Timmira għall-Infjammazzjoni li tippromwovi l-Kanċer — It-Terapiji Anti-infjammatorji Ġew Magħqud? Parti 1

Astratt

Is-sistema immuni għandha rwoli kruċjali fl-iżvilupp u t-trattament tal-kanċer. Billi l-immunità adattiva tista 'tipprevjeni jew tillimita l-kanċer permezz ta' immunosorveljanza, l-immunità intrinsika u l-infjammazzjoni ta 'spiss jippromwovu t-tumoriġenesi u l-progressjoni malinna ta' kanċer imwieled. L-aħħar għaxar snin rat it-traduzzjoni tal-għarfien derivat minn studji prekliniċi tal-immunità kontra t-tumur f’immunoterapiji approvati klinikament effettivi għall-kanċer.

B'kuntrast, l-implimentazzjoni b'suċċess ta 'trattamenti li jimmiraw l-infjammazzjoni assoċjata mal-kanċer għadha mistennija. L-aġenti anti-infjammatorji għandhom il-potenzjal li mhux biss jipprevjenu jew idewmu l-bidu tal-kanċer iżda wkoll li jtejbu l-effikaċja tat-terapewtiċi konvenzjonali u l-immunoterapiji tal-ġenerazzjoni li jmiss. Hawnhekk, aħna nirrevedu l-avvanzi kliniċi attwali u s-sejbiet sperimentali li jappoġġaw l-utilità ta 'approċċ anti-infjammatorju għat-trattament ta' tumuri malinni solidi. Il-kisba ta 'fehim mekkanistiku aħjar tal-mod ta' azzjoni ta 'aġenti anti-infjammatorji u t-tfassil ta' kombinazzjonijiet ta 'trattament aktar effettivi javvanzaw l-applikazzjoni klinika ta' dan l-approċċ terapewtiku.

Hemm relazzjoni mill-qrib bejn l-anti-infjammazzjoni u l-immunità. Il-funzjoni ewlenija tas-sistema immunitarja hija li tipproteġi l-ġisem minn patoġeni barranin li jinvaduh u sustanzi ta 'ħsara. Anti-infjammazzjoni hija metodu ta 'rispons tas-sistema immuni. Fil-każ ta 'infezzjoni jew korriment, is-sistema immuni tirrilaxxa serje ta' fatturi infjammatorji li jikkawżaw rispons infjammatorju biex jittrattaw il-patoġenu jew is-sustanza ta 'ħsara. Dan ir-rispons infjammatorju joqtol il-patoġeni u jneħħi materjal ta 'ħsara, iżda jista' jwassal ukoll għal ħsara infjammatorja lit-tessuti.

Normalment, is-sistema immuni u r-rispons infjammatorju jbattu waħedhom wara li jsir ix-xogħol. Madankollu, f'xi każijiet, ir-rispons infjammatorju jista 'jkun iperattivat jew kroniku, li jwassal għal infjammazzjoni kronika u funzjoni immuni indebolita. Għalhekk, iż-żamma tal-funzjoni normali tas-sistema immuni u l-bilanċ tar-rispons anti-infjammatorju huwa importanti ħafna għas-saħħa tal-bniedem. Xi studji wrew li billi żżomm stil ta 'ħajja b'saħħtu, inkluż dieta, eżerċizzju u rqad tajjeb, tista' ttejjeb il-funzjoni tas-sistema immuni u tirregola r-rispons infjammatorju, u b'hekk ittejjeb il-kapaċità tal-ġisem li jirreżisti l-mard. Għalhekk, irridu nagħtu attenzjoni speċjali biex intejbu l-immunità tagħna. Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità, u l-polisakkaridi fil-laħam jistgħu jirregolaw ir-rispons immuni tas-sistema immuni umana, itejbu l-abbiltà tal-istress taċ-ċelloli immuni, u jtejbu l-effett batteriċida taċ-ċelloli immuni.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

L-infjammazzjoni hija parti mir-rispons immuni innat għal sinjali ta' periklu, tfixkil fit-tessuti u/jew infezzjoni. Infjammazzjoni temporanja u mitmuma sew hija ta' benefiċċju iżda l-infjammazzjoni kronika żżid ir-riskju tal-kanċer1. Bosta fatturi ambjentali, inklużi mikrobi karċinoġeniċi, sustanzi li jniġġsu, radjazzjoni li tagħmel ħsara lit-tessuti, duħħan tat-tabakk, dħaħen tal-egżost tad-diżil, materja partikulata u fatturi tad-dieta, jistgħu jevokaw infjammazzjoni kronika f'sistemi ta 'organi multipli, speċjalment dawk li huma esposti għall-ambjent estern.

Tħallew mhux solvuti, risponsi infjammatorji kroniċi jistgħu jirriżultaw fil-promozzjoni tat-tumur1. L-infjammazzjoni assoċjata mat-tumur, li tinvolvi interazzjonijiet kkomplikati bejn iċ-ċelluli epiteljali u stromali, tista' f'xi każijiet twassal għal alterazzjonijiet epiġenetiċi li jmexxu l-progressjoni malinna u saħansitra jibdew it-tumoreġenesi.

B'mod aktar ġenerali, madankollu, l-infjammazzjoni kronika tirriżulta fil-produzzjoni ta 'fatturi ta' tkabbir li jappoġġaw l-iżvilupp ta 'tumuri emerġenti ġodda u jġiegħelhom iġibu ruħhom bħala "feriti li ma jfejqux"2. Strateġiji kimopreventtivi li jnaqqsu l-infjammazzjoni li jinibixxu jew il-bidu jew il-propagazzjoni ta' infjammazzjoni persistenti jistgħu għalhekk jipprevjenu jew idewmu l-bidu tal-kanċer3. Aġenti anti-infettivi, mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi (NSAIDs) u mediċini oħra użati b'mod komuni li kapaċi jnaqqsu l-infjammazzjoni, bħal statins u metformin, ġew irrappurtati li jnaqqsu r-riskju u l-inċidenza tal-kanċer4-8.

Mekkaniżmi intrinsiċi taċ-ċelluli tal-kanċer jew ikkaġunati mit-terapija, inklużi bidliet metaboliċi, stress taċ-ċelluli u mewt taċ-ċelluli, jikkostitwixxu wkoll sorsi importanti ta' infjammazzjoni assoċjata mat-tumur1. Il-produzzjoni kontinwa ta 'diversi ċitokini, chemokines u fatturi ta' tkabbir fi ħdan il-mikroambjent tat-tumur (TME) tappoġġja l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer, l-evoluzzjoni u s-sopravivenza kif ukoll il-vaskularizzazzjoni tat-tumur u d-disregolazzjoni immuni, li kollha jikkontribwixxu għall-progressjoni tat-tumur, invażjoni, metastasi u reżistenza għat-terapija. Għalhekk, l-użu ta 'aġenti anti-infjammatorji, jew waħedhom jew flimkien ma' aġenti ċitotossiċi u terapiji mmirati, huwa strateġija attraenti għat-trattament ta 'kanċer immexxi mill-infjammazzjoni. Dan l-approċċ huwa effettiv f'diversi mudelli ta' annimali9-11, għalkemm il-kumplessità u l-plastiċità tal-kanċer tal-bniedem u l-ekosistema tagħhom jippreżentaw ostakli kbar li jeħtieġ li jingħelbu biex it-terapija anti-infjammatorja ssir tassew suċċess.

Pereżempju, l-inibizzjoni tal-infjammazzjoni l-aktar inaqqas it-tkabbir tat-tumur aktar milli toqtol iċ-ċelloli tal-kanċer u għalhekk jeħtieġ li tiġi kkombinata ma 'mediċini ċitotossiċi speċifiċi għall-kanċer biex jinqerdu bis-sħiħ it-tumuri. Barra minn hekk, minħabba t-tnaqqis tal-fatturi tas-sopravivenza ġenerali, il-mediċini anti-infjammatorji jistgħu jikkawżaw effetti ta' min ikun fil-qrib fuq tessuti mhux kanċeroġeni, li min-naħa tagħhom jistgħu jirriżultaw mhux biss f'remodeling tat-TME u reżistenza għat-terapija iżda wkoll fiż-żieda fis-suxxettibilità ta' ċelluli mhux malinni. għal ċitotossiċità mhux speċifika li tista' twassal għal tossiċitajiet12,13.

L-aħħar għaxar snin rat tkabbir ta’ trattamenti effettivi bbażati fuq l-attivazzjoni ta’ risponsi immuni kontra t-tumur, pereżempju, bl-użu ta’ inibituri tal-punti ta’ kontroll immuni (ICIs) jew ċelluli T ta’ inġinerija ġenetika14. Tali immunoterapiji jinduċu reazzjonijiet dejjiema f'sottogrupp ta' pazjenti; madankollu, ir-reżistenza tat-terapija primarja jew akkwistata sseħħ fil-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti.

F'ħafna każijiet, ir-reżistenza għall-immunoterapija hija attribwibbli għall-preżenza ta 'TME15 pro-infjammatorju u immunosoppressiv (KAXXA 1). F'dan il-kuntest, mediċini anti-infjammatorji li jimmiraw lejn ċelluli immunosoppressivi jew ċitokini jistgħu jagħmlu l-kanċer aktar suxxettibbli għal rifjut immunosoppressiv. Barra minn hekk, bħall-kura ta 'mard awtoimmuni, l-immirar selettiv tal-muturi ewlenin tal-infjammazzjoni indotta mill-immunoterapija jista' jżid il-proporzjon tar-rispons għat-tossiċità u b'hekk itejjeb ir-riżultati terapewtiċi. Konsegwentement, il-kombinazzjoni ta 'terapija anti-infjammatorja ma' immunoterapija tista 'tevolvi f'approċċ ta' suċċess biex jiġu evitati l-ostakli assoċjati mal-modalitajiet ta 'trattament attwali.

Bħala karatteristika kanonika tal-kanċer16, l-infjammazzjoni tinfluwenza l-istadji kollha tal-iżvilupp u t-trattament tal-kanċer. Il-medjaturi infjammatorji ċentrali li jirregolaw il-modulazzjoni intraċellulari awtonoma għall-kanċer u l-komunikazzjoni interċellulari fi ħdan it-TME ġew koperti f'diversi reviżjonijiet1,17-21. Hawnhekk, nieħdu avvanzi li jenfasizzaw l-użu ta 'aġenti anti-infjammatorji għall-prevenzjoni u/jew it-trattament ta' tumuri malinni solidi, jew f'iżolament jew flimkien ma 'modalitajiet terapewtiċi oħra.

Minflok ma nistħarrġu l-karatteristiċi infjammatorji u l-medjaturi kollha relatati mal-kanċer, niddiskutu dak li nemmnu li huma opportunitajiet u perikli speċjali għal approċċi anti-infjammatorji. Aġenti antianġjoġeniċi u inibituri multi-kinase, li wħud minnhom jeżerċitaw effetti anti-infjammatorji, diġà jokkupaw postijiet stabbiliti sew fl-armamentarju kontra l-kanċer u mhux se jiġu inklużi f'din ir-Reviżjoni.

Trattamenti anti-infjammatorji għall-kanċer

Aġenti anti-infettivi

Diversi mard infettiv li jirriżulta f'infjammazzjoni kronika ġew marbuta b'mod kredibbli mal-bidu tal-kanċer2. Għaldaqstant, l-aġenti anti-infettivi għandhom rwol importanti fit-tnaqqis tal-piż tal-kanċers relatati mal-infjammazzjoni (FIG. 1).

Terapiji antivirali.

Bħalissa, l-infezzjonijiet tal-virus tal-epatite B (HBV) jew tal-virus tal-epatite Ċ (HCV) jibqgħu l-kawżi ewlenin tal-karċinoma epatoċellulari (HCC)5. Minbarra l-effetti onkoġeniċi diretti22, infezzjonijiet HBV jew HCV jistgħu jikkawżaw infjammazzjoni li tippromwovi l-kanċer. It-tilqim tal-HBV naqqas sostanzjalment il-piż globali tal-HCC u qed ikompli jagħmel dan; data minn studju bbażat fuq il-popolazzjoni tindika li l-inċidenza ta’ HCC f’koorti tat-twelid imlaqqma hija 75 fil-mija inqas minn dik f’koorti mhux imlaqqma23.

Għal individwi infettati, terapiji bbażati fuq interferon, analogi tan-nukleosidi jew tan-nukleotidi, u aġenti antivirali b'azzjoni diretta, li jinibixxu r-replikazzjoni ta' HBV jew HCV u/jew jippromwovu t-tneħħija tagħhom medjata mill-immunità, huma stmati li jnaqqsu r-riskju ta' HCC b'50-80 fil-mija. 5. It-trattament antivirali huwa effettiv ukoll biex inaqqas ir-rikorrenza tal-mard u jtejjeb ir-riżultati tas-sopravivenza wara l-operazzjoni f'pazjenti b'HCC24-26.

Madankollu, kura antivirali kurattiva ta 'infezzjoni HBV jew HCV waħedha mhix biżżejjed biex tevita kompletament l-okkorrenza jew ir-rikorrenza ta' HCC, possibilment minħabba l-preżenza ta 'ċirrożi, dijabete, konsum eċċessiv ta' alkoħol, funzjoni indebolita tal-fwied jew karatteristiċi oħra tal-pazjent (bħal età, sess, stil ta 'ħajja. u oħrajn)27-30.

Similarly, >90 fil-mija tal-kanċer ċervikali jistgħu jiġu attribwiti għal infezzjoni bil-papillomavirus uman (HPV) tipi 16, 18, 31, 33, 45, 52 jew 58 (REF.31). Ir-riżultati tal-provi internazzjonali kkontrollati randomised (RCTs) urew l-effikaċja sostanzjali tal-vaċċini tal-HPV kontra leżjonijiet prekanċerożi ċervikali (neoplażja intraepiteliali ċervikali grad 2 plus).

Skont meta-analiżi fuq skala kbira rrappurtata fl-2019 (REF.32), 5-9 snin ta’ tilqim ibbażat fuq il-popolazzjoni mhux biss naqqset il-prevalenza tal-infezzjoni tal-HPV iżda wkoll naqqset il-prevalenza ta’ neoplażja intraepiteliali ċervikali grad 2 flimkien b’51 fil-mija. fi bniet skrinjati ta’ bejn il-15 u d-19-il sena u b’31 fil-mija fin-nisa ta’ bejn l-20 u l-24 sena.

Aktar reċentement, ir-riżultati ta' studju fuq livell nazzjonali fl-Isvezja wrew li l-inċidenza kumulattiva tal-kanċer ċervikali tnaqqset minn 94 każ għal kull 100,000 f'nisa li ma kinux imlaqqma għal 47 każ għal kull 100,000 fin-nisa imlaqqma bil-vaċċin kwadrivalenti tal-HPV (li jimmira għat-tipi HPV 6, 11, 16 u 18) fl-età ta’ 10–30 sena33. Għalhekk, it-tilqim tal-HPV ġie implimentat għall-profilassi tal-kanċer ċervikali fi gruppi ta 'età multipli f'pajjiżi differenti. Kopertura ta' tilqim ta' livell għoli fil-popolazzjoni x'aktarx tirriżulta fl-eliminazzjoni tal-kanċer ċervikali6, għalkemm mediċini antivirali speċifiċi għat-trattament ta' infezzjonijiet stabbiliti tal-HPV għadhom nieqsa.

Il-virus Epstein–Barr (EBV), l-ewwel virus tat-tumur identifikat fil-bnedmin, huwa assoċjat ma’ kanċer gastriku, kanċer nasofarinġi u limfoma34. Bħalissa, madankollu, m'hemm l-ebda terapija approvata disponibbli biex tipprevjeni jew tikkura l-infezzjoni tal-EBV, minkejja sforzi intensi ta 'riċerka.

Terapiji antibatteriċi.

Helicobacter pylori, batterja li tinġarr minn ~ 50 fil-mija tal-popolazzjoni dinjija, hija l-aktar fattur ta 'riskju b'saħħtu għall-kanċer tal-istonku u għalhekk ġiet indikata mill-WHO bħala karċinoġenu tal-klassi I35. Dejta minn RCTs tindika li l-qerda ta’ H. pylori b’antibijotiċi ta’ spettru wiesa’ mhux biss tipprevjeni l-kanċer fl-istonku f’individwi b’infezzjoni asintomatika jew dawk mingħajr leżjonijiet prekanċerużi iżda wkoll tnaqqas ir-rati ta’ żvilupp tal-kanċer gastriku metakronu f’pazjenti b’kanċer fl-istonku fi stadju bikri jew b’kanċer għoli. grad adenoma35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 sena38.

Batterji kommensali, bħal Fusobacterium nucleatum, instabu li jżidu r-riskju ta' żvilupp tal-kanċer tal-kolorektum (CRC) u li jippromwovu l-progressjoni ta' din il-marda39-42. Barra minn hekk, studji tal-bijoinformatika komputazzjonali identifikaw firem ġenetiċi mikrobjali fid-demm jew fit-tessuti tat-tumur li jiddistingwu pazjenti b'tipi differenti ta 'kanċer minn individwi ħielsa mill-kanċer; dawn il-firem jipprovdu pajsaġġ b'riżoluzzjoni għolja ta' mikrobi assoċjati mal-kanċer43. Madankollu, huma meħtieġa aktar studji biex jiddeterminaw jekk dawn il-batterji jinduċux infjammazzjoni li tippromwovi l-kanċer.

L-effetti kontra t-tumur ta 'antibijotiċi ta' spettru wiesa 'intwerew f'mudelli ta' annimali, partikolarment f'mudelli ta 'kanċer gastrointestinali41,44,45; madankollu, in-nuqqas attwali ta 'antibijotiċi speċifiċi għall-ispeċi u l-konsegwenzi ta' ħsara tad-dysbiosis commensal illimitaw il-potenzjal terapewtiku tal-modulazzjoni mikrobjali f'pazjenti bil-kanċer46. Approċċ futur jista' jinvolvi l-użu ta' batterjofaġi speċifiċi għall-ispeċi biex jeliminaw b'mod selettiv batterji karċinoġeniċi jew li jippromwovu t-tumur47. It-tilqim kontra mikrobi speċifiċi li jippromwovu l-kanċer jista' jiġi kkunsidrat ukoll, iżda l-vaċċini antibatteriċi huma rari u fil-biċċa l-kbira kienu ineffettivi.

Trattament anti-fungali.

L-infezzjonijiet fungali huma assoċjati ma' karċinoma taċ-ċelluli squamous esophageal (ESCC) kemm f'pazjenti b'distrofija poliendokrinopatija awtoimmuni-kandidjasi-ectodermali, li żdiedu s-suxxettibilità għal infezzjonijiet fungali kroniċi kif ukoll f'individwi mingħajr mard awtoimmuni48. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li trattamenti anti-fungali jistgħu jintużaw biex titnaqqas l-inċidenza tal-ESCC; tabilħaqq, terapija bħal din kellha effetti kontra l-kanċer f'mudell tal-ġurdien ta 'ESCC48 relatat mad-distrofija ektodermali kandidjasi poliendokrinopatija awtoimmuni.

Mediċini anti-infjammatorji mhux sterojdi

L-NSAIDs jintużaw ħafna bħala antipiretiċi, analġeżiċi jew aġenti kontra l-plejtlits (inibituri tal-aggregazzjoni tal-plejtlits) għall-profilassi tal-mard kardjovaskulari (CVD), li joperaw permezz tal-inibizzjoni tal-attività cyclooxygenase (COX). NSAID wieħed bħal dan, l-aspirina, ġie identifikat bħala aġent ta' prevenzjoni tal-kanċer bi spettru wiesa' bbażat fuq data minn studji kliniċi u epidemjoloġiċi24 (FIG. 1). Mill-2015, it-Task Force tas-Servizzi Preventivi tal-Istati Uniti rrakkomandat l-użu ta’ rutina tal-aspirina għall-prevenzjoni tas-CRC fost individwi ta’ bejn 50 u 59 sena li għandhom riskju għoli ta’ CVD u riskju baxx ta’ fsada49. Reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta 'studji ta' osservazzjoni dwar l-użu ta 'aspirina u kanċer tas-sistema diġestiva ppubblikati sa Marzu 2019 wrew li utenti regolari kellhom riskju CRC 27 fil-mija inqas (madwar 45 studju), riskju ESCC 33 fil-mija inqas (13 studju) , riskju 39 fil-mija inqas ta 'adenokarċinoma tal-esofagu u kardija gastrika (10 studji), riskju 36 fil-mija inqas ta' kanċer fl-istonku (14-il studju), riskju 38 fil-mija inqas ta 'kanċer tal-fwied u biljari (5 studji) u riskju 22 fil-mija inqas tal-kanċer tal-frixa (15-il studju) minn dawk li ma jużawx7.

Madankollu, fi studji prospettivi ta’ koorti kbar oħra, l-użu regolari ta’ aspirina ma kienx assoċjat ma’ tnaqqis statistikament sinifikanti fir-riskju tal-kanċer tal-frixa, ħlief f’individwi bid-dijabete jew b’livelli bażi ogħla ta’ infjammazzjoni sistemika50. Madankollu, il-proprjetajiet anti-infjammatorji tal-aspirina jagħmluha kimopreventiva vijabbli għal dawk b'riskju elevat ta 'kanċer relatat mal-infjammazzjoni. F'żewġ studji ta' koorti ta' osservazzjoni nazzjon ta' pazjenti b'epatite virali kronika fl-Iżvezja jew fit-Tajwan51,52, l-użu fit-tul ta' aspirina b'doża baxxa (Inqas minn jew ugwali għal 160 jew Inqas minn jew ugwali għal 100 mg kuljum, rispettivament, għal Greater minn jew ugwali għal 90 jum) naqqsu r-riskju ta 'HCC b'31 fil-mija u 29 fil-mija, rispettivament, mingħajr ma żied ir-riskju ta' fsada gastrointestinali. L-aspirina tidher li tibbenefika wkoll lill-pazjenti b'riskju ta 'kanċer ereditarju: f'RCT double-blind, pazjenti bis-sindromu ta' Lynch li ġew assenjati għal trattament bl-aspirina kellhom riskju 37 fil-mija inqas li jiżviluppaw CRC meta mqabbla ma 'dawk li rċevew plaċebo53.

Analiżi ta’ dejta minn żewġ studji ta’ osservazzjoni prospettivi ta’ koorti kbar imwettqa fl-Istati Uniti wriet li l-użu regolari tal-aspirina għal mill-inqas 6 snin naqqas l-inċidenza ġenerali ta’ kanċers tal-passaġġ gastrointestinali bi 15 fil-mija u tas-CRC b’19 fil-mija iżda ma kellu l-ebda effett fuq is-sider. , inċidenza tal-kanċer tal-prostata jew tal-pulmun54. Barra minn hekk, riżultati miġbura minn RCTs fl-issettjar tal-profilassi CVD (8 provi eliġibbli li jħaddnu 25,570 pazjent u 674 mewta mill-kanċer) urew li l-użu ta 'aspirina ta' kuljum mitiga metastasi mill-bogħod u mwiet minn ċerti kanċers, speċifikament adenokarċinomi (partikolarment dawk li ma kinux metastatiċi fid-dijanjosi). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 sena) mingħajr CVD, dimenzja jew diżabilità fiżika60-62

Celecoxib u rofecoxib, żewġ inibituri selettivi ta' COX2, urew effikaċja fil-profilassi ta' adenomi tal-kolorektum (jew polipi adenomatożi) iżda mhumiex rakkomandati b'mod regolari għal indikazzjonijiet bħal dawn minħabba r-riskji serji tagħhom ta' CVD63-65. Prova randomizzata ta' fażi II wriet li ż-żieda ta' celecoxib mal-kimoradjoterapija ma pprovdietx benefiċċju ta' sopravivenza ġenerali (OS) jew sopravivenza mingħajr progressjoni (PFS) f'pazjenti b'kanċer tal-pulmun mhux ta' ċelluli żgħar ta' stadju III mhux resectable66. Fi prova li kienet tinvolvi pazjenti b'CRC, kura ta' qabel l-operazzjoni b'celecoxib ma tejbitx ir-risponsi għal immunoterapija neoadjuvanti b'antikorpi anti-PD-1 flimkien ma' anti-CTLA467, għalkemm ir-riżultati ta' studju prekliniku jindikaw li l-inibizzjoni ta' prostaglandin E2 (PGE2) sintesi (pereżempju, permezz ta’ ablazzjoni ġenetika tal-espressjoni COX) tista’ tegħleb l-evażjoni immuni f’xi mudelli tal-ġrieden tal-kanċer68.

Ta’ sinifikat terapewtiku, l-għoti intraoperattiv ta’ ketorolac, inibitur kemm ta’ COX1 kif ukoll ta’ COX2, naqqset il-frekwenza tar-rikorrenza tal-mard mill-bogħod f’pazjenti b’kanċer tas-sider, partikolarment f’dawk b’BMI elevat (Akbar minn jew ugwali għal 25 kg/m2) 69 L-użu ta' NSAIDs oħra mhux ta' l-aspirina, bħall-ibuprofen, ġie wkoll assoċjat ma' tnaqqis fir-riskju ta' CRC, iżda hija ġġustifikata aktar investigazzjoni tal-valur terapewtiku ġenerali tagħhom fil-prevenzjoni u/jew it-trattament tal-kanċer70.

Drogi li jbaxxu l-lipidi

Livelli għolja fis-serum ta 'LDL, kumpless ta' proteini li huwa mgħobbi bil-kolesterol, jistgħu jwasslu għal infjammazzjoni ta 'ħsara. Statins huma inibituri ta' {{0}}idrossi-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase li jimblukkaw il-bijosintesi tal-kolesterol u huma profilattikament użati biex jittrattaw CVD. Statins għandhom ukoll proprjetajiet anti-infjammatorji mifhuma ħażin, li huma importanti għall-attività protettiva tagħhom kontra CVD u ma ġewx irrappurtati għal trattamenti oħra li jbaxxu l-kolesterol71. Osservazzjonijiet bikrija ta' l-assoċjazzjoni bejn l-użu ta' statin u r-riskju ta' CRC ġew minn RCTs fl-issettjar ta' CVD71. Fl-istudju tal-Epidemjoloġija Molekulari tas-CRC ibbażat fuq il-każ-kontroll tal-popolazzjoni72, l-użu ta’ statin rapportat minnu nnifsu għal mill-inqas 5 snin kien assoċjat b’mod sinifikanti ma’ riskju CRC aktar baxx (OR 0.50, 95 fil-mija CI 0.40–0.63), anke wara aġġustament għall-preżenza jew in-nuqqas ta' iperkolesterolemija kif ukoll għall-użu ta' NSAID, fost fatturi oħra (OR 0.53,95 fil-mija CI 0.38– 0.74). Studju retrospettiv ta' koorti wera li l-użu minn qabel ta' statin jista' jnaqqas l-inċidenza ta' CRC wara l-kolonoskopija 73. Madankollu, ir-riżultati ta' meta-analiżi ta' RCTs u studji oħra ta' koorti jindikaw biss effetti protettivi modesti ta' statins fuq CRC74-76.

F'koorti ta' 7,657 pazjent b'CRC dijanjostikata ġdida, l-użu ta' statin wara d-dijanjosi kien assoċjat ma' tnaqqis fil-mortalità speċifika għall-kanċer (HR aġġustat għal kollox 0.71, 95 fil-mija CI 0.61–{{9) }}.84)77. Madankollu, meta ġew ikkunsidrati varjabbli addizzjonali ta' konfużjoni, la studji ta' koorti bbażati fuq il-popolazzjoni u lanqas id-database ta' Sorveljanza, Epidemjoloġija u Riżultati Tmiem (SEER) – Medicare ma pprovdew evidenza li tappoġġja sopravivenza mtejba speċifika għall-kanċer fost l-utenti ta' statin78,79.

Simili għal approċċi oħra għall-kimoprevenzjoni tal-HCC, ġie osservat effett ta' benefiċċju profond tal-użu tal-istatina f'pazjenti b'epatite virali, dijabete jew ċirrożi tal-fwied iżda ma ġew osservati effetti statistikament aktar baxxi jew sinifikanti fil-popolazzjoni ġenerali80-87. Ta 'min jinnota, il-benefiċċji relatati mal-istatina kienu akbar fil-popolazzjonijiet Ażjatiċi milli fil-popolazzjonijiet tal-Punent. Studji ta' osservazzjoni u provi kliniċi wrew ukoll li statins jistgħu jkunu protettivi kontra l-kanċer gastriku relatat ma' H. pylori kemm fil-popolazzjoni Ażjatika kif ukoll fil-Punent88. Studji multiċentriċi mfassla tajjeb, prospettivi, huma meħtieġa biex tiġi vvalidata aktar l-attività kemopreventiva tal-istatini.

Metformin

Id-dijabete mellitus tat-Tip 2 (T2DM) ġiet marbuta ma’ żieda fl-inċidenza ta’ u l-mortalità minn ħafna tipi ta’ kanċer, inklużi kanċers tal-kolorektum, tal-frixa, tal-fwied u tal-marrara, tas-sider u tal-endometriju89. Metformin huwa biguanide orali użat għall-kura ta' l-ewwel linja ta' T2DM. Dejta minn studji epidemjoloġiċi u meta-analiżi wriet assoċjazzjoni bejn l-użu ta' metformin u inċidenza mnaqqsa ta' kanċer tal-frixa, epatoċellulari, tal-pulmun, tal-kolorektum u tas-sider f'pazjenti b'T2DM89. Ta' min jinnota, reviżjoni sistematika li tinkludi 10 studji li jinvolvu total ta' 334,307 pazjent b'T2DM żvelat li l-użu tal-metformin kien assoċjat ma' riskju 50 fil-mija inqas ta' HCC90-92. Speċifikament, din l-assoċjazzjoni dehret f'meta-analiżi ta 'studji ta' osservazzjoni (n=8) wara aġġustament għal fatturi potenzjali ta 'taħwid, bħall-użu ta' aġenti antidijabetiċi oħra; madankollu, l-evidenza għadha mhux b'saħħitha biżżejjed biex tirrakkomanda l-kimoprevenzjoni bl-użu ta' metformina f'pazjenti f'riskju għoli ta' HCC90-92. Għalhekk, huma meħtieġa provi addizzjonali prospettivi jew studji ta' osservazzjoni li jevalwaw il-kapaċità ta' metformin li jnaqqas ir-riskju ta' HCC.

Ir-riżultati ta' prova ta' fażi III multiċentrika, double-blind, ikkontrollata bil-plaċebo li tinvolvi 151 pazjent mingħajr dijabete li qabel kellhom adenomi jew polipi tal-kolorektum wieħed jew multipli resekat b'endoskopija jappoġġjaw rwol potenzjali għall-metformin fil-prevenzjoni tas-CRC93. F'dan il-grupp, trattament b'doża baxxa ta' metformin (250 mg kuljum) irriżulta f'inċidenza ferm aktar baxxa ta' polipi metakroniċi (RR 0.67, 95 fil-mija CI 0.47). –0.97) jew adenomi (RR 0.60, 95 fil-mija CI 0.40–0.92)93.

Minħabba l-ispiża baxxa u l-profil ta’ sigurtà tajjeb tiegħu (l-aktar kumplikazzjoni serja hija l-aċidożi lattika, b’inċidenza ta’ madwar 3–10 każijiet għal kull 100,000 persuna-sena)94, il-metformina ġiet investigata b’mod estensiv bħala terapewtika u possibbli. aġent kimopreventiv f'ambjenti differenti tal-kanċer95 (FIG. 1). L-attività kontra l-kanċer tal-metformin qed tiġi evalwata f'bosta provi tal-fażi II u III li għaddejjin (Tabella Supplimentari 1).

Pereżempju, l-użu kombinattiv ta' metformin u aspirina b'doża baxxa qed jiġi investigat għall-prevenzjoni terzjarja (biex tiġi evitata rikorrenza tal-mard) wara r-risezzjoni tal-istadju I–III CRC (NCT03047837) 96. B'mod inkoraġġanti, fi studju open-label, fażi II li jinvolvu pazjenti b'kanċer tal-pulmun mhux ta' ċelluli żgħar mutant EGFR fi stadju avvanzat97, iż-żieda ta' metformin ma' terapija ta' inibitur ta' EGFR tyrosine kinase tawwal b'mod sinifikanti l-PFS (medjan ta' 13.1 xhur kontra 9.9 xhur b'inibituri ta' EGFR tyrosine-kinase biss; P {{14} }.03) u OS (medjan 31.7 xhur kontra 17.5 xhur, rispettivament; P=0.02).

Aġenti anti-infjammatorji mmirati

antagonisti ta' IL-1.

Fil-prova CANTOS ta' fażi III double-blind, ikkontrollata bi plaċebo li kellha l-għan primarju li tinvestiga l-effikaċja tal-antikorp anti-IL-1 canakinumab fil-prevenzjoni ta' CVD rikorrenti, din it-terapija anti-infjammatorja nstabet li kellha attività mhux mistennija fil-prevenzjoni tal-kanċer tal-pulmun98. L-istudju CANTOS inkluda 10,061 pazjent li kellhom aterosklerożi, infart mijokardijaku preċedenti u livelli għoljin fis-serum ta’ proteina C-reattiva ta’ sensittività għolja (CRP; Iktar minn jew ugwali għal 2 mg/l) iżda kienu ħielsa minn kanċer dijanjostikat qabel. Ta' min jinnota, it-terapija ta' canakinumab wasslet għal tnaqqis dipendenti fuq id-doża fil-livelli ta' CRP u IL-6 li jiċċirkolaw. F'tul medjan ta' segwitu ta' 3.7 snin, canakinumab (300 mg taħt il-ġilda kull 3 xhur) kien assoċjat ma' tnaqqis ta' 67 fil-mija fl-inċidenza tal-kanċer tal-pulmun (P <0.0001), bi tnaqqis ta' 39 fil-mija li deher ukoll b'dożaġġ ta' 150 mg (P). =0.034), kif ukoll bi tnaqqis ta' 77 fil-mija fil-mortalità mill-kanċer tal-pulmun (P=0.0002), meta mqabbel mal-plaċebo. Madankollu, infezzjonijiet fatali jew sepsis seħħew b'mod aktar frekwenti b'canakinumab milli bi plaċebo, u dan jeħtieġ kawtela. Aktar provi ddisinjati speċifikament biex jevalwaw l-effikaċja ta’ canakinumab fil-prevenzjoni u t-trattament tal-kanċer għadhom għaddejjin (Tabella Supplimentari 1).

L-antikorp monoklonali anti-IL-1 tal-ewwel fil-klassi MABp1 ġie żviluppat biex jimmira l-infjammazzjoni sistemika fil-kanċer. Dejta mill-provi tal-fażi I–III turi li MABp1 huwa ttollerat tajjeb, mingħajr ebda tossiċità li jillimita d-doża osservata, u tista’ tirriżulta fl-istabbilizzazzjoni tal-mard u s-sintomi (massa tal-ġisem dgħif u/jew uġigħ, għeja jew anoressja) f’pazjenti b’diversi trattamenti. -tumuri solidi refrattarji fi stadju avvanzat99,100. L-investigaturi tal-prova tal-fażi III ta 'dan l-aġent99,100, li speċifikament involva pazjenti b'CRC refrattarju għal oxaliplatin u irinotecan, ikkonkludew li MABp1 jikkostitwixxi standard ġdid fil-ġestjoni ta' CRC fi stadju avvanzat.

Imblokk tal-mogħdija tat-TNF.

Aġenti monoklonali bbażati fuq antikorpi li jimmiraw it-TNF (infliximab) jew ir-riċettur tiegħu (etanercept) ġew ittestjati wkoll għat-tollerabilità u l-attività bijoloġika f'pazjenti b'kanċer fi stadju avvanzat; l-effetti terapewtiċi osservati kienu modesti, għalkemm l-imblokk tas-sinjalar tat-TNF jista' jikkontribwixxi għall-istabbilizzazzjoni tal-marda101-105. L-ICIs huma komunement assoċjati ma' avvenimenti avversi relatati mal-immunità (irAEs) bħal kolite minn moderata għal severa106. Infliximab ġie rrakkomandat għall-ġestjoni ta' irAEs li huma refrattarji għall-glukokortikojdi107. Barra minn hekk, it-trattament ta' melanoma fi stadju avvanzat jew b'infliximab jew b'certolizumab (mediċina oħra kontra t-TNF ibbażata fuq antikorpi monoklonali), kull waħda mogħtija flimkien mal-antikorp anti-CTLA4 ipilimumab u l-antikorp anti-PD-1 nivolumab, huwa bħalissa qed jiġi evalwat fi prova tal-fażi Ib (NCT03293784). Notevolment, it-terapija kontra t-TNF tista 'ma tkunx fattibbli f'pazjenti b'epatite minħabba r-rwol indispensabbli tas-sinjalar TNF-TNFR1 fir-riġenerazzjoni tal-fwied108.

Aġenti kontra l-IL-6.

IL-6 huwa wieħed mill-aktar ċitokini kruċjali li jgħaqqdu l-infjammazzjoni u l-immunosoppressjoni li jippromwovu l-kanċer109. Mediċini kontra l-IL-6, li huma użati bħala rutina fit-trattament ta' kundizzjonijiet awtoimmuni, ġew ittestjati f'applikazzjonijiet kontra l-kanċer. F'diversi fażijiet, provi kliniċi I–II, madankollu, ir-rispons kliniku għall-antikorpi anti-IL-6R tocilizumab jew l-antikorpi anti-IL-6 canakinumab u siltuximab kien fqir f'pazjenti bil-prostata, kanċer tal-pulmun jew tas-sider, majeloma multipla, jew kakessja relatata mal-kanċer (reveduta qabel109,110). Għalhekk, monoterapija b'aġenti li jimmiraw għall-IL-6 jista' jkollha attività limitata kontra tumuri solidi f'pazjenti mhux stratifikati, għalkemm it-terapija kontra l-IL-6 hija effettiva biex ireġġgħu lura l-irAEs ikkawżati mill-immunoterapija111. B'mod partikolari, tocilizumab ġie approvat għat-trattament tas-sindromu tar-rilaxx taċ-ċitokini (CRS) assoċjat ma' terapija taċ-ċelluli T tar-riċettur tal-antiġen kimeriku (CAR)112.

Inibizzjoni tas-sinjalar TGF.

It-terapiji mmirati għall-fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni (TGF) ġew ikkunsidrati wkoll għall-ġestjoni tal-kanċer. Galunisertib, inibitur ta' molekula żgħira tat-TGF R1 kinase, intwera li huwa sigur f'pazjenti b'diversi kanċers113. Meta ingħata flimkien ma' gemcitabine lil pazjenti b'adenokarċinoma tal-kanal tal-frixa mhux resectable (PDAC) jew b'sorafenib lil pazjenti b'HCC fi stadju avvanzat, alisertib kellu attività terapewtika modesta114,115. Sakemm ir-riżultat tal-provi bl-użu ta' alisertib, inibituri ta' molekula żgħira aktar qawwija u aktar speċifiċi ta' TGF R1 ġew żviluppati u qed jiġu ttestjati flimkien ma' kimoterapija jew modalitajiet ta' immunoterapija emerġenti (Tabella Supplimentari 1). Barra minn hekk, antikorpi anti-TGF, pan-TGF jew anti-PD-L1-TGF R2 bi-funzjonali speċifiċi għall-isoforma kollha qed jiġu ttestjati fi provi ta' fażi I ta' indikazzjonijiet differenti kontra l-kanċer116 .

Timmira ta' ċitokini li jimmedjaw TAMs u MDSCs.

Antikorpi jew antagonisti oħra li jimmiraw ir-riċettur tal-fattur 1 li jistimula l-kolonji (CSF1R), ir-riċettur CC-chemokine 2 (CCR2) jew CCR5, li jistgħu jnaqqsu l-makrofaġi assoċjati mat-tumur (TAMs) jew inkella jneħħu l-attivitajiet infjammatorji immunosoppressivi tagħhom, huma sikuri u tollerabbli. fil-provi tal-fażi I117-120. Għalkemm l-antikorpi anti-CSF1R ma kellhomx attività robusta kontra l-kanċer la waħedhom jew flimkien ma’ kimoterapija117,118, l-antagoniżmu ta’ CCR2 (REF.119) u CCR5 (REF.120) wassal għal reazzjonijiet kliniċi oġġettivi f’pazjenti bi PDAC jew CRC fi stadju avvanzat, rispettivament. Minħabba l-potenzjal immunomodulatorju tagħhom, dawn l-aġenti fil-mira tat-TAM qed jiġu esplorati wkoll għal sinerġija potenzjali mal-ICIs121.

Ir-riċettur CXC-chemokine 1 (CXCR1) u l-antagonist CXCR2 SX-682, li kienu ddisinjati biex ifixklu t-traffikar ta’ ċelluli suppressor derivati ​​minn majelojdi (MDSCs) għal tumuri, qed jiġu ttestjati flimkien ma’ pembrolizumab (anti-PD). -1 antikorp) fi prova ta' fażi I/II li tinvolvi pazjenti b'melanoma metastatika (NCT03161431). Barra minn hekk, dejta mill-prova COMBAT (NCT02826486) tindika li l-antagonist CXCR4 BL-8040 inaqqas l-MDSCs u jżid l-infiltrazzjoni tat-tumur taċ-ċelluli CD8 flimkien ma' T, b'evidenza li tindika wkoll li dan l-aġent jista' jikkoopera ma' pembrolizumab biex itejjeb ir-risponsi immuni kontra t-tumur. u l-effikaċja tal-kimoterapija f'pazjenti b'PDAC122.

Supplimenti naturali anti-infjammatorji

Minbarra d-drogi diskussi hawn fuq, xi komposti naturali jistgħu jgħinu wkoll biex jikkontrollaw l-infjammazzjoni u l-kanċer. Bħala suppliment tad-dieta antiossidant u anti-infjammatorju, il-vitamina Ċ ġiet esplorata b'mod estensiv għal effetti potenzjali kontra l-kanċer. Madankollu, dejta kontemporanja tindika li l-vitamina C farmakoloġika tista’ ttejjeb iċ-ċitotossiċità u s-sensittività terapewtika taċ-ċelloli tal-kanċer biss meta tingħata ġol-vini f’dożi għoljin u li teżerċita effetti kontra l-kanċer primarjament permezz ta’ attività pro-ossidant, aktar milli antiossidant123.

Il-Vitamina D tista’ tirregola s-sistema immuni ospitanti biex issaħħaħ ir-risponsi immuni kif ukoll biex tattenwa reazzjonijiet infjammatorji ta’ ħsara124. Ir-riżultati ta' bosta studji ta' osservazzjoni prospettivi jindikaw li l-livelli fil-plażma tal-forma maġġuri li tiċċirkola ta' vitamina D, 25-idrossivitamina D, huma assoċjati inversament mar-riskju ta' CRC u kanċer tal-prostata125-127. Livelli ta 'vitamina D ta' qabel it-trattament ġew assoċjati wkoll ma 'PFS u OS f'pazjenti b'CRC fi stadju avvanzat jew limfoma Hodgkin li rċevew kimoterapija tal-ewwel linja128,129. Madankollu, il-benefiċċju profilattiku tas-supplimentazzjoni tal-vitamina D għadu dubjuż.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >55 sena, rispettivament), is-supplimentazzjoni ta' vitamina D (2,000 IU kuljum) għal medjan ta' 5.3 snin ma kinitx assoċjata ma' inċidenza mnaqqsa ta' kanċer invażiv meta mqabbel mal-plaċebo131.

Is-sejbiet ta 'meta-analiżi ta' 52 RCTs li jinvolvu 75,454 parteċipant jissuġġerixxu li s-supplimentazzjoni ta 'vitamina D tista' tnaqqas ir-riskju ta 'mewt relatata mal-kanċer b'16 fil-mija 132. Madankollu, fil-prova double-blind, fażi II SUNSHINE li tinvolvi pazjenti bi stadju avvanzat CRC, iż-żieda ta' doża għolja (8,000 IU kuljum għal 14-il jum, segwit minn 4,000 IU kuljum) kontra doża standard (400 IU kuljum) vitamina D għal standard kimoterapija ma rriżultat fl-ebda differenza statistikament sinifikanti fil-PFS (għalkemm differenza statistikament sinifikanti fil-PFS kienet osservata fuq l-analiżi multivarjata)133. Bl-istess mod, fil-prova AMATERASU randomised b'ċentru wieħed f'pazjenti b'kanċer tas-sistema diġestiva, is-supplimentazzjoni ta' vitamina D wara l-operazzjoni ma rriżultatx f'sopravivenza mtejba mingħajr rikaduta ta' 5-sena jew OS meta mqabbla mal-plaċebo134. B'konformità mal-proprjetajiet anti-infjammatorji tal-vitamina D, it-teħid ta 'din il-vitamina ġie korrelatat ma' riskju mnaqqas ta 'kolite relatata mal-ICI135.

L-amministrazzjoni ta' aċidi grassi omega-3 ta' katina twila, suppliment nutrizzjonali anti-infjammatorju li ħafna drabi jiġi ttestjat b'mod parallel mal-vitamina D, mhix effettiva fil-prevenzjoni tal-kanċer136,137. Madankollu, is-supplimentazzjoni ta' omega-3 ġiet assoċjata ma' riskju mnaqqas ta' adenomi tal-kolorektum fost individwi b'livelli baxxi fil-plażma ta' tali aċidi grassi fil-linja bażi u fil-popolazzjoni Afrikana-Amerikana (JEW 0.59, 95 fil-mija CI 0.35– 1.00)137. Bl-istess mod, il-prova seAFOod Polyp Prevention ma laħqitx l-endpoint primarju tagħha (rata mtejba ta’ skoperta ta’ adenoma) iżda ssuġġeriet li l-aċidu xaħmi polyunsaturated omega-3 eicosapentaenoic acid għandu effett kimopreventiv fit-tnaqqis tal-multipliċità rikorrenti ta’ adenoma138. Ta’ min jinnota, inkisbu riżultati kontradittorji fi provi li jinvestigaw supplimenti tad-dieta oħra, inklużi -carotene, -tocopherol (vitamina E), selenju, vitamina B12 u folic acid, li wħud minnhom kienu saħansitra assoċjati ma’ żieda fir-riskju tal-kanċer jew tnaqqis fir-rispons tal-kimoterapija38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 snin ma naqsux l-inċidenza tal-kanċer gastriku iżda naqqsu b'mod sinifikanti l-mortalità minn din il-marda (HR 0.66, 95 fil-mija CI 0.43–1.00)38.

Bħala alkalojde naturali derivat mill-pjanti bi proprjetajiet anti-ossidanti u antimikrobiċi, berberine jista 'jkollu firxa wiesgħa ta' benefiċċji terapewtiċi għal pazjenti b'sistemi diġestivi jew mard metaboliku. F'RCT double-blind, ikkontrollat ​​bi plaċebo, berberine bi 0.3 g darbtejn kuljum naqqas b'mod sinifikanti r-rata ta' rikorrenza ta' adenoma tal-kolorektum u leżjonijiet polipoid wara polipektomija (RR 0.77, 95 fil-mija CI {{ {8}}.66–0.91; P{=0.001)144. Minħabba t-tul ta 'segwitu pjuttost qasir ta' dan l-istudju (2 snin), il-kapaċità ta 'Berberine li jipprevjeni l-okkorrenza ta' adenomi tal-kolorektum avvanzati jew CRC għad trid tiġi determinata.

For more information:1950477648nn@gmail.com