jattiva SIRT 3,4, 8 itejjeb is-saħħa tal-ġabra mitokondrijali billi jattiva riċettur relatat mal-estroġenu- ( ERR ) u fattur ta 'traskrizzjoni EB (TFEB) biex jottimizzaw id-dinamika mitokondrijali,9 jistimulaw il-bijosintesi ta' nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus ),10, 11 u jistimulaw l-ossidazzjoni ta 'aċidi grassi permezz ta' PPARs u riċetturi retinojdi X (RXRs).12, 13 PGC1. jista 'jiġi rregolat b'ħafna fatturi tradizzjonalment implikati f'kaskati pro-infjammatorji u pro-fibrotiċi bħal fattur tan-nekrożi tat-tumur- (TNF), fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni- (TGF), u riċettur 4 li jixbah it-triq (TLR4).14-16 PGC1 huwa upregulated minn varjetà ta 'fatturi ta' traskrizzjoni metabolikament sinifikanti inklużi hepatocyte nukleari fattur 1 homeobox- (HNF1), TFEB, u pyruvate kinase M2 (PKM2).17-19 Ladarba espressa, il-proteina PGC1 tista 'tgħaddi minn modifiki wara t-traduzzjoni li jbiddlu l-attività tagħha. L-aktar modifiki ta' wara t-traduzzjoni ta' PGC1 li huma mifhuma sew, u forsi l-aktar sinifikanti, huma l-fosforilazzjoni permezz ta' 5-proteina kinase attivata minn AMP (AMPK) u d-deacetylation minn Sirtuin1 (SIRT1). Diskussjoni dettaljata tar-regolamentazzjoni PGC1 hija barra l-ambitu ta 'din ir-reviżjoni peress li dan l-artikolu se jiffoka fuq l-effetti PGC1 fil-kliewi. Se niddiskutu fil-qosor l-AMPK u s-sirtuins, prinċipalment hekk kif jaħdmu permezz tal-PGC1, iżda diskussjonijiet aktar bir-reqqa tar-regolamentazzjoni tal-PGC1 ġew ippubblikati qabel.20
AMPK
AMPK jaġixxi bħala moniter u protettur tal-ħtieġa tal-enerġija ċellulari permezz ta 'żewġ funzjonijiet kritiċi: inibizzjoni tal-konsum tal-enerġija u stimulazzjoni tal-produzzjoni tal-enerġija. Il-mogħdijiet anaboliċi li jikkunsmaw l-enerġija biex jibnu u jaħżnu molekuli akbar huma inibiti b'mod wiesa 'mill-AMPK. Pereżempju, HMG-CoA reductase jikkatalizza l-pass li jillimita r-rata fis-sintesi tal-kolesterol u huwa inibit fuq fosforilazzjoni minn AMPK.21 Bl-istess mod, AMPK fosforila u jinibixxi acetyl-CoA carboxylases ACC1 u ACC2, li jibdew l-ewwel passi fis-sintesi tal-lipidi.22 AMPK jinibixxi l-ħażna tal-glycogen billi jinattiva glycogen synthases GYS1 u GYS223 u gluconeogenesis billi jinattiva CREB Regulated Transcription Coactivator 2 (CRTC2), attivatur qawwi ta 'ħafna ġeni glukoneoġeniċi.24 AMPK jaħdem ukoll biex jikkonserva l-enerġija billi jinibixxi t-tkabbir taċ-ċelluli u t-traduzzjoni tal-proteini, proċessi li jikkunsmaw ċellulari. ħwienet ATP. Il-mira tal-mammiferi tar-rapamicin (mTOR) hija kinase ċentrali li tistimula t-tkabbir ċellulari. AMPK jinibixxi mTOR billi jiddiżattiva Raptor, proteina li tikkomplessa ma mTOR biex tattiva t-traduzzjoni tal-proteini u t-tkabbir ċellulari.25 AMPK addizzjonalment fosforila u jattiva Eukaryotic Elongation Factor 2 Kinase (eEF2K), li jinibixxi t-titwil tal-proteini.26
Biex tagħmel l-enerġija disponibbli, AMPK jippromwovi l-kataboliżmu tal-makromolekuli, iżid l-użu tal-glukożju, u jimmobilizza l-ħażniet tal-lipidi. Billi tiddiżattiva Raptor, AMPK tneħħi brejk naturali fuq l-awtofaġija, il-proċess li bih il-komponenti ċellulari jiġu mkissra u riċiklati. B'Raptor attiv, il-kumplessi mTOR jinibixxu l-awtofaġija permezz ta' fosforilazzjoni Unc-51 Bħall-Autophagy Activating Kinase 1 (ULK1).25 AMPK jattiva wkoll direttament ULK1 biex jistimula l-awtofaġija.27 Biex iżid id-dħul u l-użu tal-glukożju ċellulari, AMPK jistimula l-lokalizzazzjoni tal-membrana tal-glukożju. trasportaturi GLUT1 u GLUT428 u jistimula l-fluss tal-glukosju permezz tal-glikolisi billi jattiva l-enzima li tillimita r-rata fil-glikolisi, phosphofructokinase-1.29 AMPK wkoll jattiva lipases biex jirrilaxxa aċidi grassi mill-ħażniet tat-trigliċeridi30 u jinduċi aċidu xaħmi fl-importazzjoni ta’ mal-mitokondrijali-inattivanti. Produzzjoni ta 'CoA, u b'hekk ittaffi l-inibizzjoni ta' Carnitine palmitoyltransferase I (CPT1), l-enzima li tillimita r-rata għall-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi mitokondrijali (Figura 2).31
Fl-aħħarnett, AMPK għandu rwol wiesa 'fiż-żamma tal-omeostażi mitokondrijali u l-ottimizzazzjoni tal-fosforilazzjoni ossidattiva, l-aktar proċess effiċjenti taċ-ċellula li jipproduċi l-enerġija. B'mod partikolari, AMPK jistimula l-bijoġenesi mitokondrijali permezz tal-attivazzjoni ta 'PGC1. AMPK fosforila mill-inqas żewġ siti PGC1 uniċi32 u jattiva wkoll indirettament PGC1 permezz tal-attivazzjoni ta 'SIRT1 u TFEB.18, 33 Kif imsemmi hawn fuq, AMPK jirrilaxxa inibizzjoni CPT1. Dan jistimula t-trasport ta 'aċidi grassi fil-mitokondrija fejn jgħaddu minn -ossidazzjoni sekwenzjali biex isiru sottostrati kritiċi tal-fjuwil għaċ-ċiklu ta' Krebs u l-katina tat-trasport tal-elettroni (ETC). u fużjoni biex tinżamm daqs, forma u saħħa ġenerali xierqa. Fil-preżenza ta 'stress mitokondrijali kbira, il-proċess dinamiku normali ma jistax iżomm il-pass, u l-mitokondrija jgħaddu minn frammentazzjoni.34 AMPK jattiva r-riċettur primarju għal proteina li jixbħu d-dinamina (DRP1), komponent fundamentali tal-fissjoni mitokondrijali.35 Bl-istess mod, l-AMPK-attivat Il-mogħdija ta 'awtofaġija ULK1 tinduċi awtofaġija mitokondrijali—imsejħa mitofaġija—biex tneħħi l-mitokondrija bil-ħsara.36 Fil-qosor, AMPK jaġixxi bħala gwardjan veru tan-nefqa tal-enerġija billi jnaqqas l-anaboliżmu, isaħħaħ il-kataboliżmu tal-fjuwil biex jiġġenera l-enerġija, u jottimizza b'mod multidimensjonali l-idoneità mitokondrijali.
Fil-mard tal-kliewi, AMPK intwera li jipproteġi kontra l-fibrożi, il-mard tal-kliewi dijabetiku (DKD), u l-ħsara akuta fil-kliewi (AKI). L-espressjoni tal-AMPK mitigat il-fibrożi renali progressiva minn dieta b'ħafna xaħam, tixjiħ, nefropatija tal-aċidu foliku, u ostruzzjoni tal-ureterali fil-ġrieden. 37-40 L-attivazzjoni tal-AMPK attenwat ukoll in-nefropatija dijabetika fil-ġrieden u naqqset l-espressjoni assoċjata mal-ipergliċemija tal-ġeni tal-fibrożi fil-podocytes.41, 42 L-attivazzjoni tal-AMPK naqqset il-ħsara tubulari akuta fil-firien u l-ġrieden esposti għal cisplatin.43-45 Prekondizzjonament taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali u l-miri. b'attivaturi AMPK naqqsu s-severità tal-ħsara iskemika renali.46 Permezz tal-azzjonijiet wesgħin tagħha, l-attività AMPK hija ġeneralment assoċjata ma 'riżultati mtejba wara insulti renali sperimentali diversi. Filwaqt li din ir-reviżjoni tiffoka fuq l-attivazzjoni tal-PGC1, l-effetti l-oħra mmexxija mill-AMPK jiġġustifikaw ukoll aktar studju bħala mogħdijiet potenzjali biex jimmodulaw il-mard tal-kliewi.
Sirtuins
Sirtuins huma klassi ta 'NAD plus-deacetylases li jikkunsmaw li juru firxa wiesgħa ta' funzjonijiet ċellulari. Tnejn mill-aktar sirtuini studjati, u t-tnejn l-aktar pertinenti għal din ir-reviżjoni, huma SIRT1 u SIRT3. SIRT1 jirrisjedi fin-nukleu fejn jirregola l-attività tal-fatturi ewlenin tat-traskrizzjoni. Billi jinibixxi NFκB permezz tad-deacetylation, SIRT1 inaqqas is-sinjalar tat-TNF biex jeżerċita effett anti-infjammatorju.47 SIRT1 inaqqas ukoll is-senescence ċellulari, il-mewt taċ-ċelluli, u s-suxxettibilità għal stress ossidattiv billi ddeacetylating p5348 u fatturi ta 'traskrizzjoni tat-tip O (FoxO) ta' forehead box.49 SIRT1 jistimula. espressjoni ta' eritropojetin b'reazzjoni għall-ipoksja billi tirregola l-fattur li jinduċi l-ipoksja-2 .50 Jistimula wkoll il-bijoġenesi mitokondrijali billi jiddeaċetila u jattiva PGC1 .51 (Figura 2)SIRT3 jirrisjedi fil-matriċi mitokondrijali fejn jiddeacetylate kumplessi integrali ta 'l-ETC, inkluż adenosine triphosphate (ATP) synthase, biex isaħħaħ il-produzzjoni ta' ATP. produzzjoni jew tneħħija ta 'speċi ta' ossiġnu reattiv (ROS) inkluż -Ketoglutarate dehydrogenase (KGDH), 54 electron flavoprotein dehydrogenase (ETFDH), 55 u superoxide dismutase 2 (SOD2). -coenzyme A dehydrogenase (LCAD), li ssaħħaħ l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi.56 F'simplifikazzjoni żejda forsi utli, SIRT1 b'mod wiesa' kontra l-istress permezz ta' azzjonijiet anti-infjammatorji li jżidu wkoll PGC1espressjoni, filwaqt li SIRT3 jaħdem speċifikament biex isaħħaħ il-funzjoni mitokondrijali u r-respirazzjoni ċellulari.
Studji estensivi spjegaw rwol protettiv għas-sirtuins fil-mard tal-kliewi.57 L-espressjoni kemm ta 'SIRT1 kif ukoll ta' SIRT3 naqset fil-kliewi li qed tixjieħ.58–60 Telf ta 'SIRT1 aċċellerat glomerulosclerosis u albuminurja fil-ġrieden li qed jixjieħu,61 filwaqt li upregulation kienet assoċjata mal-lonġevità.58– 62 SIRT1 attenwat il-fibrożi renali fil-ġrieden b'ostruzzjoni tal-ureterali63 u 5/6 nefrectomija64, 65 filwaqt li SIRT3 ttaffi l-fibrosis assoċjata mal-pressjoni għolja.66 Fl-AKI, is-sirtuini huma regolati 'l isfel b'mekkaniżmi mhux magħrufa. Knockout SIRT3 wassal għal korriment aktar gravi f’mudell ta’ sepsis tal-ġurdien.67 Attivazzjonijiet sperimentali ta’ SIRT1 protetti kontra ħsara ta’ iskemija-riperfużjoni (IRI);68 SIRT3 espressjoni żejda protetta kontra AKI assoċjata mas-sepsis;69 u kemm espressjoni żejda ta’ SIRT1 jew attivazzjoni farmakoloġika ta’ SIRT3 protetta. kontra korriment ikkawżat minn cisplatin.70, 71 Fil-glomeruli umani, id-dijabete naqqset SIRT1, li marret għall-agħar l-albuminurja u l-progressjoni tal-mard fil-ġrieden.72
Barra minn SIRT1 u SIRT3, sirtuini oħra għandhom rwol fil-mard tal-kliewi, għalkemm forsi mhux f'kunċert dirett ma' PGC1. SIRT6 kien regolat 'il fuq f'mudell ta' fibrożi tal-ġrieden, u l-inibizzjoni jew knockout ġenetiku wasslu għal fibrożi aktar severa73 u mard tal-kliewi aktar sever relatat mal-età. SIRT5 jista' ma jkunx rinoprotettiv bħal sirtuini oħra. Per eżempju, knockout ta 'SIRT7, histone deacetylase ieħor, wassal għal espressjoni mnaqqsa ta' TNF u protetti kontra AKI indott minn cisplatin.75 Knockout ta 'SIRT5, lysine deacetylase, mitigat ħsara fil-kliewi wara trattament IRI jew cisplatin billi tfixkel il-bilanċ bejn mitokondrijali u perossisomaljali. -ossidazzjoni.76 F'mudelli ċellulari, SIRT5 deher aktar protettiv peress li l-espressjoni żejda ttaffi l-ħsara ta 'cisplatin.77 Bħal fil-każ ta' AMPK, ir-rwol wiesa 'ta' sirtuins fit-tfittxija għal terapiji renali huwa qasam attiv ta 'studju.
PGC1 u Mard tal-Kliewi
Fil-kliewi, PGC1 huwa espress ħafna fil-kortiċi renali u l-junction corticomedullary, reġjuni fejn ir-respirazzjoni ċellulari hija l-ogħla.78 PGC1 ġie studjat b'mod wiesa 'bħala parti minn sforz usa' biex jifhem ir-rwol tas-saħħa mitokondrijali f'mard tal-kliewi akkwistat. Mitokondrija li tidher anormali ġew assoċjati ma 'korriment fil-kliewi tal-bniedem minn studji bikrija tal-mikroskopija elettronika mis-snin 79. bijosinteżi indebolita ta 'NAD flimkien ma' ,82 naqsu bijoġenesi mitokondrijali, u bidla ta 'dinamika mitokondrijali 'l bogħod mill-istat imdewweb. Kull waħda minn dawn il-bidliet inaqqas il-ġabra b'saħħitha ta 'mitokondrija meħtieġa għas-saħħa u l-funzjoni renali normali.83 Korp ta' letteratura li qed jikber wera li PGC1 jista 'jkollu rwol sinifikanti fil-mitigazzjoni mhux biss ta' AKI iżda wkoll mard tal-kliewi glomerulari u fibrożi renali.
PGC1 u Korriment Akut fil-Kliewi
Fi ħdan il-kliewi, iċ-ċelloli tubulari tal-kliewi huma l-aktar abbundanti fil-mitokondrija, l-aktar ossidattivi, u l-aktar affettwati mill-AKI. Madankollu, disfunzjoni mitokondrijali assoċjata ma 'AKI mhijiex biss korollarju ta' tnaqqis fil-fluss tad-demm renali u kunsinna ta 'ossiġnu; fil-fatt il-livelli ta' ossiġnu fit-tessuti ma jidhirx li jinbidlu anke f'ambjent ta' kunsinna mnaqqsa ta' ossiġnu.78 Il-ġabra mitokondrijali ssir "morda" b'reazzjoni għal stress iskemiku, infjammatorju jew tossiku. L-identifikazzjoni tal-mekkaniżmi li bihom il-mitokondrija huma affettwati minn AKI tista 'twassal għal strateġiji li jottimizzaw is-saħħa tal-ġabra mitokondrijali renali biex jipprevjenu u jiġġieldu l-AKI.
Kważi kull aspett tal-funzjoni mitokondrijali huwa indebolit fl-AKI irrispettivament mill-etjoloġija (Figura 3). Nefħa mitokondrijali hija karatteristika bikrija tal-iskemija tal-kliewi tal-bniedem, anke meta AKI ma jirriżultax;84 hija sejba komuni fost mudelli sperimentali ta 'AKI u hija kkunsidrata evidenza strutturali ta' depolarizzazzjoni u disfunzjoni mitokondrijali.85, 86 Tossiku, infjammatorju , u forom iskemiċi ta 'AKI jirriżultaw f'akkumulazzjoni kortikali ta' trigliċeridi, li jistgħu jsiru perossidati u jkomplu jaggravaw il-ħsara tal-kliewi.87, 88 Id-dinamika mitokondrijali hija wkoll mibdula minn AKI, li tirriżulta f'fużjoni mnaqqsa, frammentazzjoni miżjuda, rilaxx akbar ta 'ċitokrom C u ROS, u żieda fl-apoptożi.45, 71, 89 Interventi li jċaqalqu d-dinamika mitokondrijali bogħod mill-frammentazzjoni, jew b'mod wiesa 'b'attivazzjoni ta' SIRT1 jew speċifikament permezz ta 'soppressjoni tal-medjatur tal-fissjoni DRP1, intwerew li jnaqqsu s-severità ta' AKI.71, 90 Ir-respirazzjoni ċellulari hija wkoll notevolment indebolita fl-AKI b'konsum imnaqqas ta' ossiġnu, espressjoni mnaqqsa ta' komponenti ETC inkluż ATP synthase, depolarizzazzjoni tal-membrana mitokondrijali, tnaqqis fil-livelli ta' NAD mitokondrijali plus, u tnaqqis fil-produzzjoni ta' ATP.10, 78, 91, 92.
Evidenza minn mudelli IRI u sepsis wriet li l-indeboliment tas-saħħa mitokondrijali wassal biex il-produzzjoni tal-enerġija tinbidel minn fosforilazzjoni ossidattiva għal glikolisi fiċ-ċelluli epiteljali tubulari aggravat il-ħsara, għalkemm il-mekkaniżmi li wasslu għal dik il-bidla ma ġewx spjegati.93, 94 Iċ-ċelloli li ċċaqilqu lura lejn ir-respirazzjoni ossidattiva fl-aħħar irkuprat, filwaqt li dawk li ma setgħux jirrestawraw fosforilazzjoni ossidattiva atrofija u kkontribwixxa għall-iżvilupp tal-fibrożi. glikolisi permezz ta 'knockout speċifiku tubulari renali ta' PKM2 wassal għal reżistenza kontra IRI.95 Interventi oħra li jipproteġu l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali, jippreservaw ATP synthase u ATP produzzjoni, jew jissupplimentaw NAD plus livelli kollha ġew murija li jtaffu l-ħsara renali. 10, 96, 97
PGC1, flimkien mal-ġeni fil-mira downstream tiegħu, huma rrappurtati b'mod wiesa 'li huma regolati 'l isfel f'AKI.10, 78, 98-100 F'mudell ta' ġrieden settiku, kemm l-espressjoni ta 'PGC1 innifsu kif ukoll l-espressjoni ta' komponenti ETC downstream u enzimi ta 'ossidazzjoni ġew imrażżna. fi proporzjon dirett mas-severità tal-ħsara renali. Barra minn hekk, il-livelli ta’ traskrizzjoni ta’ PGC1 u l-miri tiegħu reġgħu lura b’riżoluzzjoni ta’ korriment.78 Il-ġrieden knockout PGC1 kienu aktar suxxettibbli għal AKI minn sepsis, folic acid, u cisplatin,11, 78, 99 filwaqt li ġrieden b’espressjoni żejda ta’ PGC1 speċifika għat-tubuli tal-kliewi kienu aktar reżiljenti kontra IRI u AKI indotta minn cisplatin.10, 11 Il-modulazzjoni tar-regolaturi upstream ta 'PGC1 wriet effetti simili: AICAR u resveratrol—rispettivament, attivaturi ta' molekula żgħira ta 'AMPK u sirtuins—severità mnaqqsa ta' cisplatin AKI u ħsara iskemika renali44, 101–103 PGC1 espressjoni eċċessiva, jista 'jsir detrimentali fl-AKI meta l-medjaturi downstream tiegħu jiġu inibiti, potenzjalment permezz ta' radikali ħielsa ossidattivi u effetti tossiċi oħra ta 'popolazzjoni miżjuda ta' mitokondrija danneġġjata. Pereżempju, l-inibizzjoni tal-lysosomes bil-chloroquine u b'hekk l-inibizzjoni tal-effett pożittiv ta 'PGC1 fuq l-induzzjoni tal-mitofaġija mhux biss eliminaw l-effett protettiv ta' PGC1 iżda għamlu l-espressjoni żejda ta 'PGC1 tossika b'nefrotossiċità indotta minn cisplatin għall-agħar u żieda fl-istress ossidattiv.11
Għad hemm ħafna x'titgħallem dwar il-mekkaniżmi li jorbtu s-soppressjoni ta 'AKI u PGC1. Huwa mifhum sew li s-sirtuini jistgħu jiġu regolati 'l isfel fl-AKI;67 u wkoll li l-bijosintesi ta' NAD plus, kofattur meħtieġ għall-funzjoni tas-sirtuina, hija mnaqqsa fl-AKI.10, 82 Hemm ukoll evidenza li mogħdijiet infjammatorji marbuta ma' TLR4, IL{{{ 5}}, NKκ, u ERK1/2—li kollha jinibixxu PGC1 —huma regolati 'l fuq fl-AKI; l-imblukkar ta 'dawn il-mogħdijiet infjammatorji jew ġenetikament jew b'immirar farmakoloġiku jista' jipproteġi l-livelli ta 'PGC1 u ttaffi l-ħsara fil-kliewi f'mudelli ta' annimali.16, 98, 104 Li tiġi spjegata aktar l-interazzjoni kumplessa ta 'regolaturi u effetturi PGC1 se tkun ta' importanza kbira għall-iżvilupp ta 'terapiji AKI mmirati.
PGC1 u Mard Glomerulari
Filwaqt li l-immaġini ta 'ibridizzazzjoni in situ ma jurux lokalizzazzjoni qawwija ta' PGC1 għall-glomerulus,78 studji multipli ddelinejaw rwol importanti għal dan il-koattivatur traskrizzjoni fiż-żamma tas-saħħa glomerulari. Dak ir-rwol ġie studjat l-aħjar permezz tal-lenti ta 'DKD.105 (Figura 4) It-teħid ta' kampjuni metabolomiku tal-kliewi umani wera panel ta 'metaboliti abbundanti b'mod differenzjali li implikaw soppressjoni ta' attività mitokondrijali fil-kliewi dijabetiċi. Bl-istess mod, il-kortiċi renali ta 'pazjenti b'DKD wera espressjoni mnaqqsa ta' PGC1 .106 Dan huwa mill-inqas parzjalment minħabba t-tnaqqis tar-regolaturi ewlenin tal-PGC1 inklużi sirtuins72, 107, u FoxO1.108 Fil-fatt, hemm evidenza li l-kapaċità tal-podocyte li tirregola l-bijoġenesi mitokondrijali hija indebolita fid-dijabete. Is-sekwenzjar tal-RNA tal-glomeruli żvela li RNA twil mhux kodifikanti (lncRNA) imsejjaħ ġene 1 taurine-upregulated (Tug1) huwa mnaqqas fil-glomeruli dijabetiċi. Tug1 imbagħad intwera li jorbot upstream tal-locus PPARGC1A biex itejjeb l-espressjoni ta 'PGC1. Barra minn hekk, Tug1 interaġixxa ma 'PGC1 biex ikompli jżid l-espressjoni ta' PGC1. Espressjoni eċċessiva speċifika ta 'Podocyte ta' Tug1 fil-ġrieden dijabetiċi wasslet għal żieda fl-espressjoni ta 'PGC1, istoloġija assoċjata ma' ipergliċemija mtejba, u tnaqqis fl-albuminurja.109 Studju addizzjonali wera li aberrazzjonijiet dijabetiċi fil-mogħdija glikolitika affettwaw PGC1 b'modi klinikament sinifikanti. Analiżi proteomika ta 'glomeruli dissected minn bnedmin dijabetiċi bi u mingħajr mard tal-kliewi wriet li pazjenti dijabetiċi mingħajr mard tal-kliewi kellhom attività akbar ta' mogħdijiet metaboliċi. Speċifikament, PKM2, l-enzima finali tal-mogħdija glikolitika, ġiet regolata 'l fuq. Intwera li l-ipergliċemija tnaqqas il-PKM2 filwaqt li l-ġrieden knock-out PKM2 speċifiċi għall-podoċiti żviluppaw nefropatija agħar. B'mod intriganti, attivatur PKM2 ta 'molekula żgħira wassal għal espressjoni PGC1 miżjuda u treġġigħ lura ta' anormalitajiet metaboliċi indotti mill-ipergliċemija u disfunzjoni mitokondrijali.19
Ir-regolazzjoni 'l isfel ta' PGC1 fl-ipergliċemija wasslet għal dinamika mitokondrijali indebolita bi frammentazzjoni mitokondrijali miżjuda u respirazzjoni ċellulari indebolita.110 Iż-żieda ta 'PGC1 permezz ta' espressjoni żejda jew stimulazzjoni farmakoloġika ta 'SIRT1 naqqset albuminurja fil-ġrieden dijabetiċi u podoċiti protetti mit-tnaqqis medjat mill-glukożju, alterazzjonijiet f'attività kumplessa respiratorja. potenzjal tal-membrana mitokondrijali, u awtofaġija indebolita. 72, 107, 111, 112 Espressjoni żejda tal-miri PGC1 bl-użu tal-agonist PPAR, rosiglitazone, kliewi tal-ġurdien dijabetiċi protetti, u podoċiti kkultivati kontra ħsara ossidattiva u glomerulosclerosis. B'mod analogu, l-istimulazzjoni b'metformin jew AICAR, (it-tnejn li huma jattivaw AMPK) jew resveratrol naqqset l-espressjoni renali ta' TGF 1 pro-fibrotic u actin tal-muskoli alpha-smooth (SMA).91, 92, 111, 112 Hemm ukoll evidenza minn firien dijabetiċi. u podoċiti kkultivati li l-espressjoni PGC1 ippromwoviet l-espressjoni ta’ ġeni podoċiti ewlenin, nephrin, u podocalyxin, li jżommu l-integrità tal-barriera tal-filtrazzjoni. u stress ossidattiv li ilu assoċjat mal-progressjoni tad-DKD.115 Ġrieden dijabetiċi li jirċievu fenofibrate, agonist PPAR, urew espressjoni tal-ġeni fil-mira AMPK, PGC1 u PGC1 miżjuda; dawn il-bidliet kienu assoċjati ma 'albuminurja mnaqqsa, akkumulazzjoni ta' aċidu xaħmi renali, espansjoni mesanġjali u infiltrat infjammatorju.114 Barra minn DKD, ir-rwol potenzjalment protettiv ta 'PGC1 fis-sindromu nefrotiku huwa opportunità ġdida eċċitanti li qed tibda tiġi studjata biss. Fil-firien, it-trattament ta 'pioglitazone f'mudell FSGS protett kontra glomerulosclerosis.116 U, kif irrappurtat fi studji ta' ipergliċemija, l-attivazzjoni tal-passaġġ PGC1 naqqset il-proteinurja b'żieda fl-espressjoni ta 'nephrin u synaptopodin f'mudell tal-ġrieden ta' sindromu nefrotiku akut.117 L-aktar data promettenti rigward PGC1 ġeni fil-mira li jtejbu n-nefrożi ġejjin minn provi ta' agonisti PPAR f'pazjenti bis-sindromu nefrotiku. Fi prova ta’ fażi I ta’ rosiglitazone, ħamsa minn ħdax-il pazjent bi glomerulosklerożi segmentali fokali primarja (FSGS) kellhom deterjorament ittardjat tal-funzjoni renali matul perjodu ta’ segwitu ta’ 16-xahar meta mqabbel max-xejriet ta’ qabel it-trattament.118 Aktar reċentement, hemm serje ta 'każijiet emerġenti ta' tfal b'sindromu nefrotiku reżistenti għall-isterojdi li l-marda tagħhom wieġbet għat-terapija ta 'pioglitazone.119 B'kunsiderazzjoni tad-dejta tad-DKD u s-sindromu nefrotiku, ġie ġġenerat mudell tal-ġurdien ta 'espressjoni eċċessiva ta' PGC1 speċifiku għal podoċiti. B'mod sorprendenti, l-espressjoni żejda ta 'PGC1 wasslet għal albuminurja, ażotemija, u istoloġija konsistenti ma' FSGS li ġġarraf li kien jirrispondu għad-doża tal-ġeni. L-espressjoni żejda tal-PGC1 biddel ukoll il-preferenza tal-enerġija tal-podocyte minn glukożju għal ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi.120 Mhuwiex ċar għaliex l-istimulazzjoni indiretta tal-PGC1 permezz tal-attivazzjoni ta’ regolaturi upstream jew agoniżmu tal-mira downstream PGC1, PPAR, hija protettiva għas-saħħa tal-podoċiti filwaqt li l-espressjoni żejda transġenika diretta hija detrimentali. . Għad hemm ħafna x'titgħallem, iżda hemm sinjali ta' tama li mill-inqas ċerti miri fil-mogħdija PGC1 huma promettenti għal terapiji mmirati glomerulari.
Għal aktar informazzjoni: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501