Strateġiji Ta' Terapija taċ-Ċelloli Stem/proġenitriċi Għal Korriment fil-Kliewi

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

PARTI Ⅳ: Ċellula staminali/proġenitriċi fil-kliewi: karatteristiċi, homing, koordinazzjoni, u manutenzjoni

Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie, u Lili Zhou

AGĦFAS HAWN GĦALL-PARTI Ⅲ

• Prekondizzjonament

Warakliewikorriment, BMSCs, EPCs, HSCs, ukliewiċelloli staminali/proġenitriċi jemigraw fiż-żona danneġġjata, iżda l-mikroambjent lokali jista 'jwassal ukoll għall-apoptosi tagħhom minħabba iskemija, infjammazzjoni, defiċjenza ta' ossiġnu u nutrizzjoni, u r-regolazzjoni 'l fuq ta' stress ossidattiv kif ukoll rifjut immunoloġiku. Studji wrew li l-funzjoni tal-EPCs u l-BMSCs fis-CKD hija indebolita ħafna [200-202]. Bla dubju, l-effikaċja taċ-ċelloli staminali/proġenitriċi tiddependi primarjament fuq il-kapaċità tagħhom li jemigraw f'żoni midruba u l-ħin ta 'sopravivenza tagħhom. Strateġija biex ittejjeb il-homing taċ-ċelloli staminali u s-sopravivenza tidher meħtieġa.

Il-prekondizzjonament taċ-ċelloli staminali huwa mod promettenti għalina. Dawn l-istrateġiji jinkludu inkubazzjoni jew ko-injezzjoni ma 'ċitokini jew komposti kimiċi, stimulazzjoni ta' ipoksja, u modifika ġenetika [203]. Prekondizzjonament iposiku jew ultrasoniku, inkubazzjoni b'TGF- 1 jew IGF-1, u ko-injezzjoni b'eritropojetin jistgħu jżidu l-espressjoni ta' CXCR4 f'BMSCs, u jkomplu jippromwovu BMSC homing għall-kliewipermezz tal-assi CXCR4/SDF-1[128,168, 204-210]. Leflunomide iżid ukoll il-mobilizzazzjoni ta' BMSCs, HSCs, u EPCs fid-demm periferali u jippromwovi l-migrazzjoni tagħhom fid-demm.midrubakliewi[211]. Il-prekondizzjonament iposiku jirregola l-espressjoni ta’ CXCR7 f’BMSCs [212], u mhux biss itejjeb il-kimo-taxis tal-BMSC iżda wkoll itejjeb is-sekrezzjoni ta’ fatturi solubbli terapewtiċi, bħal VEGF, IGF -1, HGF, FGF, u angiopoietin u iżid il-vijabbiltà taċ-ċelluli fiż-żona danneġġjata [128,159,213]. Il-prekondizzjonament b'sevoflurane jista 'wkoll jipproduċi effetti protettivi fuq is-sopravivenza tal-BMSC billi jimminimizza l-apoptożi u jirkupra t-telf tal-potenzjal tal-membrana mitokondrijali [214]. L-eritropojetin mhux biss jista' jtejjeb il-proliferazzjoni u l-funzjoni protettiva tal-kliewi tal-BMSCs [215,216] iżda wkoll jipproteġi l-kliewibilli tissaħħaħ il-mobilizzazzjoni u r-reklutaġġ ta' EPCs [217,218]. It-trattament minn qabel ta 'statina jtejjeb l-istress ossidattiv, jinibixxi r-rispons infjammatorju fil-kliewi midruba, iżid is-sopravivenza ta' BMSCs impjantati [219], u jżid ukoll ir-reklutaġġ tal-EPC, u jnaqqas l-apoptosi [220]. It-trattament minn qabel ta 'BMSCs b'melatonin itejjeb is-sopravivenza tagħhom wara l-migrazzjoni fil-kliewi mweġġa' [221, 222]. L-amministrazzjoni ta' pioglitazone tista' ttejjeb il-funzjoni ta' MSCs u EPCs billi tnaqqas l-istress tar-retikulu endo-plażmiku u l-fużjoni mitokondrijali [223-226]. Pretrattament bl-inibitur ta’ dipeptidyl peptidase-4 sitagliptin, aġent għal terapiji bbażati fuq inkretin għad-dijabete tat-tip 2 [227], jista’ jsaħħaħ il-mobilizzazzjoni tal-EPC billi jżid il-konċentrazzjonijiet ta’ SDF-1 fil-plażma, possibbilment tkun strateġija effettiva għall- trattament tan-nefropatija dijabetika [228].

Il-modifika ġenetika hija wkoll mod utli ta' prekondizzjonament biex ittejjeb id-dħul taċ-ċelluli staminali lejn il-kliewi. Il-BMSCs li jesprimu żżejjed CXCR4-mibnijin minn infezzjoni tal-lentivirus għandhom kapaċità aktar b'saħħitha li jħallu l-kliewi u azzjonijiet parakrini msaħħa biex jipproduċu HGF, BMP-7, u ċ-ċitokin anti-infjammatorju IL-10 [229 ]. Il-BMSCs modifikati bil-Kallikrein permezz ta’ infezzjoni ta’ lentivirus għandhom ukoll effetti anti-ossidattivi, anti-apoptotiċi, anti-infjammatorji u anġjoġeniċi aktar b’saħħithom fuq il-ħsara fil-kliewi [230].MiR-let7c-overexpressing BMSCs jistgħu jwasslu aktar miR-let7c permezz ta’ EVs għal kliewi midruba, tkompli tnaqqas l-espressjoni ta 'ġeni relatati mal-fibrożi u fibrożi renali [231]. Il-BMDCs li jesprimu żżejjed MiR-126-għandhom kapaċità mtejba li jimmobilizzaw f'żoni midruba billi jirregolaw l-assi CXCR4/SDF-1 [232].

cistanche pharma speċjaligħalkliewi

• Applikazzjoni ta 'molekuli bijoattivi mnixxija minn ċelloli staminali/proġenituri

Kif deskritt hawn fuq, ħafna studji jindikaw li l-molekuli bijoattivi mnixxija minn ċelloli staminali/proġenitriċi wkoll għandhom rwol importanti fir-restawr tal-funzjoni renali. L-applikazzjoni tagħhom jista 'jkollha vantaġġi multipli f'applikazzjonijiet kliniċi, inkluża l-prevenzjoni ta' ċelloli staminali/proġenitriċi milli jesploraw direttament il-mikroambjent imweġġa 'u proċess produttiv u ta' ħażna aktar faċli [233]. Il-funzjoni taċ-ċelluli staminali f'CKD hija indebolita, u ċ-ċelloli staminali alloġeniċi jistgħu jiġu rrifjutati, għalhekk l-użu ta 'molekuli bijoattivi mnixxija minn ċelloli staminali huwa strateġija potenzjali biex tingħeleb din il-problema. Teoretikament, terapiji mingħajr ċelluli jistgħu juru sigurtà superjuri meta mqabbla mal-kunsinna diretta ta 'ċelloli staminali. Mezz kondizzjonat derivat minn BMSC jippromwovi r-riġenerazzjoni ta 'tessut tal-kliewi danneġġjat, inaqqas l-infjammazzjoni renali u l-fibrożi, u jerġa' jaħżen l-istruttura mikrovaskulari f'ostruzzjoni ureteral unilaterali (UUO), nefrectomija 5/6, u mudelli ta 'nefropatija dijabetika[48,{{9} }]. L-effett ta 'EVs minn BMSCs fuq l-irkupru tal-kliewi huwa simili għall-amministrazzjoni ma' BMSCs, għalhekk l-applikazzjoni ta 'EVs hija wkoll strateġija potenzjali għalina. Studji juru li EVs derivati ​​minn MSC residenti mill-kliewi alloġeniċi jistgħu jnaqqsu l-apoptosi, itejbu l-proliferazzjoni tubulari u l-formazzjoni tat-tubuli, u jnaqqsu l-infiltrazzjoni taċ-ċelluli infjammatorji fil-mudelli IRI u UUO[170, 237]. Barra minn hekk, kemm EVs derivati ​​minn BMSC awtologi kif ukoll alloġeniċi jistgħu jtejbu l-funzjoni renali f'IRI, nefropatija indotta mid-droga, UUO, u mudelli ta 'nefrectomija subtotal [169,177,178,238-241].

cistanche herbajistgħu jittrattaw mard tal-kliewi itejbufunzjoni renali

• Bijomaterjali

Il-bijomaterjali, li jistgħu jtejbu l-migrazzjoni taċ-ċelloli staminali/proġenitriċi, itejbu l-funzjoni tagħhom, u jipprovdu mikroambjent favorevoli, għandhom jitqiesu wkoll [242]. Kif deskritt hawn fuq, molekuli bijoattivi mnixxija minn ċelloli staminali juru ħafna vantaġġi fir-restawr tal-funzjoni renali, iżda huma instabbli u huma degradati malajr in vivo. Biex tinżamm ċerta konċentrazzjoni tad-demm, huwa meħtieġ protokoll ta' dożi multipli. Il-bijomaterjali bħall-idroġel, li jiżguraw kiri mill-ġdid kontrollat ​​ta' fatturi bijoattivi, jistgħu jsolvu din il-problema [243]. L-EVs jeħtieġu wkoll dożaġġ frekwenti minħabba li jitneħħew malajr mill-ġisem mis-sistema reticuloendoteljali wara injezzjoni fiċ-ċirkolazzjoni [244]. Il-prekondizzjonament bil-bijomaterjali hija strateġija promettenti biex tingħeleb it-tneħħija rapida. Il-kombinazzjoni jew it-tgeżwir tal-EVs f'matriċi bijomaterjali tista' żżomm il-bijodisponibilità tagħhom wara l-amministrazzjoni, li tippermetti rilaxx sostnut u kkontrollat, biex tittejjeb l-effikaċja terapewtika[159]. L-idroġels, speċjalment l-idroġels modifikati, jistgħu jtejbu ż-żamma u l-istabbiltà tal-EVs [245]. Studju juri tip wieħed ta’ nanopartiċelli tal-mesoscale jistgħu jippakkjaw molekuli żgħar u anke bijomolekuli kbar bħad-DNA li ma tiddependix fuq il-merkanzija inkapsulata u juru selettività renali 26-darbiet mingħajr effetti sekondarji bħal reazzjonijiet immuni kif ukoll indeboliment tal-fwied jew tal-kliewi [246]. Il-prekondizzjonament bil-bijomaterjali jista 'wkoll itejjeb is-sopravivenza taċ-ċelluli staminali, it-tilqim u l-homing. Bijomaterjali injettabbli bħall-idroġels jistgħu jżidu ż-żamma taċ-ċelloli staminali wara t-trapjant [242]. Spherojdi MSC maqbuda f'idroġels alġinat modifikat Arg-Gly-Asp juru tnaqqis fl-apoptożi u żieda fis-sopravivenza kif ukoll sekrezzjoni ta 'VEGF wara t-trapjant [247]. Barra minn hekk, id-destin taċ-ċelloli staminali/pro-ġenitur li jersqu lejn żoni midruba jiddependi prinċipalment fuq il-mikroambjent lokali. Il-bijomaterjali jistgħu jipprovdu mikroambjent simili għal niċċa taċ-ċelloli staminali għal ċelloli staminali/proġenitriċi trapjantati in vivo[159]. Il-prekondizzjonament ta 'peptidi favur is-sopravivenza b'rilaxx bil-mod tal-matriċi tal-kollaġen jista' jtejjeb is-sopravivenza tal-BMDCs wara ħsara iskemika [248]. Cryogels alġinat poruż, niċċa sintetika, jistgħu jtejbu l-effetti paracrine ta 'MSCs [249]. Barra minn hekk, l-użu ta 'polyethylene glycol hydrogel makroporuża bijomimetika huwa metodu effettiv biex jippromwovi b'mod sinifikanti l-multiplikazzjoni ta' HSCs qabel it-trapjant in vitro billi jimita l-mikroambjent naturali ta 'HSCs [250].

cistanche plant

• Metodi tal-bijoinġinerija

Il-bijoinġinerija tista' tkun strateġija potenzjali għas-sostituzzjoni ta' kliewi feruti fil-futur. Kitamura et al. sabet li ċ-ċelloli staminali/proġenitriċi tal-kliewi fis-segment S3 huma kapaċi jirrikostitwixxu struttura tridimensjonali bħal nephron in vitro [72]. Barra minn hekk, hemm tliet Protokolli ewlenin biex jinduċu l-formazzjoni ta’ organoids tal-kliewi umani minn ċelloli proġenitriċi tal-kliewi minn ESCs jew ċelloli staminali pluripotenti indotti (iPSCs)[251]. L-ewwel protokoll, imressaq minn Taguchi et al, li kienu ispirati mill-analiżi tal-popolazzjonijiet ta 'ċelluli prekursuri tal-kliewi embrijoniċi, jibni organoids tal-kliewi bbażati fuq ċelluli proġenitriċi tal-kliewi minn ESCs jew iPSCs [252]. Il-protokoll Taguchi jinduċi ESCs jew iPSCs f'ċelluli proġenitriċi tal-kliewi, li mbagħad jiġġenera tubuli tal-kliewi u strutturi simili għal glomerulus, u huma vaskularizzati b'mod effiċjenti wara t-trapjant [253]. It-tieni protokoll, imsejjaħ il-protokoll Takasato, juża induzzjoni bidimensjonali ta 'ċelluli proġenitriċi tal-kliewi, segwit minn kultura tridimensjonali, li jiġġenera organoids tal-kliewi li fihom nephrons, kanali tal-ġbir, u interstizju, kif ukoll ċelluli endoteljali, ibbażati fuq l-adozzjoni. ta' ESCs jew iPSCs. L-organoids tal-kliewi juru kapaċità ta' assorbiment għad-dextran [254-256]. It-tielet protokoll, il-protokoll Morizane, bħall-protokoll Takasato, huwa maqsum f'passi bidimensjonali u tridimensjonali, iżda jeħtieġ inqas ħin, biex jinbnew organoids li jkun fihom strutturi li jixbħu nephron epiteljali [257].Kewi funzjonali derivati ​​mill-ESCs/iPSC. organoids, li jistgħu jiġu derivati ​​miċ-ċelloli tal-pazjenti stess, jippreżentaw potenzjal kbir għal terapiji ta' sostituzzjoni tal-kliewi fil-futur [258]. Madankollu, hemm ħafna sfidi li jeħtieġ li jingħelbu qabel l-applikazzjoni ta 'organoids tal-kliewi fil-bnedmin, inklużi strateġiji biex itejbu l-iskalabbiltà u l-vaskularizzazzjoni ta' organoids. Barra minn hekk, instab li ċ-ċelloli fl-organoids tal-kliewi huma ħafna aktar immaturi minn ċelloli fil-kliewi adulti, u hemm ċelluli mhux immirati mhux tal-kliewi fi ħdan organoids [251].

L-applikazzjoni ta 'scaffold ta' matriċi extraċellulari deċellulizzat (ECM), tipprovdi ambjent 3D li jimita t-tessuti naturali. Il-forom li jinkludu ġellijiet, garżi, sezzjonijiet, blokki, u kisi, se jkollhom ukoll rwol sinifikanti fil-mediċina riġenerattiva u l-bijoinġinerija fil-futur [242].Scaffolds ECM mill-kliewi, li fihom m'hemm l-ebda ċelluli jew immunoġeniċi importanti assoċjati maċ-ċelluli. markaturi, iżda biss arkitettura tal-kliewi nattiva u proteina tal-matriċi extraċellulari, joħolqu niċċa simili għat-tessuti renali naturali, jiffaċilitaw ir-reklutaġġ ta 'ċelloli staminali / proġenitriċi, itejbu n-neovaskularizzazzjoni, u jippromwovu r-restawr tal-funzjoni tal-kliewi [259,260].dECM scaffolds mill-ħnieżer, il-preservazzjoni tal-arkitettura tal-kliewi nattiva, il-komponenti extraċellulari, u netwerk ta 'vaskulatura intatt, forsi pjattaforma promettenti għall-bijoinġinerija tal-kliewi minħabba d-defiċjenza tal-kliewi biex tissostitwixxi t-trattament [261]. Scaffolds tal-ECM ittrattati bl-SDS mill-ħnieżer ma juru l-ebda ċitotossiċità għal ċelluli tal-kliewi umani primarji u immunoreattività depressa bit-tneħħija bir-reqqa tal-materjal ċellulari tal-ħnieżer [262]. Studju juri li wara l-impjantazzjoni ta 'l-armar dECM tal-ħnieżer fil-kliewi tal-majjal, l-armar huwa faċilment riperfuż, jista' jsostni l-pressjoni tad-demm, u huwa tollerat matul il-perjodu ta 'studju mingħajr estravasazzjoni tad-demm. Madankollu, ċelluli infjammatorji u trombożi kompluta jistgħu jiġu osservati wkoll [263]. Fi studju, ir-riċerkaturi jħawlu ESCs tal-ġrieden f'scaffolds dECM tal-kliewi tal-firien biex jinduċu riċellarizzazzjoni u kostruzzjoni ta' organoid in vitro u mbagħad jippjanawha f'far uninephrec-tomized. . Ir-riżultat juri li dawn l-iscaffolds riċellulari huma faċilment riperfużi, jistgħu jittolleraw il-pressjoni tad-demm, u jipproduċu awrina mingħajr tnixxija tad-demm għal madwar ġimagħtejn [264]. Għalkemm ir-riġenerazzjoni ta 'organi sħaħ funzjonali ma tlestietx u għad hemm ħafna ostakli li jridu jingħelbu, il-kombinazzjoni ta' ċelloli staminali/proġenitriċi u scaffolds ECM nisperaw li xi darba tegħleb dawn l-isfidi u tieħu avvanz fil-mediċina riġenerattiva [265].

x'inhu cistanche