Studju dwar Markers Tbassir ta' Korriment Kliewi Kronika Wara COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3 , Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2 , Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1 , Hartmut Dietrich1 , Janina Trauth1 , Shadi Kassoume ,8 Arzell ,7 Michael Sander9 , Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* u Claudio Ronco2,13,*

1 Dipartiment tal-Mediċina Interna II, Justus-Liebig-Università Giessen, Sptar Universitarju Giessen u Marburg, Giessen, il-Ġermanja,

2 Dipartiment tan-Nefroloġija, Dijaliżi u Trapjant, Istitut Internazzjonali għar-Riċerka tal-Kliwi ta' Vicenza, Isptar San Bortolo, Vicenza, Italja, 3 Dipartiment tax-Xjenza tas-Saħħa, Taqsima tal-Anestesjoloġija u Kura Intensiva, Università ta' Firenze, Firenze, Italja, 4 Istitut għas-Saħħa tal-Pulmun, Justus-Liebig-Università Giessen, Giessen, Ġermanja, Ċentru ta' Riċerka ta' Lung Lungssen, Ġermanja, 5 L-Universitajiet ta' Lung Lungssen, Ġermanja Center, Giessen, il-Ġermanja, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Germany, 7 Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry, Molecular Diagnostics, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Germany, 8 Sechenov First Moscow State Medical University, Moska, Russja, 9 Department of An Patensive Thesisiology Medicine University Giessen u Marburg, Justus-Liebig-Università Giessen, Giessen, il-Ġermanja, 10Dipartiment tal-Iżvilupp u Remodelling tal-Pulmun, Istitut Max Planck għar-Riċerka tal-Qalb u l-Pulmun, Bad Nauheim, il-Ġermanja, 11Diviżjoni tan-Nefroloġija u Pressjoni Għolja, Dipartiment tal-Mediċina Interna IV, Ċentru Mediku tal-Università ta’ Saarland, Università tal-Mediċina ta’ Saarland, Homburg/Saar, Ġermanja, Università ta’ Saarland Homburg/Saar, il-Ġermanja u 13-Dipartiment tal-Mediċina, Università ta' Padova, Padova, l-Italja

*Dawn l-awturi huma l-aħħar awturi konġunti.

INTRODUZZJONI

L-assoċjazzjoni tal-markaturi tal-kliewi mal-irkupru renali wara korriment akut tal-kliewi (AKI) u l-progressjoni għal mard kroniku tal-kliewi (CKD) wara l-marda tal-koronavirus 2019 (COVID-19) mhix esplorata. Iċ-ċelloli epiteljali tubulari huma l-aktar ċelloli affettwati minn AKI assoċjata ma 'COVID-19, f'konformità ma' forom oħra ta 'AKI f'mard kritiku [1, 2]. Tiswija inadegwata ta 'tubuli midruba wara l-AKI tista' twassal għal sinjalazzjoni profibrotika persistenti u riżoluzzjoni mdewma ta 'infjammazzjoni tul mogħdijiet multipli li jmexxu fibrożi tubulointerstizjali renali u b'hekk CKD progressiva [3].

Kilwa li tonifika l-effikaċja ta’ Cistanche

(Ir-riċerka farmakoloġika moderna, Cistanche deserticola, magħrufa bħala ġinseng tad-deżert, u hija cistanche sigura. Jista 'jiġri l-ormon pitwitarju-adrenokortikali, itejjeb il-funzjoni immuni, u jtejjeb il-kapaċità fagoċitika tal-makrofaġi mononukleari. Għandu l-funzjoni li tonifying il-kliewi u jappoġġa l-yang, u jista', jirreżisti wkoll il-collecticola ipoksja, fatigue coll. li jirregola l-funzjoni endokrinali u jipproteġi l-funzjoni renali.

Dickkopf-3 urinarju (uDKK3) huwa markatur ġdid ta 'progressjoni ta' CKD deskritt reċentement f'diversi kawżi ta 'CKD [4, 5]. DKK3 hija glikoproteina mnixxita mill-epitelju tubulari tal-kliewi indotta mill-istress li tinduċi fibrożi tubulointerstizjali permezz tal-azzjoni tagħha fuq il-passaġġ ta 'sinjalazzjoni kanoniku Wnt--catenin [5]. Il-proporzjon tal-proteina urinarja: il-krejatinina, l-albumina: il-proporzjon tal-krejatinina (ACR), u l-proporzjon a1-microglobulina: il-krejatinina (a1MGCR) huma komunement evalwati disfunzjoni/ħsara glomerulari u markaturi ta' disfunzjoni taċ-ċelluli tat-tubuli f'CKD [6]; livelli ogħla ġew assoċjati wkoll ma’ riżultati avversi fil-COVID-19 [2]. Għaldaqstant, aħna evalwajna r-rwol tal-markaturi tal-kliewi għall-monitoraġġ tat-tnaqqis sussegwenti stmat tar-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari (eGFR) f'pazjenti COVID-19 rikoverati fl-isptar.

METODI QOSOR

Dan huwa t-tieni rapport ta 'studju prospettiv, ta' osservazzjoni, nazzjonali u li għadu għaddej b'ċentru wieħed li jinvestiga l-progressjoni temporali tal-markaturi tal-kliewi f'pazjenti COVID-19 rikoverati fl-isptar. Fl-istudju preżenti, il-pazjenti ġew inklużi jekk taw il-kunsens għar-rabta ma 'dejta amministrattiva għal segwitu fit-tul. Il-protokoll ġie approvat mill-kumitat tal-etika lokali (AZ 58/20) u kien konformi mad-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki. Il-parteċipanti jew ir-rappreżentanti legalment awtorizzati tagħhom ipprovdew kunsens infurmat bil-miktub. L-istudju ġie rreġistrat fuq ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Tnaqqis fl-eGFR (bl-użu tal-ekwazzjoni ta’ Kollaborazzjoni tal-Epidemjoloġija tal-Kroniku tal-Kliewi) 6 xhur wara d-dħul kien definit bħala tnaqqis tal-eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Kampjuni ta 'l-awrina fuq il-post inġabru kuljum mad-dħul fl-isptar [uDKK3 u interleukin urinarju (IL)-6 inġabru tliet darbiet fil-ġimgħa] sal-jum tal-ħruġ u f'segwitu outpatient 3 u 6 xhur wara d-dħul. Metodi dettaljati (inkluż ir-raġuni għall-valuri ta' qtugħ) huma deskritti fid-Data Supplimentari.

Cistanche estratt trab-tunnellataifying kliewi

Ikklikkja hawn biex tara prodotti ta' Cistanche għall-mard tal-kliewi

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

RIŻULTATI EWLENIN

Minn 66 pazjent sad-9 ta’ Novembru 2020, parametri renali sa 6 xhur wara d-dħul (numri tad-daqs tal-kampjun għal punti ta’ żmien ewlenin ipprovduti f’Dejta Supplimentari, Tabella S1) kienu disponibbli għal 55 pazjent (83.3%; il-11-il pazjent li kien fadal mietu fl-isptar). Pazjenti bi tnaqqis tal-eGFR ta '5 mL/min/1.73 m2 kienu aktar probabbli li jkunu anzjani u li jkollhom pressjoni għolja, dijabete, CKD, mard tal-arterja koronarja, u punteġġi ogħla ta' severità tal-marda mad-dħul (Data supplimentari, Tabella S2). Pazjenti bi tnaqqis tal-eGFR ta '5 mL/min/1.73 m2 kienu aktar probabbli li jiddaħħlu fl-unità tal-kura intensiva, jiżviluppaw AKI (63.2% kontra 5.6%), jeħtieġu ventilazzjoni mekkanika invażiva matul iż-żjara fl-isptar, jirċievu piperacillin/tazobactam jew vancomycin, u jkollhom waqfa itwal fl-isptar (tabella S3).

Il-profil temporali tal-parametri renali bejn iż-żewġ gruppi kien ferm differenti (Tabella 1). Pazjenti bi tnaqqis sussegwenti tal-eGFR ogħla versus aktar baxx kellhom valuri SCr tad-dħul ogħla meta mqabbla mal-linja bażi, x'aktarx minħabba proporzjon ogħla ta' pazjenti li ppreżentaw b'AKI mad-dħul (36.8% kontra 2.8%). F'Jum 31 wara d-dħul, iż-żewġ gruppi wrew tnaqqis fil-SCr meta mqabbel mal-linja bażi, li x'aktarx jirrifletti tnaqqis fil-massa tal-muskoli assoċjata ma 'mard kritiku, li kkawża stima żejda tal-eGFR. Cystatin C huwa meqjus bħala markatur aktar preċiż għall-istima tal-GFR, iżda l-livelli relattivament għoljin osservati meta mqabbla ma 'SCr setgħu ġew influwenzati, għall-inqas parzjalment, mill-medikazzjoni ta' kortikosterojdi b'doża għolja fil-Jiem 7 u 31 wara d-dħul (Tabella 1). Għandu jiġi nnutat li 40 pazjent (72.7%) ġew reklutati qabel ma ġiet rilaxxata l-gwida tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa dwar il-kortikosterojdi għal COVID- 19, li hija riflessa fil-preskrizzjoni ġenerali baxxa. Notevolment, filwaqt li l-pazjenti tat-tnaqqis ogħla tal-eGFR kienu ġarrbu ħsara akbar u livelli ogħla ta 'markatur funzjonali, pazjenti b'tnaqqis tal-eGFR aktar baxx urew normalizzazzjoni rapida wara Jum 7 wara d-dħul. Barra minn hekk, il-grupp ta 'qabel wera mudell bifażiku distint ta' uDKK3 u livelli urinarji IL-6, b'separazzjoni akbar f'Jum 31 (Figura 1).

Fi 6 xhur wara d-dħul, il-medja a1MGCR u uDKK3 biss baqgħu elevati fil-grupp ogħla ta 'tnaqqis tal-eGFR. Barra minn hekk, filwaqt li l-uDKK3 medju fil-grupp ta 'tnaqqis tal-eGFR aktar baxx kien fil-medda tal-limitu ta' skoperta aktar baxx, dak fil-grupp ogħla ta 'tnaqqis tal-eGFR baqa' elevat u kien komparabbli ma 'dak ta' popolazzjonijiet oħra b'CKD progressiva [4]. Il-plots spline tal-parametri renali u infjammatorji matul il-perjodu ta 'osservazzjoni huma murija f'Dejta Supplimentari, Figura S1.

Superman ħwawar cistanche-tonifying kliewi

DISKUSSJONI

Fost is-superstiti tal-COVID-19, il-progressjoni għal żmien qasir tal-funzjoni renali kienet assoċjata ma 'ħsara akbar sostnuta u livelli ogħla ta' markatur funzjonali b'mudell predominantement tubulari fil-fażi inizjali (sa 7 ijiem wara d-dħul). Madankollu, il-mudelli bifażiċi uDKK3 u urinarji IL-6 f'pazjenti bi tnaqqis ogħla tal-eGFR jissuġġerixxu l-iżvilupp ta 'korriment tat-'tieni hit' sovrappost fuq AKI mhux solvuta, li potenzjalment tikkontribwixxi għal stress tubulari sostnut u/jew progressiv u infjammazzjoni renali, li tirriżulta f'tiswija ħażina u tranżizzjoni AKI-CKD. Elevazzjoni sostnuta ta 'uDKK3 f'6 xhur tista' tindika l-kronifikazzjoni ta 'ħsara tubulari akuta; Markers urinarji użati b'mod komuni (eż., a1MGCR, ACR) jistgħu jkunu inqas adattati biex jiddistingwu pazjenti b'CKD progressiva wara l-COVID-19.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-tonifying il-kliewi

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50% tal-pazjenti ġew rilaxxati qabel u ma kinux disponibbli għal żjarat outpatients f'dik il-ġurnata (eż., minħabba riabilitazzjoni). Il-mudelli bifażiċi uDKK3 u urinarji IL-6 osservati juru f'konformità mal-letteratura preċedenti [3]-li t-tieni mewġa ta' korriment sovraimposta fuq AKI mhux solvuta tista' tirrappreżenta mezz patofiżjoloġiku ta' transizzjoni AKI-CKD. L-etjoloġija tal-mudell bifażiku mhix magħrufa iżda tinvolvi fatturi lil hinn mill-infjammazzjoni sistemika, peress li proteina C-reattiva ta 'sensittività għolja ma wrietx mudell bħal dan. L-attivazzjoni tas-sinjalar Wnt–-catenin tippromwovi l-progressjoni tas-CKD wara AKI sperimentali permezz ta’ attivazzjoni ta’ renin-angiotensin–aldosterone, espressjoni ta’ ċitokini kkaġunati mill-istress (eż. IL-6 u IL-8) f’ċelloli epiteljali tubulari, attivazzjoni mhux ikkontrollata tal-fibroblasti, u depożizzjoni ta’ matriċi extraċellulari [7, 8].

Ġinseng tad-deżert-tonifying kliewi

Għalkemm l-attivazzjoni sostnuta tas-sinjalar Wnt--catenin hija kkunsidrata detrimentali u tippromwovi l-fibrożi tubulointerstizjali, l-attivazzjoni temporanja hija maħsuba li hija ta 'benefiċċju billi ttaffi l-ħsara inizjali u tħaffef l-irkupru sussegwenti wara AKI [9, 10]. Għalhekk, livelli uDKK3 elevati b'mod persistenti jistgħu jindikaw 'stress' tubulari kontinwu li jwassal għal fibrożi progressiva tal-kliewi indipendenti mit-tip ta' CKD. Notevolment, mhux magħruf kemm l-iżbilanċ tas-sistema renin–angiotensin–aldosterone medjat minn COVID-19 jista’ jikkontribwixxi għall-attivazzjoni tiegħu. Huma meħtieġa studji akbar b'perjodi twal ta' segwitu biex jiċċaraw ir-rwol ta' uDKK3 għall-monitoraġġ tat-tranżizzjoni AKI-CKD wara l-COVID-19.

REĠISTRAZZJONI TAL-PROVA

Informazzjoni dwar ir-Reġistrazzjoni tal-Provi Kliniċi: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DEJTA SUPPLIMENTARI

Dejta supplimentari hija disponibbli fuq NDT Online.

RIKONOXXIMENTI

L-awturi jirringrazzjaw lill-persunal tal-infermiera tal-unitajiet tal-kura intensiva medika u kirurġika u d-dipartimenti tal-outpatient għax-xogħol iebes u l-impenn tagħhom għall-benessri tal-pazjent. Mingħajr l-appoġġ tagħhom, dan ix-xogħol ma kienx ikun possibbli.

FIGURA 1: (A) Albumina: proporzjon tal-krejatinina, (B) a1MGCR, (C) DKK3: proporzjon tal-krejatinina, u (D) IL-6 livelli ta' eskrezzjoni fl-awrina stratifikata b'eGFR jonqsu 6 xhur wara d-dħul fl-isptar. Iċ-ċifra turi l-livelli tal-bijomarkaturi f'pazjenti b'COVID-19 fil-Ġranet 0 (jum tad-dħul fl-isptar), 7, 31 u 180 wara d-dħul, stratifikati minn tnaqqis tal-eGFR (linja blu<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

REFERENZI

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 jikkawża disfunzjoni speċifika tat-tubuli prossimali tal-kliewi. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Korriment akut tal-kliewi assoċjat mal-COVID-19: rapport ta’ kunsens tal-25 Grupp ta’ Ħidma tal-Inizjattiva tal-Kwalità tal-Mard Akut (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progressjoni wara AKI: fehim ta 'proċessi ta' tiswija ħażin adattati biex ibassar u jidentifika trattamenti. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) fl-awrina jidentifika pazjenti b'riskju għal żmien qasir ta 'telf ta' eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf-3 urinarju u ħsara fil-kliewi assoċjata mal-kuntrast. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Mard tal-kliewi: Grupp ta' Ħidma CKD li jtejjeb ir-riżultati globali. Linja gwida tal-prattika klinika KDIGO 2012 għall-evalwazzjoni u l-ġestjoni tal-mard kroniku tal-kliewi. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 jippromwovi l-iżvilupp ta 'atrofija renali u fibrożi. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Is-sinjalar tal-beta-catenin speċifiku għall-fibroblast jiddetta l-eżitu tal-AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Macrophage Wnt7b huwa kritiku għat-tiswija u r-riġenerazzjoni tal-kliewi. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. L-ablazzjoni speċifika għat-tubuli ta 'beta-catenin endoġenu taggrava l-ħsara akuta fil-kliewi fil-ġrieden. Kidney Int 2012; 82: 537–547