X'inhuma l-inibituri effettivi għat-trattament tal-kanċer u l-fibrożi?---Parti 1

Kuntatt: emily.li@wecistanche.com

Inibituri ta' Molekuli Żgħar Ta' Transizzjoni Epiteljali-mesenkimali Għat-Trattament tal-Kanċer u l-Fibrożi

Ya‐Long Feng¹| Dan‐Qian Chen¹| Nosratola D. Vaziri²| Yan Guo^1,3 |Ying‐Yong Zhao¹

Astratt

Tessutfibrożi ukanċerit-tnejn iwasslu għal morbożità u mortalità għolja madwar id-dinja; għalhekk, strateġiji terapewtiċi effettivi huma meħtieġa b'mod urġenti. Minħabba li r-reżistenza għall-mediċina ġiet irrappurtata b'mod wiesa 'fit-tessut fibrotiku ukanċer, l-iżvilupp ta 'strateġija biex jiskopru miri ġodda għal intervent immirat tad-droga huwa meħtieġ għat-trattament effettiv ta'fibrożiukanċer. Għalkemm ħafna fatturi jwasslu għalfibrożiukanċer, analiżi patofiżjoloġika wriet li t-tessutfibrożiu l-kanċer jaqsmu proċess komuni taepiteljali-mesenkimalitransizzjoni (EMT). L-EMT hija assoċjata ma’ ħafna medjaturi, inklużi fatturi ta’ traskrizzjoni (Bebbux, proteina li torbot il-kaxxa E-finger taż-żingu u transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni 3), mogħdijiet ta’ sinjalazzjoni (fattur ta’ tkabbir li jittrasforma- 1, proteina RAC-serina/treonina). kinase, Wnt, fattur nukleari-kappa B, riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome, Notch, u RAS), proteini li jorbtu RNA (ESRP1 u ESRP2) u mikroRNAs. Għalhekk, mediċini li jimmiraw għall-EMT jistgħu jkunu terapija promettenti kontra t-tnejnfibrożiu tumuri. Numru kbir ta’ komposti li huma sintetizzati jew derivati ​​minn prodotti naturali u d-derivattivi tagħhom jrażżnu l-EMT billi jimmiraw lil dawn il-medjaturi f’fibrożiu l-kanċer. Billi jimmiraw l-EMT, dawn il-komposti wrew effetti kontra l-kanċer f'diversi tipi ta 'kanċer, u xi wħud minnhom wrew ukoll effetti antifibrotiċi. Għalhekkmediċini li jimmiraw għall-EMT mhux biss għandhom kemm antifibrotiċi kif ukollkontra l-kanċereffetti iżda wkoll jeżerċitaw effetti terapewtiċi effettivi fuq multiorganfibrożi u kanċer, li jipprovdi terapija effettiva kontrafibrożiukanċer. Meħuda flimkien, ir-riżultati enfasizzati f'din ir-reviżjoni jipprovdu kunċetti ġodda għall-iskoperta ta 'mediċini antifibrotiċi u antitumorali ġodda.

KELMI EWLENIN:kanċer, epiteljali-mesenkimalitranżizzjoni,fibrożi, prodott naturali, molekula żgħira, fattur ta 'traskrizzjoni, tumur

cistanche jista' jikkura l-fibrożi u l-kanċer

1|INTRODUZZJONI

Tessutfibrożiukanċerhuma żewġ kawżi ewlenin ta’ morbożità u mortalità umana għolja madwar id-dinja. Għalkemm hemm terapiji multipli għall-kanċer, inklużi kimoterapija, kirurġija onkoloġika u terapija bir-radjazzjoni, hija meħtieġa strateġija terapewtika effettiva.1 Fost dawn l-istrateġiji terapewtiċi, il-kimoterapija hija l-għodda ewlenija biex tfejjaq diversi kanċers. Ir-reżistenza terapewtika ta’ mediċini kontra l-kanċer, bħal 5‐fluorouracil, gemcitabine, gefitinib, u trastuzumab, ġiet osservata b’mod wiesa’ fil-klinika.2 Madankollu, minħabba n-nuqqas ta’ mediċini terapewtiċi effettivi, it-tessutifibrożigħadha thedded is-saħħa tal-bniedem. Għalkemm xi mediċini juru effetti antifibrotiċi, inklużi inibituri tal-enzimi li jikkonvertu angiotensin, inibituri tal-aldosterone, statins, imblokkaturi tar-riċetturi tat-tip 1 tal-angiotensin II, riċetturi tal-endothelin, ‐blockers, acetylsalicylic acid, u inibituri tal-matrix metalloproteinase (MMP), l-ebda wieħed minnhom ma huwa ddisinjat speċifikament biex mirafibrożi, u l-effetti sekondarji relatati jillimitaw l-użu kliniku tagħhom għat-trattamentfibrożi.3-6Għalhekk, it-trattamenti antifibrotiċi u kontra l-kanċer huma estremament urġenti, u mediċini terapewtiċi ġodda għandhom jitfasslu bbażati fuq miri speċifiċi li jikkontribwixxu għall-progressjoni tal-fibrożi u t-tumuri.

Epiteljali-mesenkimalitransizzjoni (EMT) hija proċess ta 'divrenzjar terminali riversibbli li fih iċ-ċelluli epiteljali jitfgħu l-proprjetajiet tagħhom u jakkwistaw fenotip aktar mesenkimali.7 L-EMT huwa proċess fundamentali involut b'mod wiesa' fl-iżvilupp u l-progressjoni ta 'diversi mard, u prinċipalment hemm tliet tipi ta' EMT8 (Figura 1). L-EMT tat-Tip I hija involuta fl-iżvilupp embrijoniku u l-formazzjoni tal-organi. Tip II EMT huwa kritiku għall-fejqan tal-feriti ufibrożi. L-EMT tat-Tip III tikkontribwixxi għall-progressjoni u l-metastasi tat-tumuri.9 Studji estensivi wrew li l-EMT ikkontribwixxa profondament għall-produzzjoni ta 'myofibroblasts, li huma ċ-ċelloli ewlenin li jipproduċu ammonti massivi ta' kollaġen li jwassal għad-depożizzjoni ta 'kollaġen fl-iżvilupp ta'fibrożi.10 Barra minn hekk, l-EMT tagħti motilità miżjuda u invażività fiċ-ċelloli tat-tumur derivati ​​mill-epitelju u tippromwovi metastasi tat-tumur. Għalhekk,fibrożiu t-tumuri jaqsmu l-proċess komuni tal-EMT, u mediċini li jimmiraw speċifikament għall-EMT jistgħu juru kemm effetti antifibrożi kif ukoll antitumorali, li jipprovdu strateġija effettivakontra fibrożi u tumuri.

Molekuli żgħar għandhom storja twila li jaġixxu bħala mediċini għat-trattament ta 'pressjoni għolja, infezzjonijiet, insuffiċjenza tal-qalb, dijabete, ażżma, rinite, u tumuri u jinkludu madwar 75 fil-mija tal-mediċini kontra l-kanċer approvati mill-FDA mill-1981 sal-2014.11 Riċentement, ħafna żgħar molekuli jimmiraw l-EMT u juru effetti terapewtiċi tajbin fuq it-tessut progressiv li jtardjafibrożiu l-kanċer f'kundizzjonijiet sperimentali.12-14 Barra minn hekk, ta 'min jinnota li ħafna molekuli żgħar, bħal tivantinib, trametinib, sunitinib, nintedanib, u binimetinib, jinsabu fi provi kliniċi għaddejjin għat-trattament ta' tumuri.2 Dawn il-każijiet juru prospetti promettenti għat-trattament tal-fibrożi u l-kanċer, li jħeġġeġ lir-riċerkaturi jsibu mediċini effettivi ta 'molekula żgħira għat-trattamentfibrożiukanċer.

F'din ir-reviżjoni, niddeskrivu xi fatturi importanti ta' traskrizzjoni, mogħdijiet ta' sinjalazzjoni, proteini li jorbtu RNA u microRNAs (miRNAs), u diversi regolaturi ġodda li jikkontribwixxu għall-EMT u jippreżentaw aktar xi molekuli żgħar li juru effetti terapewtiċi kontra l-EMT. L-immirar ta' dawn il-medjaturi b'dawn il-komposti jista' jkun strateġija terapewtika promettenti għall-kurafibrożiukanċer.

2|MOLEKULI ŻGĦAR KONTRA L-EMT

Diversi reviżjonijiet eċċellenti ddiskutew il-mekkaniżmi ta 'EMT tajjeb.15 Fil-qosor, analiżi istoloġiċi u patoloġiċi juru li ċ-ċelloli epiteljali huma preżenti f'saffi ta' ċellula waħda jew saffi multipli u juru polarità apikali-bażali. Iċ-ċelluli epiteljali mhux biss jinteraġixxu mal-membrana tal-kantina b'integrini iżda wkoll jikkomunikaw ma 'xulxin permezz ta' junctions interċellulari speċjalizzati, inklużi desmosomi, junctions stretti subapical, junctions adherens, u junctions gap imxerrda. Dawn l-interazzjonijiet jgħinu biex iżommu l-integrità u l-funzjoni tal-epitelju. Madankollu, xi stimoli jmexxu l-EMT f'kundizzjonijiet patoloġiċi. Matul il-proċess ta 'EMT, il-junctions taċ-ċelluli epiteljali huma maħlula, u ċ-ċelloli epiteljali jitilfu l-polarità apikali-bażali tagħhom u jiksbu polarità ta' quddiem u ta 'wara. Barra minn hekk, l-arkitettura ċitoskeletali hija riorganizzata, u l-espressjoni ta 'E-cadherin hija sostitwita b'espressjoni ta' N-cadherin, li ttejjeb il-motilità taċ-ċelluli u l-invażività. Filfibrożi, ċelluli mesenchymal-like jittrasformaw f'myofibroblasts, li jistgħu jiġu attivati ​​biex jipproduċu kollaġen eċċessiv, u f'tumuri, dawn iċ-ċelluli mesenchymal-like jemigraw flimkien mas-sistema ċirkolatorja għal post sekondarju fejn jiffurmaw tumur sekondarju permezz ta 'transizzjoni mesenchymal-epitelial (MET). ).16Ta’ min jinnota li t-tessutfibrożiu t-tumuri jaqsmu l-proċess komuni ta 'EMT, li jissuġġerixxi li l-mira ta' EMT tista 'tkun strateġija effettiva biex tikkura t-tnejnfibrożiu tumuri (Figura 1). L-EMT hija regolata minn diversi medjaturi bħal fatturi ta 'traskrizzjoni, mogħdijiet ta' sinjalazzjoni, proteini li jorbtu l-RNA, u miRNAs. Barra minn hekk, hemm ħafna molekuli żgħar li juru effetti terapewtiċi effettivi fuq it-tessutfibrożiu tumuri billi jrażżnu l-EMT billi jimmiraw lil dawn il-medjaturi.

2.1|Inibizzjoni ta' fatturi ta' traskrizzjoni minn molekuli żgħar

Fatturi ta 'traskrizzjoni bħal Bebbux, Twist, zinc-finger E-box-binding homeobox (ZEB), u transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni 3 (STAT3) huma attivati ​​kmieni u għandhom rwoli ċentrali fl-EMT. Huma mhux biss jrażżnu l-fenotip epiteljali iżda wkoll jattivaw il-fenotip mesenchymal individwalment jew billi jikkoperaw ma 'fatturi ta' traskrizzjoni oħra. Għalhekk, l-inibizzjoni tal-attivazzjoni tal-fatturi ta 'traskrizzjoni tista' tkun mod effettiv biex timblokka l-EMT biex tikkurafibrożiu tumuri. Tabilħaqq, ħafna komposti jintervjenu b'mod sinifikantifibrożiu tumuri billi jrażżnu l-attivazzjoni ta 'fatturi ta' traskrizzjoni.

2.1.1|Fatturi tat-traskrizzjoni tal-bebbux

Il-Bebbux huwa repressur tat-traskrizzjoni tas-swaba taż-żingu li jikkonsisti fi tliet iżoformi, Bebbux1, Bebbux2, u Bebbux3. Fosthom, Snail1 u Snail2 huma attivati ​​fl-EMT matul l-iżvilupp, fibrożi, ukanċer. Ir-regolamentazzjoni 'l fuq tal-Bebbux1 tinsab f'ħafna tipi differenti ta'kanċerbħal gastriċi, tal-kolorektum, u tal-prostatakanċer.17-19 Barra minn hekk, l-espressjoni żejda ta’ Snail1 tejbet il-motilità u l-invażjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tal-prostata, u s-sajlenser tal-Bebbuxu b’mod ċar irażżan l-adeżjoni, il-migrazzjoni, u l-invażjoni taċ-ċelloli Hep‐2.19 Studju ulterjuri wera li t-twaqqigħ ta’ Il-Bebbux imblukkat l-EMT, li kien akkumpanjat mir-regolazzjoni 'l isfel tal-espressjoni ta' MMP-2, MMP-9, vimentin, N-cadherin, u fibronectin.19 Barra minn hekk, l-espressjoni tal-Bebbux intweriet fi stadji differenti tal-kliewi.fibrożi, u r-riattivazzjoni tal-fibrożi renali indotta mill-Bebbuxu20 (Figura 2). Barra minn hekk, il-fattur 1 li jinduċi l-ipoksja (HIF-1) medja l-EMT billi rregola l-Bebbux u l-mogħdija tas-sinjalar ta’ ‐catenin fil-fibrożi pulmonari bikrija indotta minn paraquat.21 Abbażi ta’ dawn is-sejbiet, ġie ssuġġerit li l-Bebbux kellu rwol ewlieni fl-EMT matulfibrożi u kanċer, u l-inibizzjoni mmirata tal-espressjoni tal-Bebbux tista 'tkun terapija effettiva biex tikkurafibrożiu tumuri.

Metformin huwa mediċina tal-ewwel linja għat-trattament tad-dijabete mellitus tat-tip II li wriet effett terapewtiku fuq ħafnakanċers. Studju ulterjuri wera li metformin żied l-espressjoni ta 'E-cadherin, miR-200a, miR-200c, u miR-429 u naqqas l-espressjoni ta' miR-34a, vimentin, Snail1, u ZEB1 fit-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir (TGF-)-indotta EMT fil-kolorektumkanċerlinji taċ-ċelluli SW480 u HCT‐116 (Tabella 1).57 Barra minn hekk, xi komposti derivati ​​minn prodotti naturali wrew ukoll intervent sinifikanti f’fibrożiu tumuri billi jimmira l-Bebbux (Tabella 1). Toosendanin, triterpenoid iżolat minn Melia toosendan Sieb. et Zucc (Meliaceae), jintuża biex jipprevjeni u jikkontrolla pesti agrikoli.97 Riċentement, ġie rrappurtat li toosendanin inibixxi b'mod sinifikanti l-EMT indott minn TNF‐ 1 fil-pulmun.kanċerċelluli permezz tal-passaġġ extraċellulari regolat bis-sinjal (ERK)/Bebbux u EMT mrażżna u t-tkabbir tat-tumur fil-kanċer tal-frixa billi ddiżattiva l-mogħdija RAC-serine/threonine-protein kinase (Akt)/mira mekkanistika tar-rapamicin (mTOR) (Figura 2) , Li jissuġġerixxi li toosendanin huwa aġent farmakoloġiku promettenti għat-trattament tal-kanċer.22,23 Studju reċenti wera li s-sensittività mtejba ta 'referenza ta' oxaliplatin billi jinibixxi l-EMT permezz tal-mogħdija tal-Bebbux.19 Barra minn hekk, il-peniċillina hija kompost diterpenojdi maġġuri estratt minn Rabdosia rubescens. (Hemsl.) Hara wera effett terapewtiku fuq l-EMT indotta minn TNF u l-metastasi tal-kanċer tal-kolorektum billi timmira l-mogħdija Akt/glycogen synthase kinase-3 (GSK3)/Bebbux31 (Figura 2). Barra minn hekk, l-aċidu ferulic huwa komponent bijoattiv derivat minn Ligusticum chuanxiong Hort li soppressa l-EMT indotta minn TGF-1 billi jinibixxi l-mogħdija ta’ sinjalazzjoni Smad/integrin-linked kinase/Bebbux f’linja taċ-ċelluli epiteljali tubulari prossimali renali (NRK-52E), li tissuġġerixxi li ferulic. aċidu jista 'jkun qawwifibrożiantagonist.

2.1.2|Fatturi ta' traskrizzjoni ZEB

Iż-żewġ membri tal-familja ZEB, ZEB1 u ZEB2, huma inibituri tat-traskrizzjoni li huma involuti fil-proliferazzjoni taċ-ċelluli, il-migrazzjoni, l-invażjoni u l-apoptożi. Studji estensivi kkonfermaw li ZEB1 huwa regolat 'il fuq fl-EMT u għandu rwol ewlieni fl-iżvilupp ta' tumuri u fibrożi.99,100 Ġie rrappurtat li l-assi Np63‐miR‐205 żied l-espressjoni tal-ġeni tal-markatur epiteljali u naqas l-espressjoni tal-ġeni tal-markatur mesenkimali fl-iskwamu orali. karċinoma taċ-ċelluli billi tirregola 'l isfel ZEB1 u ZEB2.101 Barra minn hekk, l-espressjoni eteroġenja ta' ZEB1 indotta minn EMT kellha rwol importanti fil-metastasi permezz tar-regolamentazzjoni ta 'miR-200c.102 Barra minn hekk, miR-302a-3pexerted għandu rwol protettiv permezz ta' inibizzjoni ta' ZEB1 u EMT fid-dijabetemard tal-kliewi.103 Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li diversi medjaturi jikkontribwixxu għall-EMT permezz tal-mogħdija tas-sinjalar ZEB, li jissuġġerixxu li ZEB huwa mira promettenti għat-trattament ta 'fibrożiu tumuri.

Decitabine huwa mediċina użata biex tikkura sindromi majelodisplastiċi li inibixxew l-EMT billi tirregola l-mogħdija tas-sinjalar miR-200/ZEB f’ċelloli PC9 tal-kanċer tal-pulmun mhux ta’ ċelluli żgħar.58 Barra minn hekk, prova klinika ta’ fażi Ib/II wriet li decitabine b’doża baxxa. tejbet l-effikaċja tal-immunoterapija f'pazjenti b'kanċer tal-passaġġ alimentari reċidiv/refrattarju reżistenti għall-mediċini, u għamilha terapija attraenti għall-kanċer.

Silibinin, komponent bijoattiv minn Silybum marianum (L.) Gaertn., wera proprjetajiet kontra l-kanċer f'diversi tipi ta 'kanċer, bħal kanċer tal-bużżieqa u tal-pulmun (Tabella 1). Studji riċenti wrew li silibinin reġġa' lura l-EMT billi jinibixxi l-espressjoni ta' ZEB1, vimentin, u MMP-2 kif ukoll it-transattivazzjoni ta' ‐catenin fil-metastasi tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina. ) jew id-decitabine soppressa l-EMT f’kanċer tal-pulmun mhux ta’ ċelluli żgħar.105 Dawn l-istudji jissuġġerixxu li s-silibinin huwa mediċina kandidat importanti kontra l-kanċer. Honokiol ġie estratt mill-koni taż-żerriegħa ta 'Magnolia grandiflora L. u wera effett terapewtiku fuq diversi kanċers. Honokiol inibixxi b'mod effettiv l-EMT fil-kanċer tas-sider permezz tal-assi STAT3/ZEB1/E-cadherin (Figura 2) u reġġa' lura l-EMT f'karċinoma taċ-ċelluli renali permezz ta' miR-141/ZEB2 (Tabella 1).

2.1.3|STAT3STAT3

membru tal-familja tal-proteini STAT jista 'jiġi fosforilat bħala fattur ta' traskrizzjoni u għandu rwol ewlieni f'diversi proċessi ċellulari, inkluż it-tkabbir taċ-ċelluli, l-apoptożi u d-divrenzjar. L-ipoksja hija medjatur ewlieni li jinduċi EMT waqt il-bidu tat-tumur u l-metastasi, u STAT3 jippromwovi l-espressjoni HIF-1 biex jinduċi EMT billi jorbot mal-promotur ta 'HIF-1. Barra minn hekk, STAT3 ġie identifikat bħala regolatur pożittiv li aggrava l-EMT indott minn TGF‐ 1.106 B’mod partikolari, il-mogħdija tas-sinjalar JAK2/STAT3 kellha effett sinifikanti fuq l-EMT f’diversi kanċers.107,108 Barra minn hekk, STAT3 ikkoopera ma’ fatturi oħra ta’ traskrizzjoni jippromwovu EMT, bħal Twist u ZEB1.109 Per eżempju, l-espressjoni ta 'p‐STAT3 (Tyr‐705) u ZEB1 kienet assoċjata b'mod pożittiv ma' metastasi, u tejbu b'mod kooperattiv l-EMT fil-karċinoma tal-kolorektum. 1-indotta EMT matul il-kliewifibrożi, li jimplika li STAT3 huwa mira innovattiva għall-prevenzjoni tal-fibrożi.111 Barra minn hekk, hemm ħafna medjaturi li jinduċu EMT permezz tal-attivazzjoni ta 'STAT3, bħal Pin1, HOXB8, miR-30d, u IL-6.

Sepantronium bromide huwa inibitur ta' survivin li juri proprjetajiet kontra l-kanċer f'diversi tipi ta' kanċer. Studju reċenti wera li sepantronium bromide naqqas l-invażjoni tal-glioblastoma indotta mir-radjazzjoni u reġġa' lura l-EMT billi jimmira STAT3.

Tanshinone IIA huwa komponent bijoattiv ewlieni mill-ħwawar medika famuża Salvia miltiorrhiza li ġie rrappurtat li jnaqqas il-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer tal-bużżieqa (Tabella 1). Studju ulterjuri żvela li tanshinoneIIA irażżan l-EMT fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina permezz tal-modulazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar STAT3‐CCL2.32 Barra minn hekk, tanshinone IIA imblokka l-EMT billi rregola l-mogħdija TGF‐/Smad fil-peritonew.fibrożi.116 Minn din id-dejta, ġie ssuġġerit li komposti li jimmiraw għall-EMT jista 'jkollhom kemm proprjetajiet antifibrotiċi kif ukoll kontra l-kanċer. Barra minn hekk, polyphyllin I, saponin sterojdi derivat minn Paris polyphylla, wera proprjetajiet anti-infjammatorji u kontra l-kanċer. Ġie ssuġġerit li polyphyllin I, li biddel l-EMT billi jimmodula l-mogħdija IL-6/STAT3, serviet bħala soluzzjoni ġdida biex tirbaħ ir-reżistenza EGFR-TKI f'kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar 82 (Figura 2). Għalhekk, it-trattament kombinat bil-polyphyllin I u l-erlotinib huwa terapija promettenti għal pazjenti bil-kanċer tal-pulmun biex issaħħaħ l-effikaċja tad-droga u tnaqqas ir-reżistenza għall-mediċina. proprjetajiet infjammatorji, u kontra l-kanċer. Quercetin reġġa' lura l-EMT indotta minn IL-6 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-frixa permezz ta' STAT3.44 B'mod kollettiv, id-dejta tindika li l-użu ta' komposti li jimmiraw STAT3 jista' jkun approċċ effettiv għall-fejqan.fibrożi u kanċer.

2.2|Immirar mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni kontra EMT minn molekuli żgħar

Ħafna mogħdijiet ta’ sinjalar, bħal TGF-1, fattur nukleari-κB (NF-κB), Wnt, Akt, riċettur attivat mill-proliferaturi tal-peroxisome (PPAR), u mogħdijiet Notch, u s-sistema renin-angiotensin (RAS) jikkontribwixxu għall- EMT. L-immirar ta' dawn il-mogħdijiet ta' sinjalar jista' jkun effettiv għat-trattament ta'fibrożiu tumuri, u ħafna molekuli żgħar li jimmiraw dawn il-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni reverse EMT infibrożiu tumuri.

2.2.1|mogħdija tas-sinjalar TGF‐ 1

TGF-1 għandu rwol kruċjali f'diversi funzjonijiet ċellulari, inkluż it-tkabbir taċ-ċelluli, il-proliferazzjoni, id-divrenzjar u l-apoptożi, u huwa meqjus bħala medjatur ewlieni fl-EMT matul il-proċessi tal-formazzjoni tat-tumur ufibrożi.117 Ħafna komponenti jikkontribwixxu għall-EMT permezz tal-mogħdija tas-sinjalar TGF‐ 1, li tindika li l-inibizzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar theTGF‐ 1 tista’ tkun effettiva fit-trattament tal-kanċer ufibrożi. Diversi reviżjonijiet eċċellenti ddiskutew ir-rwol tal-mogħdija tas-sinjalar TGF‐1 fit-tumuri ufibrożisew.117,118 Hawnhekk, aħna nippreżentaw diversi molekuli żgħar importanti li jrażżnu l-EMT fit-tumuri u l-fibrożi billi jimmiraw il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni TGF‐ 1 (Tabella 1).

Galunisertib, magħruf ukoll bħala LY2109761, huwa inibitur ta' kinażi tar-riċettur TGF li speċifikament irregola l-fosforilazzjoni ta' Smad2 u l-espressjoni ta' E-cadherin regolata 'l fuq f'linji ta' ċelluli tal-karċinoma epatoċellulari umani kkultivati, li jimplika li jista' jrażżan l-EMT. provi f’pazjenti b’glioblastoma, kanċer tal-frixa, u karċinoma epatoċellulari.62 Nobiletin huwa kompost flavonojdi iżolat minn Citrus depressa li irażżan l-EMT billi antagonizza l-mogħdija ta’ sinjalazzjoni TGF‐ 1/Smad fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar tal-bniedem.42 Barra minn hekk , oridonin huwa diterpenoid minn Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara inibixxa l-EMT permezz tal-imblukkar ta' TGF‐ 1/Smad2/3 fl-osteosarkoma.35 Barra minn hekk, GW788388 huwa inibitur ġdid tar-riċettur tat-tip I ta' TGF li inibixxa l-EMT indott u TGF‐ ‐ fibrogenesis fil-ġrieden db/db li wrew nefropatija dijabetika sinifikanti. h glukożju billi jinibixxi l-passaġġ ta’ sinjalazzjoni TGF‐ 1/Smad fiċ-ċelloli NRK‐52E, li jindika li oxymatrine jista’ jkun aġent terapewtiku għal nefropatija dijabetika.64 Isoviolanthin, flavonoid iżolat minn Dendrobium officinale Kimura et Migo, soppressa TGF‐MT indott permezz ta’ TGF‐1 jinibixxi l-mogħdijiet ta’ sinjalazzjoni TGF‐ 1/Smad u phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR fiċ-ċelloli tal-karċinoma epatoċellulari.46 Barra minn hekk, il-vitamina D, inibitur magħruf tal-EMT, inibixxa l-EMT billi rregola b’mod negattiv it-TGF-1 passaġġ ta 'sinjalazzjoni fiċ-ċelloli epiteljali tal-bronki tal-bniedem, u MART-10 (analogu tal-vitamina D) imrażżna metastasi permezz ta' downregulating EMT fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-frixa.

2.2.2|mogħdija tas-sinjalar NF-κB

Il-mogħdija tas-sinjalar NF-κB hija involuta b'mod wiesa 'f'attivitajiet ċellulari multipli, bħall-proliferazzjoni taċ-ċelluli, l-apoptożi, l-invażjoni u l-infjammazzjoni. NF-κB għandu rwol vitali fl-infjammazzjoni tat-tessutfibrożi, u l-inibizzjoni ta 'NF-κBattività naqqas l-infjammazzjoni u ssaħħaħ l-irkupru minn fibrożi tal-fwied indotta minn CCl4.121 Barra minn hekk, NF-κB ikkontribwixxa għal infjammazzjoni, apoptożi, tkabbir, migrazzjoni u invażjoni ta' ċelluli tal-kanċer.122,123 Riċentement, instab li l-medjatur ta ' Traskrizzjoni ta' RNA polymerase II, subunit 28 (MED28) EMT modulata permezz ta' ċelluli tal-kanċer tas-sider inumani NF-κB, li tissuġġerixxi li l-passaġġ ta' sinjalazzjoni NF-κB għandu wkoll rwol ewlieni fil-proċess ta' EMT.124 Għalhekk, jimmira s-sinjalar NF-κB mogħdija tista 'tkun għażla tajba biex tikkura fibrożi u tumuri.

Osthole, komponent dominanti f'Cnidium monnieri (L.) Cuss. esebit diversi attivitajiet bijoloġiċi inklużi effetti newroprotettivi, osteoġeniċi, protettivi kardjovaskulari, immunomodulatorji, epatoprotettivi u antimikrobiċi. Osthole instab li jimblokka l-EMT, l-adeżjoni, il-migrazzjoni u l-invażjoni indotti minn TGF-1 bl-inattivazzjoni tal-mogħdijiet NF-κB/Bebbux fiċ-ċelloli A549 (Tabella 1).92 Barra minn hekk, l-ostiole attenwat ukoll il-fattur tat-tkabbir qisu l-insulina. 1-indotta EMT mill-mogħdija PI3K/Akt u inibita EMT indotta mill-fattur tat-tkabbir tal-epatoċiti permezz tal-mogħdija c-Met/Akt/mTOR fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-moħħ tal-bniedem. ċelluli miċ-ċirkwit NF-κB/miR-488.90 Barra minn hekk, pterostilbene irregola b'mod negattiv l-EMT u inibixxa metastasi tal-kanċer tas-sider triple-negattiva permezz ta 'induzzjoni tal-espressjoni ta' miR-205.

L-isklerozja tal-Polyporus umbellatus (Pers.) Fries tintuża ħafna biex tippromwovi l-awrina u tevita l-umdità.127 L-istudji preċedenti tagħna wrew b’mod sistematiku li ergosta‐4,6,8(14),22‐terrain‐3‐one (ergone) iżolat minn Polyporus umbellatus (Pers.) Fries wera effetti sinifikanti kontra t-tumur, dijuretiċi, u renoprotective.128-135 L-istudju reċenti tagħna wera li ergone inibixxa s-sinjalar NF-κB u l-espressjoni ‐SMA f'5/6 firien nefrectomizzati u unilaterali ta' ostruzzjoni tal-ureterali (Figura 2 u Tabella 1).

2.2.3|Mogħdija tas-sinjalar Wnt

Il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni Wnt hija kaskata ta' sinjalazzjoni evoluzzjonarjament konservata li għandha rwol kritiku fir-regolazzjoni tal-iżvilupp tal-organi u l-omeostasi tat-tessuti. Ir-riċettur 5 (LGR5) akkoppjat bil-proteina G li fih ripetuti b'ħafna lewċini huwa markatur funzjonali ġdid fiċ-ċelloli staminali tal-glijoma li jippromwovi l-EMT billi jattiva l-passaġġ ta' sinjalazzjoni Wnt/ ‐catenin. ‐propjetajiet simili u EMT indotti minn cisplatin mill-mogħdija ta’ sinjalazzjoni Wnt/ ‐catenin fil-karċinoma taċ-ċelluli squamous tal-ilsien.139 Barra minn hekk, iċ-ċelluli stromali mesenkimali tal-mudullun irażżnu l-EMT billi jinibixxu l-mogħdija ta’ sinjalazzjoni Wnt/ ‐catenin fil-pulmun indotta mis-silika.fibrożi.140 L-istudju preċedenti tagħna wera l-attivazzjoni tal-mogħdija ta’ sinjalazzjoni kanonika Wnt/ ‐catenin akkumpanjata mir-regolazzjoni 'l fuq tal-espressjoni ta' proteina proinfjammatorja u pro-ossidativa fil-mogħdija ta' sinjalazzjoni NF-κB u r-regolazzjoni 'l isfel tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni anti-infjammatorja Nrf2 f'pazjenti b'mod kroniku. mard tal-kliewi meta mqabbel mal-mogħdija tas-sinjalar Nrf2 f'kontrolli b'saħħithom.

Ħafna komposti jinibixxu l-mogħdija tas-sinjalar Wnt, u dawn il-komposti jistgħu jrażżnu l-EMTkanċerufibrożi(Tabella 1).142 FH535, inibitur ‐catenin/Tcf, mhux biss żied is-sensittività tar-radju iżda wkoll irażżan EMTin-linja taċ-ċelluli tal-kanċer esophageal KYSE‐150R reżistenti għar-radju, li indikat li l-inibituri tal-mogħdija tas-sinjalar Wnt jistgħu jkunu aġenti kontra l-kanċer effettivi b’ il-potenzjal li jkunu mediċini kontra l-kanċer.65 Barra minn hekk, ġie rrappurtat li FH535 itaffu diversi tipi ta’ kanċer, inkluż kanċer tal-kolorektum, kanċer gastriku, u karċinoma epatoċellulari.143-145 Isoquercitrin, flavonoid bijoattiv minn Bidens bipinnata L., inibit il-passaġġ ta’ sinjalazzjoni theWnt/ ‐catenin u l-EMT indott mill-fattur tat-tkabbir tal-hepatocyte/scatter factor fiċ-ċelluli NBT-II.146 Barra minn hekk, salinomycin qabel kien użat bħala antibijotiku u wera wkoll attività sinifikanti kontra l-kanċer billi jrażżan EMT.95,147,148 EMT inibit minn Salinomiċina minn li jrażżnu l-mogħdija tas-sinjalar Wnt/-catenin fiċ-ċelloli epiteljali tal-kanċer tal-ovarji, li jindika li molekuli żgħar li jimmiraw il-mogħdija tas-sinjalar Wnt/-catenin jista’ jkollhom proprjetajiet tal-kanċer billi tirreversja l-EMT.95 Poria cocos (Polyporaceae) huwa fungus magħruf li juri effett terapewtiku effettiv biexittejjeb il-funzjoni tal-kliewifil-klinika.149,150 L-istudji preċedenti tagħna kkonfermaw li estratti tas-saff tal-wiċċ ta 'Poria cocos juru effetti notevoli kontra l-iperlipidemija, dijuretiċi, u renoprotective.151-158 Riċentement, il-grupp tagħna iżola aktar minn 90 kompost triterpenojdi mis-saff tal-wiċċ ta' Poria cocos. , li wħud minnhom urew proprjetajiet antifibrotiċi sinifikanti.159-161 Triterpenojdi ġodda, inkluż poricoic acidZC, aċidu perjodiku ZD, u aċidu perjodiku ZE, irregolaw b'mod sinifikanti l-espressjoni ta 'Wnt1, ‐catenin attiv, Bebbux, Twist, MMP‐7, PAI. ‐1, u FSP1 f'ċelluli HK‐2 indotti minn TGF‐1 u angiotensin II u ġrieden b'okklużjoni ureteral unilaterali29 (Figura 2 u Tabella 1). Barra minn hekk, triterpenojdi ġodda, inklużi l-aċidu porikojku ZG u l-aċidu porikoiku ZH, tejbu l-kliewi.fibrożibilli timmira l-fosforilazzjoni tas-sinjalar Smad3 u l-passaġġ tas-sinjalar Wnt/ ‐catenin162 (Figura 2 u Tabella 1).

Alismatis rhizome (AR), ir-riżoma mnixxef ta' Alisma Orientale (Sam.) Julep wera effetti dijuretiċi, anti-iperlipidemiċi u renoprotettivi163 li kien ikkonfermat ukoll mill-istudji preċedenti tagħna.164-167 L-istudju reċenti tagħna wera li t-triterpenojdi kien il-komponent ewlieni ta' AR,30 u aktar studju wrew li t-triterpenoid tetraċikliku ġdid 25-O-methylation F inibixxi l-EMT billi irażżan il-mogħdija tas-sinjalar Wnt/-catenin kif ukoll il-fosforilazzjoni tas-sinjalar Smad3 kemm fiċ-ċelloli NRK-52E kif ukoll NRK-49F30 (Figura 2) u Tabella 1). Barra minn hekk, ġie osservat ukoll li ergone inibixxa l-akkumulazzjoni tal-matriċi extraċellulari fiċ-ċelluli HK-2 u attenwat il-ħsara podocyte billi jinibixxi l-attivazzjoni tal-passaġġ ta’ sinjalazzjoni Wnt/-catenin indotta minn angiotensin II.81 Meħuda flimkien, din id-dejta tindika li triterpenojdi tetraċikliku u sterojdi. komposti juru proprjetajiet antifibrotic sinifikanti filfibrożi renali.