Interleukin derivat miċ-Ċellola T-22 Tmexxi L-Espressjoni ta' CD155 Miċ-Ċelloli tal-Kanċer Biex Trażżan il-Funzjoni taċ-Ċellola NK U Tippromwovi Metastasi

SOMMARJU

Għalkemm iċ-ċelluli T jistgħu jeżerċitaw immunità qawwija kontra t-tumur, subsett ta' ċelluli T helper (Th) li jipproduċu l-interleukin-22 (IL{-22) fit-tumuri tas-sider u tal-pulmun huwa marbut ma' riżultati ħżiena tal-pazjenti. Hawnhekk, eżaminajna l-mekkaniżmi li bihom dawn iċ-ċelluli T jikkontribwixxu għall-mard. F'mudelli murini ta 'kanċer tal-pulmun u tas-sider, it-tħassir kostituzzjonali u speċifiku taċ-ċelluli T ta' Il22 naqqas il-metastasi mingħajr ma affettwa t-tkabbir tat-tumur primarju. It-tħassir tar-riċettur IL-22 fuq iċ-ċelluli tal-kanċer inaqqas il-metastasi sa grad simili għal dak li jidher fil-ġrieden defiċjenti ta' IL-22-. IL-22 indotta espressjoni għolja ta' CD155, li ngħaqad mar-riċettur attivatur CD226 fuq iċ-ċelloli NK. Attivazzjoni eċċessiva wasslet għal ammonti mnaqqsa ta 'CD226 u ċelluli NK funzjonalment indeboliti, li elevat il-piż metastatiku. Is-sinjalar IL-22 kien assoċjat ukoll mal-espressjoni ta' CD155 f'settijiet ta' dejta tal-bniedem u ma' riżultati ħżiena tal-pazjenti. Meħuda flimkien, is-sejbiet tagħna jiżvelaw ċirkwit immunosoppressiv attivat minn IL-22 derivat miċ-ċelluli T li jippromwovi l-metastasi tal-pulmun.

Benefiċċji ta 'cistanche tubulosa-Antitumor

INTRODUZZJONI

Il-karatteristika ewlenija tal-progressjoni neoplastika u l-kawża primarja tal-mortalità relatata mal-kanċer hija l-kapaċità taċ-ċelluli tal-kanċer li jinxterdu f'siti sekondarji u jiffurmaw metastasi. , u T helper (Th) 1 cells.3,4 B'kuntrast, ċelluli T regolatorji (Treg), monoċiti li jiċċirkolaw, u IL -17A derivati ​​miċ-ċelluli Th jiffurmaw mikroambjent immunosoppressiv, li jippermetti l-ħarba immuni u jippromwovi l-metastasi. 4–6 Għalhekk, huwa kritiku li jiġu identifikati kaskati ta' sinjalazzjoni li jiddefinixxu l-funzjoni taċ-ċelluli immuni pro- vs. anti-tumoriġeniċi. u, fil-bnedmin, ukoll mis-subsett Th1, magħruf li jippromwovi t-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer, itejjeb il-migrazzjoni, jipproteġi mill-apoptożi, jinduċi transizzjoni epiteljali għal mesenkimali, u jsostni s-staminali taċ-ċelloli malinni.9–13 Tippromwovi wkoll karċinoġenesi bikrija, li taġixxi fuq leżjonijiet prekursuri jew ċelluli staminali tal-kanċer immaturi.14–18 Ċelloli li jipproduċu IL-22-, prinċipalment ċelluli Th, iżda wkoll ċelluli T gamma delta (gd), ċelluli T naturali killer invarjanti (iNKT), u ċelluli limfoid intrinsiċi (ILCs). ), ġew skoperti f'leżjonijiet primarji tal-kanċer.19–24 IL-22 hija espressa f'livelli bijoloġikament rilevanti fil-karċinoma tas-sider, tal-kolon, tal-pulmun, tal-istonku, u tal-epatoċellulari.9,11,12,25,26 Fil-biċċa l-kbira tal-istudji , l-espressjoni tagħha hija assoċjata ma' pronjosi ħażina, stadju ogħla tal-marda, u progressjoni aktar mgħaġġla tat-tumur.13,22–24,27–29 IL-22 jaġixxi esklussivament permezz tar-riċettur IL-22 (IL{{40 }}R) magħmul minn żewġ subunitajiet, IL-22RA1 u IL-10RB.30,31 L-azzjoni tal-IL-22 imnixxija hija modulata minn inibitur, l-IL{{47} } proteina li torbot (IL-22BP, IL-22RA2), omologu ta' IL{-22RA1, li hija prodotta prinċipalment minn ċelluli majelojdi.32,33 Taħt kundizzjonijiet ta' stat fiss, IL -22 hija ċitokina omeostatika essenzjali fil-barrieri epiteljali bħall-imsaren, il-pulmun, u l-ġilda.34,35 F'dawn is-siti, IL{-22 jippromwovi protezzjoni, riġenerazzjoni, u tiswija biex isostni l-integrità tal-barriera,36, 37 u l-assenza tagħha taggrava l-karċinoġenesi indotta mill-infjammazzjoni.13,38 Flimkien, din id-dejta tenfasizza l-funzjonijiet wesgħin u dipendenti mill-kuntest ta 'IL-22 kemm f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi kif ukoll patoloġiċi. Mal-irbit tar-riċetturi, IL-22 iqanqal il-Janus kinases Jak1 u Tyk2 biex fosforilaw STAT3, STAT1, jew STAT5, iżda IL-22 jista' jibda mogħdijiet oħra downstream, inkluż il-kaskata ta' protein kinases attivati ​​minn mitoġenu (MAPK) jew sinjalazzjoni PI3K-AktmTOR, skont il-kuntest ċellulari.13,36,39–44 Din id-diversità ta’ mogħdijiet ta’ sinjalazzjoni hija riflessa mill-għadd kbir ta’ effetti fiżjoloġiċi li ġew assoċjati mas-sinjalar IL-22, inklużi dawk deskritti hawn fuq, kif ukoll protezzjoni minn ħsara ġenotossika u l-induzzjoni ta 'peptidi anti-batteriċi, mukus, ċitokini pro- u anti-infjammatorji, u kimokini.36,38,39,45,46 Iċ-ċelloli tal-kanċer jinduċu l-produzzjoni ta' IL-22 minn ċelluli Th f'pazjenti bil-kanċer tas-sider u tal-pulmun.12,47,48 Ir-rilaxx ta' IL-1b immexxi mill-infjammasomi NLRP3 jinduċi produzzjoni ta' IL-22 miċ-ċelluli T fit-tumur, u kemm IL-22+ Iċ-ċelloli Th u l-firma NLRP3-IL-1b jistgħu jinstabu f'kampjuni ta' tumuri tal-kanċer tas-sider u tal-pulmun.48,49 Hawnhekk, ħdejna li niddelineaw mekkaniżmu li bih IL-22 jippromwovi progressjoni tal-kanċer tas-sider u tal-pulmun. Sibna li IL-22 jippromwovi t-tixrid tal-metastasi fil-pulmun, u żvela ċirkwit fejn IL-22 medjat l-immunosoppressjoni fin-niċċa metastatika billi ppromwoviet l-espressjoni ta’ CD155 fuq ċelluli tal-kanċer, li kienet assoċjata ma’ espressjoni mnaqqsa ta’ CD226 fuq ċelluli NK u produzzjoni mnaqqsa ta' interferon-g (IFNg). Dejta klinika tindika li l-attivazzjoni ta' dawn il-mogħdijiet hija marbuta mar-riżultati tal-pazjent.

RIŻULTATI

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

IL-22 taffettwa ċ-ċelluli tal-kanċer imxerrda f'mudelli ta' ġrieden sinġeniċi ta' karċinoma tal-pulmun u tas-sider

To understand the impact of the IL-22-IL-22R1 signaling axis on cancer progression, we analyzed syngeneic murine models of breast and lung carcinoma. As cancer patients mostly succumb to metastatic disease, we recapitulated this with phenotypically relevant models. We implanted either 4T1 breast cancer or Line-1 lung cancer cells subcutaneously (s.c.) in the right flank of wild-type mice (WT) and mice lacking IL-22 expression (Il22 / ) (Figure 1A). IL-22 did not impact the outgrowth of the primary tumors in either model (Figures 1B and 1C). Upon reaching pre-defined termination criteria (tumor >225mm2 jew ulċerazzjoni), il-pulmuni kienu s-sit metastatiku ewlieni fil-mudell tagħna b'metastasi okkażjonali misjuba x'imkien ieħor (mhux murija). Il22 / ġrieden wrew tnaqqis fit-tixrid metastatiku taċ-ċelluli Line-1 u 4T1 fil-pulmun meta mqabbla ma 'annimali tat-tip selvaġġ indipendentement mid-daqs tat-tumur primarju bl-użu ta' metodi differenti ta 'skoperta ta' metastasi (Figuri 1B, 1C, u S1A). Osservajna wkoll fenotip metastatiku simili f'mudell ortotopiku ta 'kanċer tas-sider, fejn ċelluli 4T1 ġew impjantati fil-kuxxinett tax-xaħam mammarju (Figura S2B). Il-metodi kollha użati ta 'għadd makroskopiku blinded, analiżi klonoġeniċi, jew istoloġija wrew konsistenza għolja fl-iskoperta ta' piż metastatiku aktar baxx f'Il22 / annimali (Figuri 1B, 1C, u S1C). Dan jimplika r-rwol ċentrali ta' IL-22 fil-proċess metastatiku. Sussegwentement, sfurzajna metastasi permezz ta 'injezzjoni ta' ċelluli tal-kanċer ġol-vini, li tevita l-ħtieġa għal distakk u invażjoni tat-tessuti (Figura 1D). Injezzjonijiet ġol-vini (iv) taż-żewġ linji taċ-ċelluli kienu jirriflettu l-fenotip fil-mudell taħt il-ġilda. Nistgħu tabilħaqq nikkonfermaw tagħbija metastatika aktar baxxa f'Il22 / ġrieden (Figuri 1E u 1F). Dawn ir-riżultati jindikaw rwol speċifiku għal IL-22 fiċ-ċelloli mxerrda fiċ-ċirkolazzjoni. Biex nagħrfu l-effetti speċifiċi tar-razza, użajna mudell tal-kanċer tas-sider E0771 (Figura 1G).50,51 Injezzjoni ġol-vini ta 'ċelluli E0771- GFP żvelat piż metastatiku mnaqqas f'Il22 / annimali vvalidati permezz taċ-ċitometrija tal-fluss (Figuri 1H u S1D). Bl-istess mod, osservajna piż metastatiku aktar baxx fil-fwied tal-ġrieden meta ċ-ċelloli E0771-GFP ġew injettati intrasplenikament (Figura S1E). Il-pulmun kollu tax-xellug tal-ġrieden injettati bl-E0771-GFP ġie mnaddaf ottikament wara protokoll iDISCO biex jikkwantifika l-metastasi b'mikroskopija tal-folja tad-dawl in situ (Figura 1I).52 Hawnhekk, Il22 / ġrieden urew propensità mnaqqsa biex jiżviluppaw metastasi , Billi d-daqs tal-metastasi viżwalizzati ma kienx differenti u ma kellu l-ebda mudell speċifiku tal-lokalizzazzjoni tagħhom (Figura 1J). Fil-qosor, IL-22 aġixxa fuq ċelluli tal-kanċer imxerrda, li ppermettiet metastasi tal-kanċer tas-sider u tal-pulmun fil-pulmun.

Iċ-ċelloli T huma s-sors rilevanti ta' IL-22 fin-niċċa metastatika fil-pulmun

Preċedentement identifikajna ċelluli CD4+ T bħala s-sors ewlieni ta' IL-22 f'tumuri tal-pulmun tal-bniedem primarji u kampjuni tal-ħasil tal-bronkoalveolari.12,47,48 Biex jiġi delineat is-sors tal-IL-22 fil- pulmuni tal-mudelli tagħna, injettajna ġol-vini ċelluli E0771 f'annimali reporter Foxp3mRFP Il17aGFPIl22sgBFP u ċelluli IL-22+ kwantifikati bl-użu taċ-ċitometrija tal-fluss (Figuri 2A u S2A).53 Il-popolazzjonijiet ġew definiti bħala CD4+, CD{{15} }} u ċelluli doppji negattivi (DN) (CD4 , CD8 ) ab T (CD3+ gdTCR NK1.1 ), gd ċelluli T (CD3+ gdTCR+ NK1.1 ), u CD{{ 26}} Ċelloli NK1.1+ u CD3 NK1.1+ (Figuri 2B u S2B). Aħna osservajna żieda fil-frazzjoni taċ-ċelluli CD4+, CD8+ T, u ċelluli NK1.1+ li pproduċew IL-22 fil-pulmuni ta' annimali injettati bit-tumur ( Figuri 2C, S2C, u S2D). Hawnhekk, iċ-ċelluli CD4+ u CD8+ T kienu jikkostitwixxu l-maġġoranza taċ-ċelloli li jipproduċu IL-22-fi ġrieden li jġorru t-tumur (Figura 2C). Barra minn hekk, identifikajna li tali ċelluli CD4+ T ipproduċew IL-22 iżda mhux IL-17A (Figura 2D). Dawn iċ-ċelloli kellhom espressjoni CD44 baxxa, li tikkonferma l-fenotip tal-memorja tagħhom skont l-osservazzjonijiet preċedenti tagħna (Figura S2E).48 Biex nesploraw aktar dawn is-sejbiet fuq mudelli, użajna tbajja intraċellulari biex nevalwaw il-produzzjoni ta’ IL-22 fil-Linja{ {56}} mudell sc, li ta riżultati simili ħlief għal frazzjoni mnaqqsa tal-produtturi taċ-ċelluli CD8+ T IL-22 (Figuri S2F–S2I). Nistgħu nidentifikaw ukoll li ċ-ċelloli IL-22+ ma ko-esprimewx IFNg, li jiddistingwi l-produtturi tal-IL-22 tal-ġurdien mis-subsett Th1 (Figura 2G).49 Barra minn hekk, użajna mikroskopija konfokali fuq qtugħ ta’ preċiżjoni. slices tal-pulmun minn annimali reporter biex jinterrogaw id-distribuzzjoni spazjali tagħhom fil-pulmuni tal-ġrieden injettati bit-tumur. Hawnhekk, nistgħu nidentifikaw li tali produtturi ta' IL-22 u IL-17A lokalizzaw kważi esklussivament għall-fokus metastatiku (Figura 2E). Kif muri miċ-ċitometrija tal-fluss, ma sibna l-ebda korrelazzjoni bejn IL-22 u IL-17Produzzjoni miċ-ċelloli reporter fil-foċi metastatiċi, li tindika li IL-22 u IL-17 huma tabilħaqq prodotti minn żewġ sottogruppi ċellulari differenti. Aħna kkonfermajna wkoll li porzjon kbir taċ-ċelloli li jipproduċu IL-22- huma ċelluli CD4+ T (Figura 2E). Peress li din id-dejta indikat rwol predominanti għaċ-ċelloli T fil-produzzjoni ta' IL-22, aħna ġġeneraw ġurdien Il22floxCd4cre b'tħassir kondizzjonali ta 'Il22 fiċ-ċelloli T maturi kollha (Figura 2F). Meta kkontestati biċ-ċelluli E0771-GFP, il-ġrieden Il22floxCd4cre kellhom propensità mnaqqsa li jiżviluppaw metastasi fil-pulmun, reminixxenti tal-fenotip osservat fl-Il22 / annimali globali (Figura 2F). Madankollu, nistgħu nikkonfermaw ukoll li cre-recombinase taħt il-kontroll tal-promotur CD4 abolixxa kompletament il-produzzjoni ta' IL-22 mhux biss f'CD4+, iżda wkoll fiċ-ċelluli CD8+ T iżolati mill-milsa ta' ġrieden Il22floxCd4cre, u għalhekk dan il-mudell ma setax jiġi utilizzat biex jindika sors speċifiku ta' IL-22 (Figura S2J). Biex nikkonferma r-rwol taċ-ċelloli Th bħala s-sors kruċjali ta' IL-22 fil-mudell tagħna, ittrasferijna ċelluli tat-tip selvaġġ u Il22 / CD4+ T f'annimali Rag1 / II22/ li sussegwentement irċevew E{{ 104}} Ċelloli GFP iv (Figura 2G). Hawnhekk, nistgħu nikkonfermaw li l-produzzjoni ta' IL-22 minn ċelluli CD4+ T trasferiti b'mod adottiv hija biżżejjed biex tippromwovi metastasi tal-pulmun fil-mudell tagħna iżda abolita meta tuża ċelluli CD4+ T iżolati minn II22/annimali (Figura 2G). Importanti, id-differenzi fil-metastasi ġew affettwati mit-trapjant taċ-ċelluli T mat-trasferiment (Figura S2K). Bħala konklużjoni, aħna identifikajna ċ-ċelloli Th bħala sors suffiċjenti ta' IL-22 li jmexxi l-metastasi fil-pulmun tal-ġrieden li jġorru t-tumur, u mbagħad fittxejna nidentifikaw iċ-ċellula fil-mira rilevanti.

Figura 1. IL-22-knockout inaqqas in-numru ta' metastasi tal-pulmun iżda ma taffettwax it-tkabbir tat-tumur f'mudelli ta' ġrieden sinġeniċi ta' karċinoma tal-pulmun u tas-sider

Figura 2. Iċ-ċelloli T huma s-sors primarju ta' IL-22 fil-pulmun tal-ġrieden li jġorru t-tumur

L-espressjoni ta' IL-22RA1 fuq iċ-ċelloli tat-tumur hija indispensabbli għall-formazzjoni ta' metastasi

L-espressjoni ta' IL-22RA1 hija ristretta għal ċelluli mhux ematopojetiċi u sservi bħala fattur ta' limitazzjoni għas-sinjalar IL-22. Biex tinterroga l-influwenza tagħha fuq il-fenotip metastatiku, iġġenerajna tħassir stabbli ta 'Il22ra1 fiċ-ċelloli 4T1 u Line -1 (Figura 3A). F'konformità mas-sejbiet preċedenti tagħna, it-tkabbir tat-tumur taċ-ċelloli 4T1 Il22ra1 fil-biċċa l-kbira ma kienx affettwat meta mqabbel maċ-ċelloli ta 'kontroll 4T1 (Figura 3B). Madankollu, ġrieden li ġew injettati b'ċelluli 4T1 Il22ra1 sc jew iv kellhom inqas metastasi makroskopiċi u klonoġeniċi fil-pulmun meta mqabbla ma 'ċelluli ta' kontroll 4T1 (Figuri 3B u 3C). Biex nikkonferma li dan l-effett mhuwiex dipendenti fuq il-kloni, aħna ġġenerajna u analizzajna tliet kloni Line-1 Il22ra1 u ttestjajnahom kontra tliet kloni ta 'kontroll, li taw riżultati simili (Figuri 3D u 3E). Dan jikkonferma li ċ-ċelloli tal-kanċer li jesprimu IL-22RA1- huma l-mira rilevanti tal-IL-22 fis-sewqan tal-metastasi tal-pulmun. Biex neskludu l-effetti mhux fil-mira tal-metodoloġija, użajna IL-22BP biex inibixxu s-sinjalar IL{-22. Stabbilijna linji taċ-ċelluli 4T1 u Line-1 li kostituttivament ħarġu IL-22BP (Il22ra2+ ) (Figura S3A). Meta ġew injettati sc, iċ-ċelluli Line-1 Il22ra{2+ kibru b'mod komparabbli mal-kontroll fis-sit tal-impjantazzjoni, kif deher qabel fil-mudelli Il22ra1 u l-ġrieden Il22 /, għalkemm kibru ċ-ċelluli 4T1 Il22ra2+ aktar bil-mod (Figura S3B). Hawnhekk, ċelluli 4T1 Il22ra2+ kellhom numru ferm imnaqqas ta' metastasi meta ġew injettati sc (Figura S3B u S3C). Minkejja varjabbiltà akbar, iċ-ċelloli Line-1 Il22ra{2+ ffurmaw ukoll inqas metastasi meta ġew injettati sc jew iv (Figura S3D u S3E). Għalhekk, in-newtralizzazzjoni ta' IL{-22 permezz ta' IL{-22BP fil-biċċa l-kbira imitat il-fenotip osservat maċ-ċelloli Il22ra1 u l-ġrieden Il22 /, u jikkorrobora r-rilevanza taċ-ċitokin għall-proċess metastatiku.

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

IL-22 tikkontrolla t-tkabbir taċ-ċelluli tat-tumur matul l-istadju bikri tat-trapjant metastatiku

To determine the role of IL-22 signaling during the dissemination process, we analyzed the kinetics of metastatic seeding in our models. For this, we injected 4T1-GFP cells i.v. and analyzed lungs at 12 and 48 h after injection (Figure S4A). We used confocal microscopy to quantify the numbers of GFP+ colonies (defined as cell clusters of >100 mm) u ċelluli individwali għal kull mm2 tat-tessut tal-pulmun (Figura S4B). Aħna ma stajniex niskopru differenzi fi 12-il siegħa wara l-injezzjoni, li jindika li ż-żrigħ jista 'ma jkunx affettwat l-aktar minn IL-22 (Figuri S4C u S4D). Madankollu, fil-punt tal-ħin 48-h, in-numri ta 'ċelluli GFP+ u kolonji naqsu fil-pulmun ta' Il22 / ġrieden (Figuri S4C u S4D). Dan issuġġerixxa rwol għal IL-22 fis-sewqan ta' metastasi bikrija fil-pulmuni. Biex nivvalutaw ir-rata tal-proliferazzjoni, aħna ko-injetta ġrieden b'5-ethynyl-20 -deoxyuridine (EdU) 4 sigħat qabel l-investigazzjoni fi 12,24, 48 siegħa, u 7 ijiem wara l-injezzjoni tat-tumur (Figura S4E) . Simili għall-għadd mikroskopiku, ma sibniex differenzi fin-numri ta 'ċelluli GFP + qabel 48 siegħa wara l-injezzjoni (Figuri S4F-S4G). B'kuntrast, nistgħu niskopru differenzi fl-inkorporazzjoni EdU, li tindika frazzjoni ogħla ta 'ċelluli diviżorji biss sa jum 7 wara l-injezzjoni (Figura S4G). Għalhekk, aħna nirraġunaw li differenzi fil-piż tat-tumur tal-pulmun affettwat minn IL-22 osservati sa minn 48 siegħa huma medjati minn mekkaniżmu indipendenti mill-proliferazzjoni.

Figura 3. L-espressjoni ta' IL-22RA1 fuq iċ-ċelloli tat-tumur hija indispensabbli għall-formazzjoni tal-metastasi

IL-22 jirregola l-espressjoni ta’ CD155 fuq iċ-ċelloli tat-tumur u b’hekk jippromwovi l-metastasi

Fuq il-bażi tas-sejbiet tagħna li IL-22 jaġixxi fuq iċ-ċelloli tal-kanċer IL{{-22ra{1+ biex jippromwovi l-metastasi, għamilna bulk RNA sequencing ta’ ċelloli 4T1 ittrattati b’IL-22 biex niddelineaw aktar il-mekkaniżmu sottostanti (GEO: GSE202314) (Figura 4A). Skoprejna 147 ġeni li kienu regolati b'mod differenzjali. Minn dawn, l-espressjoni ta '133 ġeni żdiedet, u 14 naqsu mat-trattament IL-22 (Figuri 4B u S5A). Aħna vvalidajna Pvr (riċettur tal-poliovirus, Pvr) bħala waħda mill-aktar miri miżjuda b'mod sinifikanti bl-użu tal-qPCR (Figura S5B). Dan huwa notevoli għaliex CD155, il-prodott ta 'Pvr, huwa espress iżżejjed f'diversi kanċers u jippossjedi proprjetajiet li jippromwovu t-tumur, inkluża l-metastasi. Linja -1, u ċelloli E0771 permezz ta 'ċitometrija tal-fluss (Figura 4C). Aħna skoprejna żieda fl-espressjoni ta 'CD155 fil-linji taċ-ċelluli kollha fuq 72 siegħa (Figuri 4D u 4E), iżda dan l-effett kien assenti fiċ-ċelloli nieqsa IL-22RA1 (Figura S5C). Sussegwentement, aħna evalwajna l-impatt ta 'IL-22 fuq l-espressjoni ta' CD155 fiċ-ċelloli E{0771-GFP mill-pulmuni ta 'ġrieden li jġorru t-tumur (Figura 4F). Hawnhekk, nistgħu nikkonfermaw li ċ-ċelloli impjantati f'Il22 / ġrieden kellhom espressjoni aktar baxxa ta 'CD155, li kkorrelata ma' frazzjoni iżgħar ta 'ċelloli E0771-GFP skoperti permezz ta' ċitometrija tal-fluss (Figuri 4G u 4H). Biex nivverifikaw ir-rwol ta 'CD155 fil-metastasi, waqqafna Pvr Line -1 u linji taċ-ċelluli 4T1 (Figuri 4I, S5D, u S5G). Filwaqt li dan kellu ftit effett fuq il-kapaċità tagħhom li jikbru taħt il-ġilda (Figuri S5E u S5F), abolixxa l-abbiltà li jiffurmaw metastasi fil-pulmun (Figuri 4J u S5H). Nistgħu ireġġgħu lura dan il-proċess permezz ta' espressjoni kostituttiva ta' CD155 fiċ-ċelloli Pvr indipendentement mir-regolamentazzjoni indotta minn IL-22-(Pvr+ ).

Figura 4. Is-sinjalar IL-22 iżid l-espressjoni ta’ CD155 fuq il-wiċċ taċ-ċelloli tat-tumur u jagħti reżistenza għall-kontroll tal-metastasi

F'dan l-issettjar, nistgħu ninduċu metastasi fil-pulmuni ta 'Il22 / ġrieden, u nenfasizzaw ir-rabta bejn dawn iż-żewġ molekuli u r-rwol tagħhom bħala medjaturi tal-proċess metastatiku (Figuri 4K u S5I).

CD155 fuq ċelluli tat-tumur huwa assoċjat ma' espressjoni mnaqqsa ta' CD226 fuq ċelluli NK u produzzjoni mnaqqsa ta' IFNg

CD155 għandu rwol intrinsiku fil-proliferazzjoni u l-adeżjoni fiċ-ċelloli tal-kanċer, 54-57 fost oħrajn. Aħna ma sibniex nuqqasijiet fil-proliferazzjoni taċ-ċelloli Pvr Line-1 in vitro (dejta mhux murija). Importanti, CD155 għandu rwol pro-metastatiku estrinsiku taċ-ċelluli billi jorbot mar-riċetturi immunomodulatorji CD96, CD226, jew TIGIT fuq il-wiċċ taċ-ċelluli NK u T.54–56,58,59 Biex tidentifika l-imsieħba li jorbtu ta 'CD155, aħna analizzati. risponsi kontra t-tumur fil-pulmuni tal-ġrieden li fihom ċelluli 4T1-luciferase+ (4T1-Luc) (Figura 5A). Aħna kkonfermajna bl-użu ta 'sistema ta' immaġini in vivo (IVIS) li ġrieden tat-tip selvaġġ u Il22 / kellhom żrigħ simili ta 'ċelluli tat-tumur sa jum 5 wara l-injezzjoni, u d-differenzi fil-piż tat-tumur żdiedu tul ġimgħatejn (Figuri 5B u 5C) . Tabilħaqq, id-difett tal-produzzjoni ta 'IFNg minn ċelluli NK, iżda mhux tipi oħra ta' ċelluli, wera t-telf ta 'mekkaniżmi effetur umorali (Figuri 5D, 5E, u S6A) u kkorrelata ma' piż tat-tumur ogħla (Figura S6B). Dan l-effett instab b'mod konsistenti fil-mudell Line-1 sc (Figuri S6C–S6E). Skrutinizzati minn ċitometrija taċ-ċippa, 60 kampjun minn ġrieden li jkollhom metastasi tal-pulmun 4T urew espressjoni akbar ta 'CD155 fil-foċi metastatiċi f'WT iżda mhux f'Il22 / annimali (Figuri 5F u S6F). Sibna infiltrazzjoni ogħla ta 'ċelluli NK fil-fokus metastatiku ta' Il22 / iżda mhux annimali WT, li tissuġġerixxi attivazzjoni ogħla u kkonferma d-dipendenza fuq ċelluli NK bħala ċelluli effettur kontra t-tumur (Figura 5F). CD226, iżda mhux TIGIT jew CD96, kien espress b'mod differenzjali minn ċelluli NK u, sa ċertu punt, minn ċelluli CD8+ T fil-pulmuni ta 'annimali selvaġġi u Il22 / (Figuri 5G u S6G–S6H). CD226 huwa ko-riċettur essenzjali għall-attivazzjoni tal-funzjonijiet effettur taċ-ċelluli T NK u CD8. Għalhekk, bdejna nesploraw ir-rilevanza patofiżjoloġika tagħha fil-mudell tagħna.61-64

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

L-imblokk ta' CD226 iħassar il-fenotip anti-metastatiku ta' annimali defiċjenti ta' IL-22-

Is-sinjalar eċċessiv CD155-medjat preżenti fil-mikroambjent tat-tumur jista’ jinduċi internalizzazzjoni u degradazzjoni ta’ CD226 fiċ-ċelloli effetturi. Ċelloli Pvr + iv fil-ġrieden Il22/, u żewġ gruppi rċevew ukoll antikorp li jimblokka anti-CD226 (480.1) (Figura 6A). Kemm iċ-ċelluli Pvr + kif ukoll l-imblokk ta 'CD226 jistgħu bl-istess mod jippromwovu metastasi tal-pulmun f'Il22 / ġrieden, u dawn l-effetti ma kinux sinerġizzaw (Figura 6B). Simili għall-osservazzjonijiet preċedenti tagħna f'annimali tat-tip selvaġġ, dan kien biżżejjed biex jinibixxi l-produzzjoni ta 'IFNg minn ċelloli NK (Figura 6C). Fl-aħħarnett, skoprejna tnaqqis fl-espressjoni CD226 fuq ċelluli NK fil-ġrieden injettati Pvr+-imqabbla maċ-ċelloli ta' kontroll. Dan ikkorrelata mal-kapaċità mnaqqsa ta 'dawn iċ-ċelloli NK li jipproduċu IFNg (Figura 6D). Barra minn hekk, interrogajna l-potenzjal ta 'antikorp agonistiku TIGIT (IG9) biex jinibixxi l-attivazzjoni taċ-ċelluli NK f'Il22 / annimali u ta' imblokk CD96 (3.3) biex jipprevjeni l-inibizzjoni tal-funzjoni taċ-ċelluli NK (Figura 6E). La l-agonist TIGIT u lanqas l-antagonist CD96 ma bidlu n-numru ta 'metastasi meta mqabbla ma' Il22 / annimali li rċevew kontroll jew ċelluli Pvr+ 4T1, rispettivament (Figura 6F). Meta jiġi attivat, TIGIT jista 'jinibixxi l-produzzjoni ta' IFNg minn CD8+ T iżda mhux ċelluli NK (Figura 6G). Għalhekk, assi IL-22- CD155 iqajjem espressjoni mnaqqsa ta' CD226 fiċ-ċelloli NK u jagħmilhom inerti fil-mikroambjent tat-tumur.

L-espressjoni ta' CD155 tikkumplimenta l-firma tal-ġene IL-22 f'pazjenti bil-kanċer tas-sider u tal-pulmun

Fl-aħħarnett, ivvalutajna r-rilevanza klinika ta' CD155 fil-kuntest tal-assi IL-22-IL-22RA1. L-espressjoni ta’ CD155 waħedha hija assoċjata ma’ pronjosi mhux favorevoli f’varjetà ta’ entitajiet tal-kanċer.54 Aħna analizzajna dejta tas-sekwenzjar tal-RNA mill-adenokarċinoma tal-pulmun tal-atlas tal-ġenoma tal-kanċer (TCGA) (TCGA: LUAD, n=504) u HER2- kampjuni ta' pazjenti pożittivi mill-karċinoma tas-sider invażiva (TCGA: BRCA, n=110) ​​datasets. Aħna ffukajna fuq ġeni ewlenin relatati mal-IL-22-: IL22RA1, IL22RA2, IL10RB, u PVR. Biex nistratifikaw il-koorti tal-pazjenti, użajna raggruppament agglomerattiv, metodu ta 'raggruppament mhux sorveljat, li rriżulta fi tliet gruppi ewlenin (Figuri 7A u 7B). Dan wera mudelli distintivi ta' espressjoni tal-ġeni: cluster 0 (IL22RA1hi, IL22RA2lo, IL10RBmed, PVRhi), cluster 1 (IL22RA1lo, IL22RA2hi, IL1{0RBhi, PVRlo), u cluster 2 (IL22RA1lo, IL22RA2lo, IL10RBlo, PVRmed) (Figura 7C). Dawn ir-raggruppamenti kienu mqassma b'mod ugwali f'dawn iż-żewġ koorti (Figura 7D). Pazjenti fil-cluster 0 u LUAD dataset cluster 2 kellhom sopravivenza agħar minn pazjenti fil-cluster 1 (Figura 7E). Is-sopravivenza tar-raggruppamenti 1 u 2 ma kinitx differenti fiż-żewġ koorti (Figura 7E). Barra minn hekk, aħna kkalkulajna ħinijiet medji ta 'sopravivenza ristretti (RMST) għal raggruppamenti 0 u 1 biex nikkwantifikaw id-differenza fil-ħin ta' sopravivenza mistenni sa ħames snin ta 'segwitu, li rriżulta f'361.18 jum għal LUAD u 93.23 jum għal BRCA (Figura 7F). Il-gruppi 0 u 1 kellhom differenzi fil-frekwenza tal-istadji patoloġiċi tal-mard fi ħdanhom fil-LUAD iżda mhux fil-koorti BRCA (Figura 7G). Importanti, differenzi ta 'sopravivenza bħal dawn bejn clusters (IL22RA1hiPVRhi) u 1 (IL22RA1loPVRlo) prinċipalment ġejjin minn pazjenti dijanjostikati fl-istadji bikrija (I u II), iżda mhux fi stadji avvanzati tal-marda (III u IV) (Figura S7A). Biex nevalwaw l-impatt ta’ kull ġene fuq is-sopravivenza, użajna l-mudell ta’ perikli proporzjonali ta’ Cox. Kemm IL22RA1 (proporzjon ta' periklu [HR]=1.23) kif ukoll PVR (HR=1.28) għandhom impatt fuq is-sopravivenza, filwaqt li IL22RA2 u IL10RB ma bidlux il-periklu fil-koorti LUAD (Figura S7B). Barra minn hekk, CD226 biss (p=0.06), iżda mhux TIGIT jew CD96, kellhom tendenza li jinfluwenzaw is-sopravivenza, f'konformità mas-sejbiet tagħna f'mudelli prekliniċi (Figura S7B). Aħna użajna l-algoritmu ta’ dekonvoluzzjoni CIBERSORTx fuq il-koorti LUAD biex nevalwaw jekk il-mudelli tal-espressjoni tal-ġeni tal-clusters tagħna għandhomx impatt fuq l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli immuni fil-pazjenti. 0 u 2 f'pazjenti LUAD, filwaqt li ma kien hemm l-ebda differenzi fiċ-ċelluli NK ta 'mistrieħ jew ċelluli T tal-memorja CD4+ attivati ​​(Figura S7C) b'tendenza simili fil-koorti BRCA (Figura S7D). Flimkien, dawn ir-riżultati minn koorti kliniċi juru r-rilevanza ta' rabta regolatorja bejn IL-22 u CD155 derivati ​​miċ-ċelluli T.

Figura 5. L-espressjoni ta 'CD226 hija ogħla fuq ċelluli NK fil-ġrieden Il22–/–

DISKUSSJONI

F'dan l-istudju, skoprejna mekkaniżmu li bih iċ-ċelluli T jipproduċu IL-22 biex jippromwovu l-metastasi tal-pulmun f'mudelli tal-ġrieden tal-kanċer tal-pulmun u tas-sider. B'mod mekkaniku, iċ-ċelluli T fil-fokus metastatiku fil-pulmun, prinċipalment CD4+, jipproduċu IL-22 li jissenjalaw direttament permezz tar-riċettur tiegħu espress fiċ-ċelluli tal-kanċer, u jippromwovi l-espressjoni tal-molekula pro-metastatika CD155.{{ 5}},58,59 Minkejja l-espressjoni pan-kanċer studjata sew ta’ CD155 u r-rwoli intrinsiċi u estrinsiċi tagħha fil-progressjoni tal-kanċer,54 il-mogħdija responsabbli għar-regolazzjoni ta’ CD155 fiċ-ċelloli malinni tibqa’ elużiva.66–68 Aħna wrejna li IL{{ 15}} żiedet l-espressjoni CD155 fil-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tal-pulmun u tas-sider in vitro u in vivo, filwaqt li l-espressjoni kostituttiva tagħha ppermettiet metastasi f'Il22 / ġrieden, meta mqabbla ma 'ċelluli ta' kontroll u defiċjenti. Żieda fl-espressjoni ta 'CD155 fil-mikroambjent tal-pulmun tat-tumur wasslet għal tnaqqis ta' molekula ko-stimulatorja CD226 fuq ċelluli NK, tnaqqas il-lokalizzazzjoni tagħhom għal metastasi u produzzjoni ta 'IFNg, li kkorrelata ma' piż ogħla tat-tumur. Fl-istudji preċedenti tagħna, skoprejna akkumulazzjoni ta' ċelluli T li jipproduċu IL-22-f'kampjuni ta' tumuri ta' pazjenti ta' karċinoma tal-pulmun mhux ta' ċelluli żgħar (NSCLC). sekrezzjoni dipendenti ta' IL-1b li tinduċi tali produzzjoni ta' IL-22 prinċipalment miċ-ċelluli Th.18 Ta' min jinnota li, fil-bnedmin, minħabba d-differenzi fil-profili taċ-ċitokini taċ-ċelluli Th, IL{{ 31}} huwa wkoll indott fiċ-ċelloli Th1. Huwa konċepibbli li dan jista 'jfixkel ir-rispons immuni kontra t-tumur. Importanti, varjanti Th1 bħal dawn jistgħu jispjegaw parzjalment l-iperprogressjoni tal-kanċer mal-attivazzjoni taċ-ċelluli T wara l-imblokk tal-punt ta' kontroll.69 F'konformità mal-osservazzjonijiet preċedenti tagħna, aħna kkonfermajna l-akkumulazzjoni ta' CD4+ u CD{38} } Ċelloli T, iżda wkoll ċelluli NK1.1+, fin-niċċa metastatika fil-pulmun ta 'annimali injettati b'tumur. Huwa importanti li wieħed jinnota li aħna osservajna differenzi speċifiċi għar-razza fl-akkumulazzjoni ta' tali ċelluli CD8+ li jipproduċu IL-22-T fil-mudelli tagħna. Madankollu, l-abolizzjoni tal-produzzjoni ta' IL-22 fiċ-ċelluli T maturi totali kienet biżżejjed biex nirrikapitulaw l-effett li osservajna f'annimali defiċjenti ta' IL-22-.70 Ukoll, it-trasferiment adottiv taċ-ċelluli T CD4+ f' Il-ġrieden Rag / II22 / kien biżżejjed biex jinduċi metastasi fil-pulmun, li jindika r-rwol importanti taċ-ċelloli Th bħala sors ta' IL-22. Bil-maqlub, is-sejbiet preċedenti tagħna jissuġġerixxu li minkejja akkumulazzjoni ta' ċelluli CD8+ T fil-kampjuni tat-tumur, il-kontribut tagħhom għall-grupp IL{-22 huwa minuri.48 Fi kwalunkwe każ, il-karatterizzazzjoni ta' tali CD{{53} }} Il-produzzjoni taċ-ċelluli T IL-22-hija essenzjali biex jiġu evalwati bir-reqqa l-proprjetajiet tagħhom favur jew kontra t-tumur hekk kif toħroġ dejta ġdida dwar din is-sottopopolazzjoni.71,72 Ukoll, ir-rwol primarju taċ-ċelloli NK u NKT fil-kontroll tat-tumur jegħleb tagħhom. kontribuzzjoni potenzjali għall-formazzjoni ta’ metastasi permezz ta’ IL-22, li tinduna f’esperiment ta’ trasferiment Rag / II22 / adottiv bl-użu ta’ annimali nieqsa minn ċelluli T maturi iżda li għandhom ċelluli NK funzjonali.37 Din l-ipoteżi hija sostnuta aktar mis-sejbiet tagħna fil-metastasi. fokali fejn iċ-ċelluli NK instabu b'mod aktar abbundanti minn ċelluli T ċitotossiċi, li jenfasizzaw iċ-ċelluli NK bħala atturi essenzjali fil-kontroll tat-tumur fin-nuqqas ta' IL-22. Huwa importanti li wieħed jinnota li aħna ffukajna fuq il-produtturi ta' IL-22 f'foċi metastatiċi fil-pulmun iżda ma qisniex l-oriġini tagħhom, il-klonalità, jew id-distribuzzjoni tagħhom fid-demm jew organi limfoid. Barra minn hekk, sorsi varji ta' IL-22 jippromwovu l-progressjoni tat-tumur b'mod li jiddependi mill-kuntest medjat mill-azzjoni plejotropika ta' din iċ-ċitokina. F'dawn il-linji, ċelloli simili li jipproduċu IL-22-f'kompartimenti varji (pulmun vs milsa vs. lymph node) jistgħu jaffettwaw b'mod differenzjat fenotipi pro-tumorali jew ma jkollhom l-ebda funzjoni skont il-kuntest, li jkun jeħtieġ li jiġi investigat aktar. Studji dwar il-kanċer ripetutament jirrappurtaw li IL-22 jaffettwa l-iżvilupp u t-tkabbir ta’ tumuri primarji u, eventwalment, il-progressjoni neoplastika.26,73–76 Dan il-kunċett huwa prinċipalment iġġustifikat mill-kapaċità li tippromwovi l-migrazzjoni, l-invażjoni, u l-istaminali taċ-ċelloli tal-kanċer. in vitro u b'hekk tippromwovi l-formazzjoni ta' metastasi.76,77 Importanti, l-ablazzjoni ta' IL-22 tista' ttaffi l-mikroambjent immunosoppressiv f'mudell Kras-mutant ta' karċinoma tal-pulmun.14 Fl-istudju attwali, urejna li ż-żieda fil-piż metastatiku kien effett dirett ta' IL-22 fuq iċ-ċelluli tat-tumur IL-22RA1+ imxerrda, li rriżulta f'żieda fit-tkabbir tal-kolonji. Importanti, id-dejta tagħna ma teskludix formalment impatt fuq ċelloli mhux tat-tumur. Bħala tali, l-influwenza ta 'IL-22 fuq it-tixrid taċ-ċelluli tat-tumur permezz tal-azzjoni intrinsika ta' IL-22R espress b'mod endoġenu hija enfasizzata b'mod estensiv minn Giannou et al.78

Figura 6. Is-sinjalar CD226 huwa indispensabbli għall-produzzjoni ta 'IFNg minn ċelluli NK

Aħna wrejna li Pvr huwa wieħed mill-ġeni b'espressjoni akbar fuq iċ-ċelloli tal-kanċer mal-kura b'IL-22. F'dan il-kuntest, ċelluli CD155-defiċjenti ffurmaw ftit metastasi, kemm f'tip selvaġġ kif ukoll Il22 / ġrieden, u, importanti, l-introduzzjoni mill-ġdid ta 'CD155 ippermettietna nirrikostitwixxu l-fenotip metastatiku. Ir-rwol intrinsiku ta 'CD155 fiċ-ċelloli tal-kanċer ġie studjat sew u huwa magħruf li jaffettwa ż-żerriegħa, il-proliferazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur u l-migrazzjoni.56,57 Madankollu, iċ-ċelloli Pvr ma wrewx proliferazzjoni jew migrazzjoni inibita f'idejna, u ż-żerriegħa ta' ċelloli tat-tumur. ma kienx affettwat f'Il22 / ġrieden. Inizjalment identifikat fuq ċelluli li jippreżentaw l-antiġenu, CD155 iservi bħala promotur estrinsiku tal-progressjoni tat-tumur li jrażżan il-funzjoni taċ-ċelluli NK u T billi jorbot ma 'CD96 u TIGIT fuq il-wiċċ tagħhom u jinduċi internalizzazzjoni u downregulation ta' CD226.56,61-64,79-85Due għall-funzjoni immunosoppressiva tiegħu, CD155 fiċ-ċelluli tal-kanċer u ospitanti jeżerċita proprjetajiet pro-metastatiċi u huwa propost bħala mira għall-imblokk tal-inibizzjoni tal-punt ta 'kontroll. 87 Madankollu, stimulazzjoni eċċessiva ta 'CD226 fil-mikroambjent tat-tumur twassal għal internalizzazzjoni u degradazzjoni.63 Dan huwa tipikament ikkontrobattat minn CD96 u TIGIT, li jorbtu CD155 b'affinità ogħla.58 Interessanti, iċ-ċelloli 4T1 huma magħrufa li jinduċu downregulation CD226 fl-infiltrazzjoni tat-tumur. limfoċiti u jrażżnu l-produzzjoni ta' IFNg.88 Hawnhekk, aħna wrejna li n-nuqqas ta' IL-22 ippreserva l-espressjoni CD226 fuq ċelluli NK u CD8+ T. Madankollu, iċ-ċelloli NK biss kellhom kapaċitajiet ta 'produzzjoni ta' IFNg b'mod drammatiku ogħla u korrelatati inversament mal-piż metastatiku. Interessanti, l-attivazzjoni tas-sinjalar TIGIT fl-istudju tagħna inibixxiet il-produzzjoni ta 'IFNg minn ċelluli CD8+ T, iżda mhux NK, u ma kinitx biżżejjed biex iżid il-piż metastatiku. Bl-istess mod, riċettur ieħor għal CD155, CD96, la kien regolat b'mod differenzjat f'Il22 / ġrieden u lanqas ma l-inibizzjoni tiegħu pprevjeniet il-metastasi, li jindika li CD155 ma jrażżnx ċelluli NK permezz ta 'CD96 fil-mudell tagħna. Dan jenfasizza r-regolamentazzjoni speċifika għat-tip taċ-ċelluli tar-risponsi kontra t-tumur minn CD155 u l-imsieħba varji vinkolanti tiegħu.

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

L-impatt ta’ CD155 fuq il-pronjosi u r-rwol tiegħu fil-patoġenesi tal-pulmun, tas-sider, tal-kolon u tipi oħra ta’ kanċer huwa stabbilit.79–85 Hemm evidenza vasta dwar ir-rilevanza pronjostika ta’ IL-22 u l-ġeni relatati tiegħu f'diversi entitajiet tal-kanċer.10,21,27,75,89–91 Madankollu, xi studji ma jirrappurtaw l-ebda influwenza tal-espressjoni ta' IL-22 fuq is-sopravivenza.12 Filwaqt li dawn id-diskrepanzi jistgħu jkunu dovuti għall-eteroġeneità fl- popolazzjonijiet ta' pazjenti, teħid ta' kampjuni, u kwistjonijiet ta' rappurtar, ħafna minn dawn l-istudji jiffokaw fuq ġene wieħed relatat mas-sinjalar IL-22. Hawnhekk, użajna raggruppament agglomerattiv biex nagħrfu mudelli ta 'espressjoni ta' IL22RA1, IL22RA2, IL10RB, u PVR f'koorti LUAD u BRCA f'TCGA u affiljawhom mad-dejta klinika. Hawnhekk, identifikajna tliet mudelli ta 'espressjoni ta' dawn il-ġeni: mudell 0 (IL22RA1hi, IL22RA2lo, PVRhi), mudell 1 (IL22RA1lo, IL22RA2hi, PVRlo), u mudell 2 (IL22RA1lo, IL22RA2lo, PVRmed). Aħna identifikajna li l-espressjoni għolja tal-IL22RA1 ikkoinċidiet ma 'espressjoni għolja ta' PVR, li ttraduċiet ukoll f'riżultati ta 'sopravivenza ġenerali fqar, partikolarment f'pazjenti dijanjostikati bi stadji patoloġiċi bikrija (I u II), iżda mhux avvanzati (III u IV), li jenfasizzaw. ir-rwol speċifiku għall-istadju ta' dan il-mekkaniżmu. Bil-maqlub, espressjoni għolja ta 'IL22RA2, magħrufa wkoll bħala IL-22BP, kienet korrelatata ma' espressjoni PVR aktar baxxa u sopravivenza aħjar.18,34 It-tielet mudell jikkorrispondi għal espressjoni baxxa kollha u rrappreżenta tumuri immunoloġikament kesħin. , Id-dekonvoluzzjoni CIBERSORTx indikat li l-cluster 1 ikkaratterizzat minn espressjoni għolja ta 'IL22RA2 karatteristiċi firma tal-ġene għal ċelluli NK attivati, iżda mhux ta' mistrieħ, meta mqabbla ma 'clusters oħra. L-espressjoni ta’ CD226 hija murija li tistratifika l-pazjenti għar-riżultat f’diversi provi kliniċi NSCLC.93 Madankollu, minħabba l-mod doppju ta’ regolamentazzjoni ta’ qabel u wara t-traduzzjoni ta’ CD226, l-espressjoni mhix dejjem riflessa fid-dejta tas-sekwenzjar tal-mRNA.94 Għalhekk, studji li jiffokaw dwar ir-regolamentazzjoni ta 'wara t-traduzzjoni ta' CD226 jevalwaw l-espressjoni tiegħu f'kampjuni kliniċi bl-użu ta 'tbajja' ta' antikorpi. }}.24, p=0.06), filwaqt li TIGIT u CD96 ma wrew l-ebda korrelazzjoni mas-sopravivenza. Importanti, iċ-ċelluli tat-tumur maħduma biex inixxu IL-22BP iffurmaw inqas metastasi, u enfasizzaw il-potenzjal tal-mogħdija tal-IL{-22 għal intervent terapewtiku mmirat. Dan jista' jikkontrobatta l-espressjoni żejda tat-tumur CD155, peress li l-immirar dirett tiegħu jibqa' ta' sfida minħabba netwerk kumpless ta' ko-riċetturi. Ta' min jinnota wkoll, l-effetti fit-tul tan-newtralizzazzjoni tal-IL-22 fuq il-metastasi mhumiex magħrufa iżda jista' jkollhom impatt dirett fuq il-konsiderazzjoni terapewtika taċ-ċelluli T jew jipprovdu r-raġuni għan-newtralizzazzjoni tal-IL{-22 bl-użu ta' antikorpi b' profil ta’ sigurtà ta’ benefiċċju, bħal Fezakinumab (prova NCT01941537) jew IL{70}} inġinerija b’disinn ibbażat fuq l-istruttura.39,95 Fil-qosor, identifikajna espressjoni żejda CD155 indotta minn IL-22- fuq iċ-ċelloli tat-tumur bħala mekkaniżmu li jibbenefika tkabbir metastatiku. Dan ir-rwol essenzjali fil-pronjosi enfasizza l-potenzjal tal-IL-22 bħala mira terapewtika fil-kanċer. S'issa, in-newtralizzazzjoni ta' IL-22 hija proposta prinċipalment bħala strateġija għall-kura ta' mard awtoimmuni.31,49 Id-dejta tagħna dwar IL{-22BP bħala newtralizzatur ta' IL{-22, li fenokopja l- defiċjenza globali ta' IL-22, ssostni l-potenzjal terapewtiku għall-immirar tal-assi IL{-22-IL{-22R1 u għandha tiġi esplorata aktar fi studji prekliniċi u kliniċi.

REFERENZI

1. Hanahan, D., u Weinberg, RA (2011). Il-karatteristiċi tal-kanċer: il-ġenerazzjoni li jmiss. Ċellula 144, 646–674. https://doi.org/10.1016/j.cell.2011. 02.013.

2. Massague' , J., u Obenauf, AC (2016). Kolonizzazzjoni metastatika billi jiċċirkolaw ċelluli tat-tumur. Natura 529, 298–306. https://doi.org/10.1038/ nature17038.

3. Renner, P., Rovira, J., Klein, C., Schlitt, HJ, Geissler, EK, u Kroemer, A. (2014). Iċ-ċelluli naturali killer KLRG1(+) jipproteġu kontra mard metastatiku pulmonari permezz ta' immunosorveljanza. OncoImmunology 3, e28328. https://doi.org/10.4161/onci.28328.

4. Mohme, M., Riethdorf, S., u Pantel, K. (2017). Ċelloli tat-tumur li jiċċirkolaw u mxerrda - mekkaniżmi ta 'sorveljanza immuni u ħarba. Nat. Dun Clin. Oncol. 14, 155–167. https://doi.org/10.1038/nrclinonc. 2016.144.

5. Briukhovetska, D., Do¨ rr, J., Endres, S., Libby, P., Dinarello, CA, u Kobold, S. (2021). Interleukins fil-kanċer: mill-bijoloġija għat-terapija. Nat. Dun Kanċer 21, 481–499. https://doi.org/10.1038/s41568-021-00363-z.

6. Kitamura, T., Qian, BZ, u Pollard, JW (2015). Promozzjoni taċ-ċelluli immuni tal-metastasi. Nat. Dun Immunol. 15, 73–86. https://doi.org/10.1038/ nri3789.

7. Galon, J., u Bruni, D. (2020). L-immunoloġija tat-tumur u l-evoluzzjoni tat-tumur: storja interkonnessi. Immunità 52, 55–81. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.12.018.

8. Page` s, F., Mlecnik, B., Marliot, F., Bindea, G., Ou, FS, Bifulco, C., Lugli, A., Zlobec, I., Rau, TT, Berger, MD , et al. (2018). Validazzjoni internazzjonali tal-kunsens Immunoscore għall-klassifikazzjoni tal-kanċer tal-kolon: studju pronjostiku u ta 'eżattezza. Lancet 391, 2128–2139. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(18)30789-X.

9. Rui, J., Chunming, Z., Binbin, G., Na, S., Shengxi, W., u Wei, S. (2017). IL-22 jippromwovi l-progressjoni tal-kanċer tas-sider billi jirregola HOXB-AS5. Oncotarget 8, 103601–103612. https://doi.org/10.18632/ oncotarget.22063.

10. Kryczek, I., Lin, Y., Nagarsheth, N., Peng, D., Zhao, L., Zhao, E., Vatan, L., Szeliga, W., Dou, Y., Owens, S ., et al. (2014). Iċ-ċelloli IL-22(+)CD4(+) T jippromwovu l-istamina tal-kanċer tal-kolorektum permezz tal-attivazzjoni tal-fattur ta' traskrizzjoni STAT3 u l-induzzjoni tal-methyltransferase DOT1L. Immunità 40, 772–784. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.03.010.

11. Jiang, R., Tan, Z., Deng, L., Chen, Y., Xia, Y., Gao, Y., Wang, X., u Sun, B. (2011). Interleukin-22 jippromwovi karċinoma epatoċellulari tal-bniedem bl-attivazzjoni ta' STAT3. Epatoloġija 54, 900–909. https://doi.org/10.1002/ hep.24486.

12. Kobold, S., Vo¨ lk, S., Clauditz, T., K€ fuq, NJ, Minner, S., Tufman, A., D€ uwell, P., Lindner, M., Koch, I ., Heidegger, S., et al. (2013). L-interleukin-22 huwa spiss espress f'kanċer tal-pulmun b'ċelluli żgħar u kbar u jippromwovi t-tkabbir fiċ-ċelluli tal-kanċer reżistenti għall-kimoterapija. J. Thorac. Oncol. 8, 1032–1042. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e31829923c8.

13. Hernandez, P., Gronke, K., u Diefenbach, A. (2018). Qabda-22: interleukin-22 u kanċer. Eur. J. Immunol. 48, 15–31. https://doi.org/10. 1002/eji.201747183.

14. Khosravi, N., Caetano, MS, Cumpian, AM, Unver, N., De la Garza Ramos, C., Noble, O., Daliri, S., Hernandez, BJ, Gutierrez, BA, Evans, SE, et al. (2018). IL22 jippromwovi kanċer tal-pulmun Kras-mutant permezz ta 'induzzjoni ta' rispons immuni protumor u protezzjoni ta 'proprjetajiet ta' stemness. Kanċer Immunol. Res. 6, 788–797. https://doi.org/10.1158/ 2326-6066.CIR-17-0655. 15. Li, H., Mou, Q., Li, P., Yang, Z., Wang, Z., Niu, J., Liu, Y., Sun, Z., Lv, S., Zhang, B ., u Yin, C. (2019). MiR-486-5p jinibixxi t-transizzjoni epiteljali-mesenkimali kkaġunata mill-IL-22- taċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider billi tirreprimi Dock1. J. Cancer 10, 4695–4706. https://doi.org/10.7150/jca.30596.

16. Kim, K., Kim, G., Kim, JY, Yun, HJ, Lim, SC, u Choi, HS (2014). L-interleukin-22 jippromwovi t-trasformazzjoni taċ-ċelluli epiteljali u t-tumuriġenesi tas-sider permezz tal-attivazzjoni MAP3K8. Karċinoġenesi 35, 1352–1361. https:// doi.org/10.1093/carcin/bgu044.

17. Katara, GK, Kulshrestha, A., Schneiderman, S., Riehl, V., Ibrahim, S., u Beaman, KD (2020). L-interleukin-22 jippromwovi l-iżvilupp ta' leżjonijiet malinni f'mudell tal-ġrieden ta' kanċer tas-sider spontanju. Mol. Oncol. 14, 211–224. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12598.

18. Huber, S., Gagliani, N., Zenewicz, LA, Huber, FJ, Bosurgi, L., Hu, B., Hedl, M., Zhang, W., O'Connor, W., Jr., Murphy, AJ, et al. (2012). IL-22BP huwa rregolat mill-inflammasome u jimmodula t-tumuriġenesi fl-imsaren. Natura 491, 259–263. https://doi.org/10.1038/ nature11535.

19. Perez, LG, Kempski, J., McGee, HM, Pelzcar, P., Agalioti, T., Giannou, A., Konczalla, L., Brockmann, L., Wahib, R., Xu, H., et al. (2020). Is-sinjalar TGFbeta fiċ-ċelloli Th17 jippromwovi l-produzzjoni ta' IL-22 u l-kanċer tal-kolon assoċjat mal-kolite. Nat. Komun. 11, 2608. https://doi.org/10.1038/ s41467-020-16363-w.

20. Meyer, A., Stark, M., Karstens, JH, Christiansen, H., u Bruns, F. (2012). Istioċitożi taċ-ċelluli Langerhans tal-bażi kranjali: radjuterapija b'doża baxxa hija effettiva? Każ Rep Oncol. Med. 2012, 789640. https:// doi.org/10.1155/2012/789640.

21. Zhuang, Y., Peng, LS, Zhao, YL, Shi, Y., Mao, XH, Guo, G., Chen, W., Liu, XF, Zhang, JY, Liu, T., et al. (2012). Żieda intratumorali li jipproduċu IL-22-ċelluli CD4(+) T u ċelluli Th22 jikkorrelataw mal-progressjoni tal-kanċer gastriku u jbassru sopravivenza fqira tal-pazjent. Kanċer Immunol. Immunother. 61, 1965–1975. https://doi.org/10.1007/s00262-012- 1241-5.

22. Chen, X., Wang, Y., Wang, J., Wen, J., Jia, X., Wang, X., u Zhang, H. (2018). L-akkumulazzjoni ta' ċelluli T-helper 22, interleukin-22 u ċelluli suppressori derivati ​​minn majelojdi tippromwovi l-progressjoni tal-kanċer fl-istonku f'pazjenti anzjani. Oncol. Lett. 16, 253–261. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8612.

23. Doulabi, H., Rastin, M., Shabahangh, H., Maddah, G., Abdollahi, A., Nosratabadi, R., Esmaeili, SA, u Mahmoudi, M. (2018). Analiżi taċ-ċelloli Th22, Th17, u CD4(+) li jikkoproduċu IL-17/IL{-22 fi stadji differenti tal-kanċer tal-kolon uman. Biomed. Pharmacother. 103, 1101–1106. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.04.147.

24. Zeng, H., Liu, Z., Wang, Z., Zhou, Q., Qi, Y., Chen, Y., Chen, L., Zhang, P., Wang, J., Chang, Y. ., et al. (2020). Iċ-ċelloli li jipproduċu l-IL22-intratumorali jiddefinixxu kanċer tal-bużżieqa tal-awrina ta 'sottotip immunoevażiv invażiv tal-muskoli (2017). Funzjoni protettiva ta' IL-22BP f'iskemija-riperfużjoni u ħsara fil-fwied ikkawżata mill-acetaminophen. J. Immunol. 199, 4078–4090. https://doi. org/10.4049/jimmunol.1700587.

25. Jiang, R., Wang, H., Deng, L., Hou, J., Shi, R., Yao, M., Gao, Y., Yao, A., Wang, X., Yu, L ., u Sun, B. (2013). IL-22 huwa relatat mal-iżvilupp tal-kanċer tal-kolon tal-bniedem bl-attivazzjoni ta' STAT3. BMC Cancer 13, 59. https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-59.

26. Fukui, H., Zhang, X., Sun, C., Hara, K., Kikuchi, S., Yamasaki, T., Kondo, T., Tomita, T., Oshima, T., Watari, J. ., et al. (2014). IL-22 prodott minn fibroblasti assoċjati mal-kanċer jippromwovi l-invażjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tal-istonku permezz tas-sinjalar STAT3 u ERK. Br. J. Cancer 111, 763–771. https://doi.org/ 10.1038/bjc.2014.336.

27. Liu, T., Peng, L., Yu, P., Zhao, Y., Shi, Y., Mao, X., Chen, W., Cheng, P., Wang, T., Chen, N ., et al. (2012). Iċ-ċelluli Th22 u Th17 li jiċċirkolaw miżjuda huma assoċjati mal-progressjoni tat-tumur u s-sopravivenza tal-pazjent fil-kanċer tal-istonku uman. J. Clin. Immunol. 32, 1332–1339. https://doi.org/10.1007/ s10875-012-9718-8.

28. Niccolai, E., Taddei, A., Ricci, F., Rolla, S., D'Elios, MM, Benagiano, M., Bechi, P., Bencini, L., Ringressi, MN, Pini, A. ., et al. (2016). Iċ-ċelluli Th22 li jipproduċu IFN-gamma intra-tumorali jikkorrelataw mal-istadju TNM u l-agħar riżultati fil-kanċer tal-frixa. Clin. Sci. 130, 247–258. https:// doi.org/10.1042/CS20150437.

29. Xu, X., Tang, Y., Guo, S., Zhang, Y., Tian, ​​Y., Ni, B., u Wang, H. (2014). Żieda fil-livelli ta' interleukin 22 intratumorali u l-frekwenzi ta' ċelluli T CD4+ li jipproduċu l-interleukin 22-li jikkorrelataw mal-progressjoni tal-kanċer tal-frixa. Frixa 43, 470–477. https://doi.org/10.1097/MPA.000000000000 0055.

30. Kotenko, SV, Izotova, LS, Mirochnitchenko, OV, Esterova, E., Dickensheets, H., Donnelly, RP, u Pestka, S. (2001). Identifikazzjoni tal-kumpless tar-riċettur funzjonali tal-interleukin-22 (IL-22): il-katina IL{-10R2 (IL{-10Rbeta ) hija katina komuni kemm tal-IL{{7 }} u kumplessi tar-riċetturi ta' IL-22 (fattur induċibbli derivat miċ-ċelluli T relatati mal-IL- 10-, IL-TIF). J. Biol. Chem. 276, 2725–2732. https://doi.org/10.1074/jbc.M0078 37200.

31. Ouyang, W., u O'Garra, A. (2019). IL-10 Ċitokini tal-Familja IL-10 u IL- 22: mix-Xjenza Bażika għal Traduzzjoni Klinika. Immunità 50, 871–891. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.020.

32. Kempski, J., Giannou, AD, Riecken, K., Zhao, L., Steglich, B., L€ ucke, J., Garcia-Perez, L., Karstens, KF, Wo¨ stemeier, A. , Nawrocki, M., et al. (2020). IL22BP Medja l-Effetti Antitumorali ta 'Lymphotoxin Kontra Tumuri Kolorektali fil-ġrieden u l-Bnedmin. Gastroenteroloġija 159, 1417– 1430.e3. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.06.033.

33. Kotenko, SV, Izotova, LS, Mirochnitchenko, OV, Esterova, E., Dickensheets, H., Donnelly, RP, u Pestka, S. (2001). Identifikazzjoni, klonazzjoni, u karatterizzazzjoni ta' riċettur solubbli ġdid li jorbot lil IL-22 u jinnewtralizza l-attività tiegħu. J. Immunol. 166, 7096–7103. https://doi. org/10.4049/jimmunol.166.12.7096.

34. Dudakov, JA, Hanash, AM, u van den Brink, MRM (2015). Interleukin-22: immunobijoloġija u patoloġija. Annu. Dun Immunol. 33, 747–785. https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032414-112123.

35. Wolk, K., Kunz, S., Witte, E., Friedrich, M., Asadullah, K., u Sabat, R. (2004). IL-22 iżid l-immunità innata tat-tessuti. Immunità 21, 241–254. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2004.07.007.

36. Sabat, R., Ouyang, W., u Wolk, K. (2014). Opportunitajiet terapewtiċi tas-sistema IL-22-IL-22R1. Nat. Dun Drug Discov. 13, 21–38. https://doi. org/10.1038/nrd4176.

37. Zenewicz, LA, Yancopoulos, GD, Valenzuela, DM, Murphy, AJ, Stevens, S., u Flavell, RA (2008). Interleukin innat u adattiv-22 jipproteġi l-ġrieden minn mard infjammatorju tal-musrana. Immunità 29, 947–957. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2008.11.003.

38. Gronke, K., Herna´ndez, PP, Zimmermann, J., Klose, CSN, Kofoed Branzk, M., Guendel, F., Witkowski, M., Tizian, C., Amann, L., Schumacher, F., et al. (2019). L-interleukin-22 jipproteġi ċ-ċelloli staminali intestinali kontra stress ġenotossiku. Natura 566, 249–253. https://doi.org/10.1038/ s41586-019-0899-7.

39. Saxton, RA, Henneberg, LT, Calafiore, M., Su, L., Jude, KM, Hanash, AM, u Garcia, KC (2021). Il-funzjonijiet protettivi tat-tessuti tal-interleukin-22 jistgħu jiġu diżakkoppjati minn azzjonijiet pro-infjammatorji permezz ta' disinn ibbażat fuq l-istruttura. Immunità 54, 660–672.e9. https://doi.org/10. 1016/j.immuni.2021.03.008.

40. Dumoutier, L., Louahed, J., u Renauld, JC (2000). Klonazzjoni u karatterizzazzjoni ta' fattur induċibbli derivat miċ-ċelluli T relatat mal-IL-10-(IL-TIF), ċitokin ġdid relatat strutturalment ma' IL-10 u li jista' jinduċibbli minn IL-9. J. Immunol. 164, 1814–1819. https://doi.org/10.4049/jimmunol.164. 4.1814.

41. Lejeune, D., Dumoutier, L., Constantinescu, S., Kruijer, W., Schuringa, JJ, u Renauld, JC (2002). Interleukin-22 (IL-22) jattiva l-mogħdijiet JAK/ STAT, ERK, JNK, u p38 MAP kinase f'linja taċ-ċelluli tal-epatoma tal-firien. Mogħdijiet li huma kondiviżi ma' u distinti minn IL-10. J. Biol. Chem. 277, 33676–33682. https://doi.org/10.1074/jbc.M204204200.

42. Nagalakshmi, ML, Rascle, A., Zurawski, S., Menon, S., u de Waal Malefyt, R. (2004). Interleukin-22 jattiva STAT3 u jinduċi IL-10 miċ-ċelloli epiteljali tal-kolon. Int. Immunofarmakol. 4, 679–691. https://doi. org/10.1016/j.intimp.2004.01.008.

43. Mitra, A., Raychaudhuri, SK, u Raychaudhuri, SP (2012). IL-22-proliferazzjoni taċ-ċelluli indotta hija rregolata minn kaskata ta' sinjalazzjoni PI3K/Akt/mTOR. Cytokine 60, 38–42. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.06.316.

44. Bachmann, M., Ulziibat, S., H€ ardle, L., Pfeilschifter, J., u M€ uhl, H. (2013). IFNalpha jikkonverti IL-22 f'ċitokina li tattiva b'mod effiċjenti STAT1 u l-miri downstream tagħha. Biochem. Pharmacol. 85, 396–403. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.11.004.

45. Zheng, Y., Valdez, PA, Danilenko, DM, Hu, Y., Sa, SM, Gong, Q., Abbas, AR, Modrusan, Z., Ghilardi, N., de Sauvage, FJ, u Ouyang , W. (2008). L-interleukin-22 timmedja d-difiża bikrija tal-host kontra l-irbit u t-tħassir ta' patoġeni batteriċi. Nat. Med. 14, 282–289. https://doi. org/10.1038/nm1720.

46. ​​Andoh, A., Zhang, Z., Inatomi, O., Fujino, S., Deguchi, Y., Araki, Y., Tsujikawa, T., Kitoh, K., Kim-Mitsuyama, S., Takayanagi , A., et al. (2005). L-interleukin-22, membru tas-sottofamilja IL-10, jinduċi reazzjonijiet infjammatorji fil-mijofibroblasti subepiteljali tal-kolon. Gastroenteroloġija 129, 969–984. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.06.071.

47. Tufman, A., Huber, RM, Vo¨ lk, S., Aigner, F., Edelmann, M., Gamarra, F., Kiefl, R., Kahnert, K., Tian, ​​F., Boulesteix, AL, et al. (2016). Interleukin-22 huwa elevat fil-ħasil minn pazjenti b'kanċer tal-pulmun u mard pulmonari ieħor. BMC Cancer 16, 409. https://doi.org/10.1186/s12885-016- 2471-2.

48. Voigt, C., May, P., Gottschlich, A., Markota, A., Wenk, D., Gerlach, I., Voigt, S., Stathopoulos, GT, Arendt, KAM, Heise, C., et al. (2017). Iċ-ċelloli tal-kanċer jinduċu produzzjoni ta' interleukin-22 miċ-ċelluli T tal-memorja CD4(+) permezz ta' interleukin-1 biex jippromwovu t-tkabbir tat-tumur. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, 12994–12999. https://doi.org/10.1073/pnas.17051 65114.

49. Markota, A., Endres, S., u Kobold, S. (2018). Timmira ta' interleukin-22 għat-terapija tal-kanċer. Hum. Vaċċin. Immunother. 14, 2012–2015. https:// doi.org/10.1080/21645515.2018.1461300.

50. Ewens, A., Mihich, E., u Ehrke, MJ (2005). Metastasi mill-bogħod minn adenokarċinoma tas-sider medullari E0771 imkabbra taħt il-ġilda. Kontra l-kanċer Res. 25, 3905–3915.

51. Sugiura, K., u Stock, CC (1952). Studji fi spettru tat-tumur. I. Tqabbil ta' l-azzjoni ta' metil bis (2-kloroetil)amina u 3-bis({2-kloroetil)aminometil-4-metossimetil -5-idrossi{{7} }methylpyridine fuq it-tkabbir ta 'varjetà ta' tumuri tal-ġrieden u tal-firien. Kanċer 5, 382–402. https://doi.org/10.1002/1097-0142(195203)5:2<382::aidcncr2820050229>3.0.co;2-3.

52. Renier, N., Wu, Z., Simon, DJ, Yang, J., Ariel, P., u Tessier-Lavigne, M. (2014). iDISCO: metodu sempliċi u rapidu biex immunolatikkettjar kampjuni kbar tat-tessuti għall-immaġni tal-volum. Ċellula 159, 896–910. https://doi.org/10. 1016/j.cell.2014.10.010.

53. Kleinschmidt, D., Giannou, AD, McGee, HM, Kempski, J., Steglich, B., Huber, FJ, Ernst, TM, Shiri, AM, Wegscheid, C., Tasika, E., et al.

54. O'Donnell, JS, Madore, J., Li, XY, u Smyth, MJ (2020). Funzjonijiet immuni intrinsiċi u estrinsiċi tat-tumur ta 'CD1

55. Semin. Kanċer Biol. 65, 189–196. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.11.013. 55. Molfetta, R., Zitti, B., Lecce, M., Milito, ND, Stabile, H., Fionda, C., Cippitelli, M., Gismondi, A., Santoni, A., and Paolini, R. (2020). CD155: molekula multi-funzjonali fil-progressjoni tat-tumur. Int. J. Mol. Sci. 21, 922. https://doi.org/10.3390/ijms21030922.

56. Gao, J., Zheng, Q., Xin, N., Wang, W., u Zhao, C. (2017). CD155, molekula onko-immunoloġika fit-tumuri tal-bniedem. Kanċer Sci. 108, 1934– 1938. https://doi.org/10.1111/cas.13324.

57. Morimoto, K., Satoh-Yamaguchi, K., Hamaguchi, A., Inoue, Y., Takeuchi, M., Okada, M., Ikeda, W., Takai, Y., u Imai, T. ( 2008). L-interazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer mal-plejtlits medjata mir-riċettur Necl-5/poliovirus ittejjeb il-metastasi taċ-ċelluli tal-kanċer fil-pulmuni. Onkogene 27, 264–273. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210645.

58. Chan, CJ, Martinet, L., Gilfillan, S., Souza-Fonseca-Guimaraes, F., Chow, MT, Town, L., Ritchie, DS, Colonna, M., Andrews, DM, u Smyth, MJ (2014). Ir-riċetturi CD96 u CD226 jopponu lil xulxin fir-regolamentazzjoni tal-funzjonijiet taċ-ċelluli killer naturali. Nat. Immunol. 15, 431–438. https://doi.org/10.1038/ni.2850.

59. Fuchs, A., Cella, M., Giurisato, E., Shaw, AS, u Colonna, M. (2004). Xifer tal-qtugħ: CD96 (mess) jippromwovi l-adeżjoni taċ-ċelluli fil-mira taċ-ċelluli NK billi jinteraġixxi mar-riċettur tal-poljovirus (CD155). J. Immunol. 172, 3994– 3998. https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.7.3994.

60. Jarosch, S., Ko¨ hlen, J., Wagner, S., D'Ippolito, E., u Busch, DH (2022). ChipCytometry għal sejbien multiplexed ta 'markaturi ta' proteina u mRNA fuq kampjuni ta 'tessut FFPE uman. STAR Protoc. 3, 101374. https://doi.org/10.1016/j.xpro.2022.101374.

61. Chauvin, JM, Ka, M., Pagliano, O., Menna, C., Ding, Q., DeBlasio, R., Sanders, C., Hou, J., Li, XY, Ferrone, S., et al. (2020). L-istimulazzjoni ta' IL15 bl-imblokk ta' TIGIT ireġġa' lura d-disfunzjoni taċ-ċelluli NK medjata minn CD155-f'melanoma. Clin. Cancer Res. 26, 5520–5533. https://doi.org/10.1158/ 1078-0432.CCR-20-0575.

62. Weulersse, M., Asrir, A., Pichler, AC, Lemaitre, L., Braun, M., Carrie´ , N., Joubert, MV, Le Moine, M., Do Souto, L., Gaud, G., et al. (2020). It-telf dipendenti fuq l-eomes tar-riċettur ko-attivat CD226 trażżan il-funzjonijiet taċ-ċelluli T CD8(+) kontra t-tumur u jillimita l-effikaċja tal-immunoterapija tal-kanċer. Immunità 53, 824–839.e10. https://doi.org/10.1016/j.immuni. 2020.09.006.

63. Braun, M., Aguilera, AR, Sundarrajan, A., Corvino, D., Stannard, K., Krumeich, S., Das, I., Lima, LG, Meza Guzman, LG, Li, K., et al. (2020). CD155 fuq iċ-ċelloli tat-tumur imexxi r-reżistenza għall-immunoterapija billi jinduċi d-degradazzjoni tar-riċettur attivatur CD226 fiċ-ċelloli T CD8(+). Immunità 53, 805–823.e15. https://doi.org/10.1016/j.immuni. 2020.09.010.

64. Lepletier, A., Madore, J., O'Donnell, JS, Johnston, RL, Li, XY, McDonald, E., Ahern, E., Kuchel, A., Eastgate, M., Pearson, SA, et al. (2020). L-espressjoni tat-tumur CD155 hija assoċjata ma 'reżistenza għall-immunoterapija antiPD1 f'melanoma metastatika. Clin. Cancer Res. 26, 3671–3681. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-3925.

65. Newman, AM, Steen, CB, Liu, CL, Gentles, AJ, Chaudhuri, AA, Scherer, F., Khodadoust, MS, Esfahani, MS, Luca, BA, Steiner, D., et al. (2019). Id-determinazzjoni tal-abbundanza u l-espressjoni tat-tip taċ-ċelluli minn tessuti bl-ingrossa b'ċitometrija diġitali. Nat. Bijoteknoloġija. 37, 773–782. https://doi.org/10.1038/s41587-019-0114-2.

66. Soriani, A., Zingoni, A., Cerboni, C., Iannitto, ML, Ricciardi, MR, Di Gialleonardo, V., Cippitelli, M., Fionda, C., Petrucci, MT, Guarini, A., et al. (2009). Ir-regolazzjoni 'l fuq li tiddependi mill-ATM-ATR ta' DNAM-1 u ligands NKG2D fuq ċelluli multipli tal-majeloma minn aġenti terapewtiċi tirriżulta f'suxxettibilità msaħħa taċ-ċelluli NK u hija assoċjata ma' fenotip senescent. Demm 113, 3503–3511. https://doi.org/10.1182/blood- 2008-08-173914.